Материалы конгрессов и конференций

VI РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

РАК АНАЛЬНОГО КАНАЛА.

Мельников О.Р.


ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Вопросы, связанные с диагностикой и лечением анальных раков, являются весьма актуальными в современной онкологической практике. Интерес к данной проблеме обусловлен особенностями роста и распространения опухолей анального канала, связанными со своеобразным его строением и механизмом лимфооттока от этого отдела пищеварительного тракта. Кроме того, эпидермоидные карциномы характеризуются, с одной стороны, трудностями дифференциальной диагностики вследствие высокой частоты сопутствующих им фоновых проктологических заболеваний со сходной клинической картиной, и с другой стороны, высокой степенью злокачественности. Несмотря на значительное число публикаций в отечественной и зарубежной литературе, до сих пор нет единого мнения о тактике и стандартах лечения данной нозологии.

Анальный канал состоит из двух отделов. Первый отдел является непосредственным продолжением прямой кишки, имеет протяженность от 2 до 3 см, разделен на две части зубчатой линией. Верхняя часть выстлана переходным эпителием, а нижняя - плоскоклеточным эпителием, не содержащим волосяных фолликулов. Вторым отделом является край анального прохода, который доступен для визуального осмотра. К сожалению, до сих пор в мире нет единого мнения по вопросу анатомического, морфологического и клинического стадирования, и наиболее приемлемой является адаптированная классификация Международного Противоракового Союза (UICC-TNM) (1). Поскольку рак анального канала встречается гораздо чаще карцином анального края и в большинстве случаев развивается из плоскоклеточного эпителия, мы предлагаем для использования собственный термин - рак прямой кишки плоскоклеточного строения (РПКПС).

Рак прямой кишки плоскоклеточного строения считается сравнительно редким заболеванием, и, по данным С.А. Холдина (2) и Ф.Д. Федорова (3), составляет не более 6% от общего числа злокачественных новообразований аноректальной зоны. Частота встречаемости в индустриально развитых странах приближается к 1/100 000 (4). В США за 1997 г. зарегистрированы 3300 случаев с особенно высокой частотой встречаемости среди ВИЧ-инфицированных неженатых мужчин, проживающих на Западном побережье (5). В Европе, наоборот, отмечается преобладание женщин в соотношении 1:3 и даже 1:6 (6). В Азии и на Ближнем Востоке РПКПС выявляется крайне редко и подчас классифицируется как нижне-ампулярная аденокарцинома. Наиболее часто РПКПС встречается после 50 лет, а средний возраст больных в Европе составляет 63 года (7). В ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России в период с 1926 по 2000 гг. находились на лечении и обследовании лишь 150 пациентов с гистологически верифицированным РПКПС, что составило 2% от общего числа больных злокачественными новообразованиями прямой кишки (8).

Этиопатогенез РПКПС до сих пор до конца не ясен. Как правило, карцинома развивается из эпителия анального канала. Сравнительно часто Ca in situ выявляется при гистологическом исследовании удаленных геморроидальных узлов и резецированных анальных трещин (9). По мнению многих патологов, перианальные кондиломы являются предраковым заболеванием для РПКПС. Так же, как и при раке шейки матки, при РПКПС в 80% случаев выявляется папилломавирус человека (HPV-16) (10, 11). При РПКПС процесс туморогенеза является многоступенчатым и многофакторным, включающим структурные изменения ДНК (12).

Чаще всего (до 85% случаев) в анальном канале встречаются эпителиальные опухоли. Последняя классификация ВОЗ выделяет следующие типы неоплазий:

  1. РПКПС;
  2. базалоидные, клоакогенные раки (вариант недифференцированного плоскоклеточного рака);
  3. мелкоклеточные нейроэндокринные раки;
  4. коллоидные раки;
  5. неэпителиальные карциномы: меланомы, саркомы и лимфомы.

Известно, что тип роста карциномы рассматривается как морфологическое выражение биологических взаимоотношений, складывающихся между организмом пациента и опухолью в процессе развития последней. В сформировавшемся виде плоскоклеточная карцинома анального канала представляет собой либо язву с подрытыми и валикообразными краями, либо экзофитную "капустообразную" опухоль. По мере прогрессирования местного распространения, детали анатомического роста опухоли нивелируются. Однако РПКПС имеет четкую тенденцию к раннему распространению по горизонтальному уровню и по длиннику прямой кишки. Изъязвление опухоли является патогномоничным симптомом РПКПС и особенно выражено при снижении степени дифференцировки новообразования и усилении клеточного атипизма. Более чем у трети пациентов карцинома располагается выше зубчатой линии и не доступна для визуального осмотра.

По степени гистологической дифференцировки РПКПС делится на следующие варианты.

  1. Высокодифференцированный РПКПС с различной степенью ороговения, характеризуется выраженной вертикальной анизоморфностью эпителиального пласта, умеренной анаплазией клеток, обилием роговых жемчужин, базальный слой четко отграничен от подлежащих тканей. Способность к ороговению определяется как признак высокой дифференцировки новообразования, несмотря на выраженные в редких случаях нарушения архитектоники эпителиального пласта.
  2. Умереннодифференцированный РПКПС занимает промежуточное положение между высоко- и низкодифференцированными типами. Для данных карцином характерно нарушение вертикальной анизоморфности эпителиального пласта, выраженная атипия опухолевых клеток и дезорганизация базальной мембраны на фоне отсутствия признаков ороговения.
  3. Низкодифференцированный РПКПС по гистологическим особенностям отличается полным отсутствием вертикальной анизоморфности и базальной мембраны в клетках эпителиального пласта, выраженной атипией клеточных элементов, гиперхроматозом ядер. Ороговение полностью отсутствует.

Высокая степень агрессивности РПКПС, наряду с местным распространением, обусловлена также склонностью этого заболевания к быстрому и интенсивному метастазированию, которое происходит, прежде всего, по лимфатическим путям. В связи с наиболее частым расположением карциномы в анальном канале, эндолимфатическое распространение преимущественно идет в сторону паховых лимфатических узлов, реже в лимфатические узлы по ходу верхней прямокишечной артерии и в подчревные лимфатические коллекторы. Даже в начальных стадиях заболевания, при поражении опухолью слизистого и подслизистого слоев, регионарные и отдаленные метастазы выявляются в 15-20% случаев. При гематогенном метастазировании наиболее часто поражаются печень, легкие, редко головной мозг.

Диагностика РПКПС затруднена в связи с широким спектром клинических проявлением и отсутствием патогномоничных симптомов. Многогранность клинической картины обусловлена, с одной стороны, быстрым нарастанием локальных симптомов, связанных с местным распространением опухоли, с другой стороны, с развитием общих расстройств, вызванных лимфо- и гематогенным метастазированием, генерализацией опухолевого процесса. Начальные, "местные" симптомы сравнительно быстро отходят на задний план и "прикрываются" общими нарушениями. Обычно больные предъявляют жалобы на боли в области заднего прохода, кровянистые выделения во время и после дефекации, нарушения функции кишечника в виде тенезмов и запоров. На более поздних стадиях заболевания запоры, как правило, связаны с симптомом "стулобоязни". Последовательность развития симптомов следующая: сначала появляются кровянистые выделения, затем возникают боли в анальном канале и только после этого появляются нарушения функции кишечника в виде тенезмов и запоров. Несмотря на достаточно яркую симптоматику, примерно у одной трети больных в Санкт-Петербурге имели место диагностические ошибки, когда РПКПС трактовался как одно из банальных проктологических заболеваний, что, естественно, влекло за собой применение неадекватных лечебных мероприятий. Учитывая тот факт, что большинство больных РПКПС (до 70%) страдают фоновыми проктологическими заболеваниями, своевременное выявление карциномы возможно только при тщательном анализе каждого симптома и данных пальцевого исследования. Даже мало заметные на первый взгляд изменения в течение проктологического заболевания (изменение характера и интенсивности кровянистых выделений при геморрое или появление стойкого болевого синдрома) позволяют заподозрить наличие анальной карциномы. В табл. 1, 2, 3, 4, 5, 6 приведены схемы дифференциальной диагностики РПКПС и наиболее часто встречающихся фоновых проктологических заболеваний.

Таблица 1.
Дифференциальная диагностика РПКПС и геморроя.

Симптом РПКПС Геморрой
Боли Постоянные, усиливаются во время и после акта дефекации Непостоянные, невыраженные, возникают только после акта дефекации
Кровянистые выделения Интенсивные, во время, либо не связаны с дефекацией Интенсивность различная, но всегда во время стула
Нарушения функции кишечника Всегда, чаще запоры или тенезмы Отсутствуют, при длительном течении - выпадение узлов
PR Инфильтрат, язва на любом секторе анального канала, чаще на правой и задней стенках выше зубчатой линии Узлы на 3, 7 или 11 часах по циферблату
Последовательность возникновения симптомов Кровянистые выделения _ боли _ нарушения функции кишечника Кровянистые выделения _ кишечный дискомфорт в виде выпадения узлов _ редко боли (в стадии обострения)

Таблица 2.
Дифференциальная диагностика РПКПС и анальной трещины.

Симптом РПКПС Анальная трещина
Боли Постоянные, усиливаются во время и после акта дефекации Возникают во время или после дефекации, очень интенсивные
Кровянистые выделения Интенсивные, постоянные Редкие, необильные, всегда во время дефекации
Нарушения функции кишечника Всегда, чаще запоры или тенезмы Редко, запоры связаны со "стулобоязнью"
PR Линейный, глубокий дефект с плотными инфильтрированными краями Линейный, поверхностный, резко болезненный дефект, чаще расположен по задней полуокружности канала
Последовательность возникновения симптомов Кровянистые выделения _ боли _ нарушения функции кишечника Боли _ "стулобоязнь" и кровянистые выделения одновременно

Таблица 3.
Дифференциальная диагностика РПКПС и свища прямой кишки

Симптом РПКПС Свищ прямой кишки
Боли Постоянные, усиливаются во время и после акта дефекации Только во время обострения, либо при пектенозе
Кровянистые выделения Интенсивные, кровянистые, постоянные Гнойные
Нарушения функции кишечника Всегда, чаще запоры или тенезмы Не бывает
PR Инфильтрат, язва на любом участке анального канала. Инфильтрации (в период ремиссии) не бывает, внутреннее отверстие или в виде углубления в крипте или не определяется; при пектенозе - плотный, выступающий в просвет анального канала, расположенный на уровне зубчатой линии по задней полуокружности рубцовый вал
Последовательность возникновения симптомов Кровянистые выделения _ боли _ нарушения функции кишечника Чередование периодов ремиссии и обострения, начинается всегда с острого парапроктита

Таблица 4.
Дифференциальная диагностика РПКПС и анального зуда.

Симптом РПКПС Анальный зуд
Боли Постоянные, усиливаются во время и после акта дефекации Кратковременные, после сильных расчесов
Кровянистые выделения Интенсивные, постоянные Могут быть только в момент расчесывания перианальной кожи
Нарушения функции кишечника Всегда, чаще запоры или тенезмы Нет
PR Инфильтрат, язва на любом секторе анального канала, ниже зубчатой линии На перианальной коже - вторичные изменения, ссадины, гипертрофия кожи и др. в зависимости от стадии
Зуд Нет Всегда, интенсивность различная, но чаще выраженный

Таблица 5.
Дифференциальная диагностика РПКПС и перианальных остроконечных кондилом.

Симптом РПКПС Анальный зуд
Боли Постоянный симптом Редко, только во время дефекации
Кровянистые выделения Интенсивные, кровянистые, постоянные Редкие, слизистые
Нарушения функции кишечника Постоянный симптом Не бывает
PR Инфильтрат, язва, на любом секторе анального канала Бородавчатые, в виде цветной капусты разрастания на перианальной коже, в анальном канале редко, в виде плотных пузырьков

Таблица 6.
Дифференциальная диагностика РПКПС и проктита.

Симптом РПКПС Анальный зуд
Боли Постоянные, усиливаются во время и после акта дефекации Возникают во время или после дефекации, очень интенсивные
Выделения Самостоятельные, не смешаны с каловыми массами, интенсивные, постоянные, кровянистые Слизистые, редко кровянистые, смешаны с каловыми массами
Нарушения функции кишечника Всегда, чаще запоры или тенезмы В период обострения учащенный стул, тенезмы
PR Инфильтрат, язва на любом секторе анального канала, локальная болезненность Болезненность циркулярная, либо в зоне задних крипт, резкое повышение тонуса сфинктера
Последовательность возникновения симптомов Кровянистые выделения _ боли _ нарушения функции кишечника. Постоянное усиление симптомов Чередование обострений и ремиссий, из клинических проявлений превалируют нарушения функции кишечника

Наиболее простыми и информативными методами диагностики РПКПС являются тщательный осмотр перианальной области и пальцевое исследование, выполняемое, при наличии болевого синдрома, под общим наркозом. Как правило, на ранних стадиях заболевания визуальный осмотр мало информативен, но дает возможность определить выступающую из анального канала опухоль. При более поздних стадиях можно обнаружить и другие признаки опухоли - изъязвление, распространение на кожу промежности, наличие свищевых ходов.

Пальцевое исследование прямой кишки необходимо проводить в трех положениях:

  1. лежа на спине с согнутыми и приведенными к животу ногами, что дает возможность исследовать стенки анального канала и ампулы, особенно задний и боковой отделы;
  2. в коленно-локтевом положении, при котором кишечник "уходит" из малого таза, можно свободно исследовать расправленную ампулу прямой кишки и стенки малого таза. Этот прием особенно ценен при карциномах, расположенных на передней стенке прямой кишки;
  3. в положении "на корточках" при натуживании. Последний способ дает возможность обследовать прямую кишку вплоть до уровня 13-15 см., а иногда и выше.

У женщин пальцевое исследование прямой кишки дополняется бидигитальным методом, т. е. указательный палец вводится во влагалище, а средний - в прямую кишку. При этом можно не только уточнить границы и размеры опухоли, но и определить ее отношение к матке и задней стенке влагалища, а также распространение на влагалищно-прямокишечную перегородку, что может быть решающим при выборе оперативного вмешательства. При пальцевом исследовании РПКПС определяется как экзофитного типа опухоль с изъязвлением, плотнее по консистенции, чем окружающая ткань, резко болезненная, кровоточивая, нередко распространяющаяся на перианальную кожу или ампулу прямой кишки. При инфильтрации стенки анального канала смещаемость опухоли ограничена.

Ректороманоскопия дает представление о локализации опухоли, анатомическом типе, размере, смещаемости, и, наконец, дает возможность произвести прицельную биопсию. Все прочие методы исследования направлены не на установление диагноза, а на определение степени распространенности опухолевого процесса.

Всем больным необходимо проводить ирригоскопию, либо фиброколоноскопию для исключения наличия первично-множественных карцином. В диагностический минимум входит и ультразвуковое исследование органов брюшной полости и паховых лимфоузлов. Для исключения метастатического поражения легких проводится рентгенография органов грудной полости. Компьютерная и магнитно-резонансная томографии (КТ и МРТ) могут быть рекомендованы как дополнительные методы инструментального обследования.

Стадирование РПКПС проводится в соответствии с международной классификацией UICC-TNM (1997) и применимо только для рака:

    Т1 - опухоль до 2 см в наибольшем измерении;
    Т2 - опухоль до 5 см в наибольшем измерении;
    Т3 - опухоль более 5 см в наибольшем измерении;
    Т4 - опухоль любого размера, прорастающая соседние органы: влагалище, мочеиспускательный канал, мочевой пузырь (вовлечение одного мышечного сфинктера не классифицируется как Т4);
    N1 - метастазы в околопрямокишечных лимфатических узлах (е);
    N2 - метастазы в подвздошных или паховых лимфатических узлах с одной стороны;
    N3 - метастазы в околопрямокишечных и паховых лимфатических узлах и/или в подвздошных и/или паховых с обеих сторон.

До 1980 г. единственным методом лечения РПКПС являлась радикальная брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки, дополненная, при необходимости, операцией Дюкена. Наблюдаемая 5-летняя выживаемость, по данным многих авторов, колебалась от 33% до 65%. Однако в 1973 г. Dr. Nigro предложил комбинацию дистанционной низкодозной лучевой терапии (30 Гр) в сочетании с химиотерапией (5-фторурацил + митомицин) в предоперационном периоде. Данная тактика лечения показала высокую эффективность при оценке удаленного операционного материала (13). В течение последующих десятилетий разрабатывались и применялись различные схемы комбинированной химиолучевой терапии, что привело к тому, что РПКПС стал первой солидной опухолью, для которой хирургический метод лечения перестал быть "золотым стандартом" (14). Интересно отметить тот факт, что данное изменение тактики лечения РПКПС не было основано на данных рандомизированных исследований.

В большинстве стран, лучевой терапии отдается предпочтение как первой линии в лечении РПКПС. При этом используются различные методики лучевого воздействия. Фракционная доза от 1,8 до 3-4 Гр., суммарная общая доза колеблется от 45 до 70 Гр. Поля облучения включают билатеральные паховые области, зону ануса и параректальную клетчатку. Продолжительность лечения достигает 2 мес. (15). Сопутствующая химиотерапия, как правило, комбинация 5-фторурацила с митомицином С, используется у соматически сохранных пациентов с запущенными формами заболевания (опухоль больше 4 см в диаметре или наличие метастатических лимфатических узлов). Наблюдаемая 5-летняя выживаемость при использовании данных схем лечения колеблется от 52% до 87%. Однако сочетанное химиолучевое лечение, сопровождается летальностью от 1% до 3%, что служит основанием для более осторожного применения последней. Но качество жизни пациентов, не имеющих колостомы, является основным фактором, определяющим метод лечения (16). Доля осложнений в области малого таза варьирует от 15% до 40%. Примерно треть осложнений, локализующихся в аноректальной зоне, требует выполнения брюшно-промежностных экстирпаций прямой кишки или формирования колостом.

В большинстве случаев рецидивы возникают в течение первых 3 лет после окончания комбинированного лечения. По истечении 5 лет рецидивирование не характерно. В большинстве случаев (70-90%), отмечается местное рецидивирование заболевания. Изолированные отдаленные метастазы выявляются менее чем в 10% случаев. Таким образом, РПКПС преимущественно является локорегионарным заболеванием. В период с 1996 по 1997 г. были опубликованы результаты трех рандомизированных исследований (Табл. 7) (17, 18, 6).

Таблица 7.
Результаты рандомизированных исследований при РПКПС.

UKCCR 1987-1994 Лучевая терапия
(n=285)
Лучевая терапия
+5-FU/MMC
(n=292)
P
Местный рецидив в течение 3 лет 61% 39% 0,0001
Общая 5-летняя выживаемость 51% 52%  
Смертность, связанная с лечением 2 (0,7%) 7 (2,4%)  
EORTC 1987-1994 Лучевая терапия
(n=52)
Лучевая терапия
+5-FU/MMC
(n=51)
Р
Местный рецидив в течение 3 лет 55% 35% 0,02
3 года без колостомии 40% 71% 0,002
Общая 5-летняя выживаемость 54% 60%  
RTOG-ECOG 1988-1991 5-FU
(n=145)
5-FU/MMC
(n=146)
Р
3 года без колостомии 61% 74% 0,014
Общая 4-летняя выживаемость 70% 77%  
Токсичность 4-5 степени 11 (7,5%) 26 (17,8%) 0,001

На современном этапе комбинированное химиолучевое лечение становится методом выбора при лечении больных РПКПС.

В 80-х гг. во Франции была предложена к применению схема химиотерапии, включающая в себя комбинацию 5-фторурацила с цисплатиной. При использовании данной схемы в неоадъювантном режиме, общий ответ составил от 70 до 100% после одного или трех циклов химиотерапии. В настоящее время планируется проведение рандомизированного исследования для сравнения данной схемы в сочетании с лучевой терапией против прежних схем (5-ФУ/ММС + ЛТ) (19, 20).

В ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России был предложен новый способ мультимодальной терапии РПКПС, позволяющий улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения за счет применения терморадиохимиотерапии. Лучевая терапия (СОД 60-70 Гр) проводится в сочетании с локальной СВЧ-гипертермией и химиотерапией с применением цисплатины и блеомицина. Общая 5-летняя выживаемость составила 71,5%, рецидивы отмечены в 15,8% случаев (21).

До сих пор в большинстве стран Европы и Америки хирургический метод остается важным компонентом комбинированного лечения больных РПКПС. Однако вмешательства, как правило, ограничиваются формированием колостом и выполнением ножевых биопсий паховых лимфоузлов (с использованием метода выявления "сторожевых" лимфоузлов). Брюшно-промежностные экстирпации прямой кишки выполняются при рецидивах и при возникновении тяжелых гнойно-некротических радиоиндуцированных осложнений в малом тазу.

В Великобритании разработан алгоритм лечебных мероприятий, проводимых при РПКПС (табл. 8) (22).

Таблица 8.
Алгоритм лечебных мероприятий при РПКПС.

1 этап - первичное лечение:
Т1-2 <4 см, N0 Т2>4 см, Т3-4, ТХN1-2-3 Паховые лимфоузлы N0 N2 (при неэффективной ХТ)
ЛТ(ХТ у больных моложе 60 лет?) ЛТ(45-70 Гр) + ХТ (5-ФУ/митомицин С либо цисплатин) Наблюдение либо ЛТ на паховые области Операция Дюкена + ЛТ либо ЛТ в монорежиме
2 этап - окончание лечения - оценка результатов первичного лечения:
Полная ремиссия Местный регресс (частичный ответ)
Постоянное наблюдение Брюшно-промежностная экстирпация
3 этап - наблюдение:
Местный рецидив Появление паховых лимфоузлов Гнойно-некротические осложнения
Брюшно-промежностная экстирпация Операция Дюкена + ЛТ Колостомия (временная либо постоянная)Брюшно-промежностная экстирпация

Список литературы:

1. UICC -TNM Atlas, 4th edn. Springer, 1997.
2. Холдин С.А. Новообразования прямой и сигмовидной кишок. - М., Медицина, 1977.
3. Федоров В.Д. Рак прямой кишки - М., Медицина, 1987.
4. Myerson RJ, Karnell LH, Nenck HR. The national cancer database report on carcinoma of the anus. Cancer, 1997; 80: 805-15.
5. Peters RK, Mack TM. Patterns of anal carcinoma by gender and marital status in LA County. British Journal of cancer.1983; 48:629-36.
6. Flam M. Role of mitomycin in combination with fluoruracil and radiotherapy and on salvage chemoradiation in the definitive non-surgical treatment of epidermoid carcinoma of the anal canal: results of the phase III randomized intergroup study. Journal of the Clinical Oncology, 1996; 14:2527-39.
7. Allal A, Mermillod B, Roth A, Marti MC, Kurtz J. The impact of treatment factors on local control in T2 - T3 anal carcinomas treated by radiotherapy with or without chemotherapy. Cancer, 1997; 79: 2329-35.
8. В.Н. Загольская, Р.А. Мельников, А.Е. Колосов, О.Р. Мельников. Особенности дооперационной диагностики эпидермального рака прямой кишки. Вопросы онкологии, 1992; 12.
9. Holly EA, Wittemore AS, Astom DA. Anal cancer incidence: genital warts, anal fissure or fistula, hemorroids and smoking. Journal of the National Cancer Institute, 1989; 81: 1726-31.
10. Gerard F, Drouet E, Matuszezak M, Denoyel G, Grimaud JA, Gerard JP. Presence d'AND de papilloma virus humain dans les cancers du canal anal. Lyon Chirurgie, 1991; 87: 88-90.
11. Palefsky JM, Holly EA, Gonzales J. Detection of human papilloma virus DNA in anal intraepithelial neoplasia and anal cancer. Cancer Research, 1991; 51: 1014-19.
12. Fushhuber PR, Rodrigues-Bigas M, Webert Patrelli NJ. Anal canal and perianal epidermoid cancer. Journal of the American College of Surgeons, 1997; 185: 494-505.
13. Nigro ND, Vaitkevichus VK, Considine B. Combined therapy for cancer of the anal canal. Diseases of the Colon and Rectum, 1974; 27:763-6.
14. Northover JMA. Place de la chirurgie dans le cancer epidermoide de l'anus. Lyon Chirurgie, 1991; 87:82-8.
15. Papillon J, Montbarbon JF. Epidermoid carcinoma of the anal canal. A series of 276 cases. Diseases of the Colon and Rectum, 1987; 17: 1141-51.
16. Gerard JP, et all. Treatment of anal carcinoma with high dose radiation therapy and concomitant fluorouracil-cisplatinum. Long term results in 95 patients. Radiation and Oncology, 1998; 46: 256.
17. UKCCR. Anal cancer trial working party. Epidermoid anal cancer: results from the UKCCR randomized trial of radiotherapy alone versus radiotherapy, 5-FU and mitomycin. Lancet, 1996; 348: 1049-54.
18. Bartelink H, et all. Concomitant radiotherapy and chemiotherapy is superior to radiotherapy alone in the treatment of the locally advanced anal cancer: results of the phase III randomized trial of EORTC radiotherapy and gastrointestinal groups. Journal of the Clinical Oncology, 1997; 15:2040-9.
19. Wagner JP, et all. Radiation therapy in the conservative treatment of carcinoma of the anal canal. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 1994; 29:17-23.
20. Brunet R, Becouaran V, Pigneux J, Ravaud A, Faivre J, Jeaundroz V. Cisplatine et fluororacile en chemotherapie neoadjuvante des carcinomas epidermoides du canal anal. Lyon Chirurgie, 1991; 87:77-8.
21. Тимофеев Ю.М., Коротков А.М. Органосохраняющее лечение плоскоклеточного рака анального канала. Материалы 4 российской онкологической конференции, 2000. Москва.
22. Gerard JP, James R. Cancer of the anus, 2001.Oxford Textbook of Oncology, Vol. 2: 1600.