Материалы конгрессов и конференций

VI РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

НОВЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ

А.Ю. Барышников, М.Р. Личиницер, Е.В. Степанова


ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва


Прогресс в молекулярной биологии и биотехнологии открыл огромные возможности для развития новых подходов к лечению больных онкологическими заболеваниями. Достижения в области генной инженерии моноклональных антител позволили создать новые перспективные гуманизированные антитела, которые активно изучаются в онкологической практике. Эти достижения имеют большое значение для лечения больных злокачественными новообразованиями, и их важность для создания новых специфических препаратов будет только возрастать.

Сенсацией в клинической онкологии явилось высокоэффективное использование моноклональных антител - Герцептина и Мабтеры. Именно эти лекарства отрыли новый раздел в современном лечении злокачественных опухолей - направленную биотерапию. Использование моноклональных антител позволяет целенаправленно уничтожать опухолевые клетки.

В табл. 1 представлены новые эффективные препараты, созданные на основе моноклональных антител, которые используются или изучаются в онкологии. На сегодняшний день одобрены для клинического применения 4 моноклональных антитела. В клинических исследованиях находятся около 10 различных антител для лечения гематологических и солидных опухолей. В предклинических исследованиях находятся еще несколько антител. Кроме того, идет создание различных иммунотоксинов (с использованием А цепи рицина или дифтерийного токсина) и радиоактивных токсинов на основе уже существующих моноклональных препаратов.

Высокая эффективность моноклональной терапии связана с механизмами действия антител. Среди основных механизмов цитотоксического действия антител, взаимодействующих с антигенами опухолевых клеток, активация компонентов комплемента, индукция антитело-зависимой цитотоксичности, индукция апоптоза, блокада рецепторов и прерывание внутриклеточных сигнальных цепей, блокада биоактивных молекул, важных для реализации злокачественного фенотипа, индукция идиотип-антиидиотипического ответа.

Трастузумаб (Герцептин) - рекомбинантное моноклональное антитело, которое связывается с рецептором HER2/neu на поверхности опухолевых клеток многих солидных опухолей. Герцептин высокоэффективен при самостоятельном применении в I линии лечения запущенного рака молочной железы. Среди 114 больных с гиперэкспрессией HER2 (HER2+++ или HER2++ FISH- или FISH+) значительная регрессия опухоли достигнута при HER2+++ - у 35% больных, при HER2++ FISH+ - у 34% больных. В то же время у HER2++ FISH- больных лечебный эффект не был достигнут ни в одном случае. При продолжении лечения Герцептином не имели прогрессирования через 12 мес. после начала терапии 57% (17 из 30) больных с полной или частичной ремиссией и 51% (22 из 43) больных с длительной стабилизацией (более 6 месяцев).

При лечении 336 больных полная или частичная ремиссия получены в I и II линиях терапии рака молочной железы у 26% и 22% больных соответственно. Частота лечебного эффекта также зависела от степени гиперэкспрессии HER2. При гиперэкспрессии HER2+++ или FISH+ частота эффекта составила 41%, хотя в общей группе (HER2+++ или HER2++) - только 26%.

Интенсивно изучается совместное применение Герцептина и химиотерапии при метастазах рака молочной железы.

Проведено сравнение эффективности Таксола в комбинации с Герцептином (группа I, 92 больных) и самостоятельно (группа II, 96 больных). Все больные до этого в адъювантном режиме получали антрациклины. Полная ремиссия установлена в двух группах в 49% и 17% случаях, соответственно. Среднее время до прогрессирования составило 7 и 3 мес., а средняя продолжительность жизни - 25 и 18 мес. соответственно. Совершенно очевидно, что Герцептин значительно повышал противоопухолевую активность Таксола.

Высокая активность комбинации Таксола с Герцептином при метастазах рака молочной железы стала основанием для его изучения при неоадъювантном лечении. Таксол (175 мг/м2 каждые 3 недели) в комбинации с еженедельным введением Герцептина применялся при неоадъювантной химиотерапии больных раком молочной железы II-III стадии. Число проведенных курсов составило 4. Среди 40 оперированных больных достигнуто полное исчезновение опухоли по данные морфологического исследования в 25% случаев (полная + частичная клиническая ремиссия - 64% случаев).

В настоящее время при раке молочной железы Герцептин изучается в комбинации с различными цитостатическими препаратами, а также с тамоксифеном и ингибиторами ароматазы. Идут несколько программ по адъювантному применению Герцептина в течение 1-2 лет после завершения адъювантной химиотерапии.

Ритуксимаб (Ритуксан, Мабтера) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против CD20+ лимфомы.

Механизм действия Ритуксана связан с развитием опосредованной антитело-зависимой клеточной и комплемент зависимой цитотоксичности, что вызывает апоптоз в клетках лимфомы и нормальных лимфоцитах, положительных по CD20. Происходит снижение уровня циркулирующих CD20+ В-лимфоцитов как лимфомных, так и нормальных. Период низкого уровня нормальных В-лимфоцитов продолжается 3-6 мес. При этом не замечено повышения риска инфекционных осложнений, возможно, это связано с тем, что уровень иммуноглобулинов в сыворотке не меняется.

Мабтера используется в режиме 375 мг/м2 внутривенно еженедельно (4 дозы). Мабтера имеет высокую самостоятельную (без химиотерапии) активность в I линии лечения CD20-положительной В-клеточной неходжкинской лимфомы.

При варианте фолликулярной лимфомы частота ответа оставляет 70-75%, при лимфоме мантийной зоны - 35-40%. Между тем, частота полного эффекта составляет 10-40%.

С учетом реальной нетоксичности лечения Мабтера самостоятельно часто применяется у больных в плохом общем состоянии.

В остальных случаях наиболее рациональным применением является сочетание Мабтеры и химиотерапии. Рациональные режимы такого сочетания иммуно- и химиотерапии продолжают изучаться.

Высокий результат получен в специально проведенном исследовании при лимфоме мантийной зоны. Ритуксан вводили два дня до каждого из 6 курсов СНОР. Объективный эффект - 96% (полная ремиссия - 48% случаев). При поражении костного мозга полная ремиссия была достигнута у 21 из 31 больных (68% случаев). В костном мозге и периферической крови "молекулярно-доказанная ремиссия" отмечена у 48% больных. Важно заметить, что "молекулярная ремиссия" прежде не регистрировалась при стандартной и высокодозной химиотерапии, даже при полной клеточно-морфологической ремиссии.

Показаниями для назначения Мабтеры является CD20+ неходжкинская лимфома высокой или низкой степени дифференцировки, рефрактерная и рецидивирующая. Мабтера может применяться вместо химиотерапии (у тяжелых больных) или для поддержания ремиссии после успешной химиотерапии.

Несмотря на значительный самостоятельный успех Мабтеры, существует проблема ограниченной эффективности терапии у больных с агрессивными формами лимфомы. Как уже говорилось выше, половина больных с рецидивирующими лимфомами и 2/3 больных с рецидивирующими агрессивными лимфомами не достигают значительной ремиссии при использовании Мабтеры. Новые возможности открывает использование радиоиммунотоксинов на основе анти-CD20 антител. Два препарата на основе моноклональных антител к CD20 антигену, меченные радиоактивными изотопами, разрешены к клиническому применению при неходжкинской лимфоме.

Ибритумомаб (Зевалин)является коньюгатом Мабтеры с радиоактивным изотопом иттрия-90 (Y90).

При лечении 54 больных с рецидивирующими неходжкинскими лимфомами (из которых 95% составила фолликулярная лимфома), резистентных к химиотерапии и Мабтере, получен эффект в 74% случаев (полная ремиссия в 15%). Среднее время до прогрессирования составило 6,8 мес.

При сравнении эффективности Зевалина (73 больных) и Мабтеры (70 больных) оказалось, что полная и частичная ремиссии имели место у 80% (полная ремиссия - 34%) и 56% (полная ремиссия - 20%) больных соответственно. Время до прогрессирования составило 11,2 мес. и 10,1 мес. соответственно.

Показаниями к использованию Зевалина является рецидивирующия и рефрактерная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности, в том числе и при прогрессировании после Мабтеры.

Бексар (J131Tositumomab, Bexxar) - конъюгат мышиного моноклонального антитела против CD20 антигена с радиоактивным изотопом йода J131.

При рефрактерной неходжкинской В-клеточной CD20+ лимфоме низкой степени злокачественности (47 случаев) частота эффекта составила 57% (полная ремиссия - в 32% случаев). Лечебный эффект наступал быстро, уже через 3 мес. после лечения. Ремиссии были длительными, необходимость повторения лечения возникала в среднем через 20 мес. Повторное использование Бексара у этих больных дало хорошие результаты. Частота эффекта составила 67% (полная ремиссия - 37%), среднее время до прогрессирования после повторного лечения составило 10,6 мес.

Показана высокая эффективность Бексара в I линии лечения при неходжкинской CD20+ лимфоме. Ремиссия достигнута в 97% случаев (полная ремиссия - в 63%).

К настоящему времени, несмотря на значительный эффект, считается неэтичным применение радиоизотопных препаратов в I линии. Аргументом является отсутствие достаточного преимущества в длительности ремиссии по сравнению с неизотопными лекарствами, риск инфекционных и геморрагических осложнений при нейтропениях и тромбоцитопениях IV степени, а также повышенный риск развития других злокачественных опухолей.

Бексар и Зевалин активно изучаются и при других заболеваниях (множественной миеломе, макроглобулинемии Вальденстрема, волосатоклеточном лейкозе, идиопатической пурпуре, ревматическом артрите, криоглобулинемии и др.).

Активно исследуются отечественные препараты на основе моноклональных антител: Имунотеран (анти-MUC1, ICO25) и АТЭМА (анти CD3, ICO90).

Успешные испытания препаратов направленного действия на основе моноклональных антител и их в большинстве случаев низкая токсичность позволяют надеяться на скорое появление в клинической практике высокоэффективных препаратов, способных не только увеличить эффективность лечения и продолжительность жизни, но и улучшить качество жизни больных злокачественными новообразованиями.

Таблица 1.
Моноклональные антитела в клинической практике.

Препарат Описание
Препараты, разрешенные к клиническому использованию
Ритуксимаб (Ритуксан, Мабтера) Гуманизированное моноклональное антитело против CD20 антигена на поверхности В-лимфоцитов.
Бексар Мышиное моноклональное антитело против CD20, коньюгированное с J131.
Ибритумомаб (Зевалин) Гуманизированное моноклональное антитело против CD20 антигена на поверхности В-лимфоцитов, коньюгированное с Y90.
Препараты, находящиеся в III фазе клинических испытаний
Алемптузумаб (Кампат) Гуманизированное моноклональное антитело против CD52 антигена
Цетуксимаб (С225) Моноклональное антитело против рецептора эпидермального фактора роста (EGFR, HER1).
Бевацизумаб (Авастин) Гуманизированное моноклональное антитело против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).
РЭАвак Моноклональное антитело против РЭА.
Линтузумаб (Lintuzumab, Zamyl, HuM195) Моноклональное антитело против CD33 антигена.
Препараты, находящиеся в I-II фазах клинических испытаний
Епратузумаб Гуманизированное моноклональное антитело против CD22 антигена.
Hu1D10 Гуманизированное моноклональное антитело к антигену гистосовместимости HLA-DR.
Hu1D10-J131 Гуманизированное моноклональное антитело к антигену гистосовместимости HLA-DR, меченное радиоактивным йодом J131.
Витаксин Моноклональное антитело к aub3 интегрину