ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РАДИОПРОТЕКТОРОВ В ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ
С.И. Ткачев, А.И. Барканов, А.А. Вайнсон
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Поиск способов расширения терапевтического интервала, т.е. различий в радиочувствительности опухоли и попадающих в зону лучевого воздействия нормальных тканей, идет в течение многих лет. Изучены множество агентов, изменяющих радиочувствительность клеток как в сторону увеличения (радиосенсибилизаторы), так и уменьшения (радиопротекторы). Однако в лучевой терапии необходимы агенты, для которых разработаны такие способы их применения, которые обеспечивают избирательность действия. Поэтому практическое применение получили лишь несколько радиомодификаторов. К их числу относится использование т.н. гипоксической гипоксии, т.е. гипоксии, создаваемой при дыхании газовыми смесями, содержащими пониженное по сравнению с воздухом количество кислорода. В исследованиях, проведенных в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, показано, что онкологические больные способны в течение нескольких минут, требуемых для проведения сеанса лучевой терапии, переносить дыхание смесями, содержащими всего 10,9% и даже 8% кислорода (остальное - азот).
Предпосылкой к избирательности эффекта служит наличие в опухоли т.н. острогипоксических клеток, которые возникают вследствие характерного для опухолей кратковременного - на минуты и десятки минут - прекращения кровотока в части сосудов, вызванного повышенным давлением в растущем новообразовании. Клетки, оказавшиеся в зоне прекращения кровотока именно в момент сеанса лучевой терапии резко увеличивают радиорезистентность опухоли. Общая гипоксия, создаваемая на время проведения сеанса, не может дополнительно повысить радиорезистентность таких клеток. В то же время искусственная гипоксия оказывает защитное действие на ранее хорошо оксигенированные клетки опухоли. При экспериментальной лучевой терапии опухолей мышей, которая проводилась с использованием шести видов перевивных новообразований, было установлено, что дыхание смесью воздуха и азота с содержанием кислорода 8% оказывает на опухоли радиозащитный эффект, который лежит в пределах 1,15. Радиозащитное действие такой смеси, оцененное по "костномозговой" гибели животных (ЛД 50/30), имеет ФИД около 1,5, т.е. значительно превышает защитное действие для опухоли.
Детальное изучение на животных радиозащитного действия дыхания гипоксическими газовыми смесями показало, что оно различно для разных тканей, внутри одной ткани варьирует для разных морфологических структур и снижается при переходе от однократного воздействия к фракционированному. Для стенок кровеносных сосудов эффект гипоксии, естественно, низок - они находятся в непосредственном контакте с кровью, в которой рО2 не падает ниже 15 мм рт. ст., при которых эффект гипоксии еще практически не сказывается на радиочувствительности. Незначительна защита гипоксическими газовыми смесями и легочной ткани, клетки которой находятся в близком контакте с газовой фазой. Но в других тканях большинство паренхиматозных клеток, которые и определяют в основном отдаленные эффекты облучения, находятся на некотором расстоянии от капилляров, и более чем двойное снижение концентрации кислорода в дыхательной смеси (например, при дыхании смесью, содержащей 9% кислорода) переводит в гипоксическое состояние значительную часть клеток, тем самым уменьшая "отрицательный" терапевтический интервал, определяемый опухолевой гипоксией. В экспериментах показано, что для большинства тканей защитный эффект смесей, содержащих 9-10% кислорода, даже в условиях фракционированного воздействия позволяет увеличивать разовую и курсовую дозу примерно в 1,2 раза. Учитывая довольно крутую зависимость S-образной кривой доза-эффект (излечения опухоли) в области 20-80% эффекта от подводимой дозы, можно предположить, что увеличение дозы облучения на 10-20%, не сопровождаемое усилением поражения нормальных тканей, повысит на такую же величину процент излеченных новообразований.
Для ясности картины скажем еще раз, что применение гипоксической гипоксии, таким образом, не увеличивает терапевтический интервал в радиочувствительности нормальных и опухолевых тканей, о чем часто говорится в качестве задачи радиобиологических исследований. Данный подход снижает величину предсуществующего "отрицательного" терапевтического интервала, который определяется наличием гипоксических радиорезистентных клеток в опухоли при их практически полном отсутствии в нормальных тканях.
Основными требованиями к использованию радиопротекторов являются улучшение результатов лечения при сохранении функциональных способностей жизненно-важных органов и тканей. В клинике ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России интенсивно разрабатывается метод гипоксирадиотерапии, позволяющий подвести к опухоли при лучевом лечении дозу большую, чем при конвенциальной лучевой терапии. Для этого всем больным перед гипоксирадиотерапией (ГРТ) проводилась проба на переносимость гипоксической газовой смеси, в процессе которой изучались состояния сердечно-сосудистой системы, ЭКГ, АД, частота пульса и дыхания. Больные вдыхали гипоксическую газовую смесь, содержащую 10% кислорода в течение 7-10 мин., необходимых для максимального падения pО2 в тканях (3 мин.) и времени проведения сеанса лучевой терапии (4-6 мин.). Изучение вышеприведенных параметров показало, что они не изменялись в процессе лечения.
В 1988 г. мы провели сравнительное изучение более жесткой гипоксической газовой смеси, содержащей 9% кислорода и 91% азота (ГГС-9). Контроль содержания уровня кислорода осуществлялся с помощью двух газоанализаторов: МН-5130 в радиологическом отделении и "Микроаструп" (Дания) или "Пневмотест" (ФРГ) в отделении функциональной диагностики (руководитель - проф. В.Л. Кассиль).
Сравнительно хорошо переносимой оказалась и ГГС-9. Она также легко, как ГГС-10, переносится больными, обеспечивая при этом лучшую защиту здоровых тканей, попадающих в зону лучевого воздействия, что было убедительно доказано морфологическими исследованиями. С 1988 г. мы в своей практике используем только эту смесь. Опыт лечения 604 больных с различными локализациями злокачественных опухолей позволяет утверждать, что ГГС-9 является в настоящее время наиболее востребованным убедительным радиопротектором.
Мы изучили время выхода рО2 на плато при использовании 10% и 9% кислородной смеси, т.е. время наступления необходимой гипоксии тканей у 216 больных. У 87% больных гипоксия наступала в срок до 3 мин. При повторном вдыхании ГГС гипоксия наступала в эти сроки у 98% больных. Время выхода больного из гипоксического состояния составило от 40 сек. до 1 мин., т.е. сразу же после прекращения вдыхания ГГС.
Противопоказаниями к гипоксирадиотерапии являются гипертоническая болезнь III ст. и другие сердечно-сосудистые заболевания в стадии декомпенсации, легочно-сердечная недостаточность III степени, бронхиальная астма, анемии различного генеза с содержанием гемоглобина ниже 8%, печеночно-почечная недостаточность и расстройства мозгового кровообращения. Число больных, которым не показана ГРТ, невелико. На примере рака желудка, из 321 больного отказано в ГРТ только 16 (5%). Из них с декомпенсированными сердечно-сосудистыми заболеваниями - 6, травмами черепа - 2, бронхиальной астмой -2, раковой кахексией - 2, панкреатитом и циррозом печени - по одному больному.
В ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России радиопротекторные свойства гипоксических газовых смесей, содержащих 9 и 10% кислорода и 90-91% азота, изучены при предоперационном или самостоятельном лучевом лечении больных раком желудка, ободочной кишки, поджелудочной железы, молочной железы и неорганных забрюшинных новообразований.
При этом изучали переносимость и степень побочных эффектов, частоту локорегионарных рецидивов и влияние лучевой или гипоксирадиотерапии на продолжительность жизни пациентов.
Наиболее многочисленная группа - 284 больных раком желудка, которым в предоперационном периоде проводили лучевую терапию, гипоксирадиотерапию или в качестве еще одного радиопротектора давали витамины-антиоксиданты (С-2г, Е-600 мг, А-100000 МЕ) за 1 час до начала облучения. Больные были разделены на несколько групп. В первой группе пациенты получали предоперационную лучевую терапию (РОД 4 Гр, СОД 20 Гр); во второй - ГГС 10, где РОД и СОД были увеличены на 12,5 % (РОД 4,5 Гр, СОД 22,5 Гр). Затем последовательно проводился набор пациентов в группы с понижением содержания кислорода в гипоксической газовой смеси до 9 % и увеличением РОД до 5 и 6 Гр и СОД до 25 и 30 Гр. В третьей группе, состоявшей из 12 больных, в качестве радиопротектора использовались витамины-антиоксиданты.
Больные в изучаемых группах были сопоставимы по возрасту, стадии процесса и выраженности сопутствующих заболеваний. Субтотальное и тотальное поражение желудка отмечено у 30,8% пациентов. Подавляющее большинство имели местно-распространенный опухолевый процесс, что позволило 78,5% пациентов отнести к III и IV стадии заболевания. Из-за небольшого по длительности времени предоперационного облучения и короткого интервала между окончанием облучения и операцией (1-24 час) лучевая терапия не повлияла на операбельность процесса, радикальный характер которой достигнут у 72,8 % пациентов.
Послеоперационная смертность составила 4,1%, причем из-за несостоятельности швов анастомоза - 1,4%. Послеоперационные осложнения встречались у 55 (25%) пациентов, что соответствует частоте послеоперационных осложнений после одного хирургического вмешательства. Наибольшая частота послеоперационных осложнений (29,8 %) встречалась у больных, облучавшихся без использования гипоксической газовой смеси (РОД 4 Гр, СОД 20 Гр), а при использовании ГГС-9, несмотря на увеличение дозы облучения (РОД 5 Гр, СОД 25 Гр и РОД 6 Гр, СОД 30 Гр), частота послеоперационных осложнений уменьшилась - 18,9 и 25,4% соответственно. Степень выраженности ранних лучевых повреждений в изучаемых группах оценивали, используя шкалу бальной оценки лучевых повреждений EORTC/RTOG для различных отделов желудочно-кишечного тракта, имеющую 5 степеней. Степень 0 - ранние лучевые повреждения отсутствуют, степень IV - острая или подострая обструкция, образование фистулы или перфорации с кровотечением; IV степень повреждений в нашем исследовании отсутствовала.
Установлено, что при использовании ГГС-10 частота III степени острых лучевых повреждений увеличивается с 8% до 11,7% по мере увеличения предоперационной дозы с РОД 4,5 Гр, СОД 22,5 Гр до РОД 5 Гр, СОД 25 Гр. При использовании ГГС-9 и увеличении поглощенной дозы радиации на 25% и 50% по сравнению с облучением в обычных условиях (РОД 5 Гр, СОД 25 Гр и РОД 6 Гр, СОД 30 Гр) частота III степени повреждений оказалась даже ниже, составив 1,5 и 5,4%; III степень лучевых повреждений при облучении без ГГС - РОД 4 Гр, СОД 20 Гр наблюдалась у 7,5% пациентов.
Увеличение в предоперационном периоде дозы ионизирующего излучения у больных раком желудка III стадии с такими радиорезистентными гистологическими формами новообразования как аденокарцинома и перстневидный рак привело к достоверному увеличению пятилетней продолжительности жизни с 29,5% (РОД 4 - 4,5 Гр, СОД 20 - 22,5 Гр) до 56,1% (РОД 5 Гр, СОД 25 Гр) и 70,3% (РОД 6 Гр, СОД 30 Гр).
Использование ГГС-9 при увеличении дозы предоперационного лучевого воздействия с 48 ед. ВДФ до 68 и 89 ед. ВДФ позволило уменьшить частоту рецидивов в течение 5-летнего срока наблюдения с 14,7 до 6,8% и 3,6% соответственно.
Сравнивая радиопротекторные свойства антиоксидантов и ГГС-9 при лучевом лечении больных раком желудка при одних и тех же условиях облучения, надо отметить, что антиоксиданты в значительно меньшей степени защищают окружающую опухоль нормальную ткань.
Частота ранних постлучевых повреждений желудочно-кишечного тракта и особенно наиболее выраженных (III степени) соответственно 66,6% и 25% при использовании антиоксидантов и 40,5% и 5,4% при использовании ГГС-9.
Проведено также изучение радиопротекторных свойств различных по содержанию кислорода гипоксических газовых смесей (ГГС-9 и ГГС-10) при предоперационном лучевом лечении 116 больных раком ободочной кишки и использовании различных доз ионизирующего излучения. При использовании облучения с РОД 4 Гр и СОД 20 Гр применение ГГС-10 позволило уменьшить частоту ранних постлучевых повреждений желудочно-кишечного тракта I-III степени с 36,3% до 21,3%, а наиболее тяжело протекающих (III степени) - с 10% до 2,1%.
Увеличение дозы предоперационного облучения на 25% (РОД 5 Гр, СОД 25 Гр) и использование ГГС-9 не увеличило частоту и выраженность острых лучевых повреждений у больных раком ободочной кишки: частота острых лучевых повреждений составила только 20,5%, причем III степени не отмечено ни у одного из пациентов.
Сравнивая пятилетнюю выживаемость больных, имевших III стадию заболевания, надо отметить, что предоперационное лучевое воздействие (РОД 4 Гр, СОД 20 Гр) позволило увеличить этот показатель по сравнению с только хирургическим лечением на 17% (с 53% до 70%). Увеличение дозы облучения за счет использования ГГС-9 (РОД 5 Гр, СОД 25 Гр) позволило увеличить 5-летнюю выживаемость до 78%.
При этом при комбинированном лечении частота местных рецидивов значительно уменьшилась по сравнению с одним хирургическим лечением, составив соответственно 7% и 2,6%. При использовании гипоксических газовых смесей такое осложнение как недостаточность швов межкишечного анастомоза снизилась с 10% до 5,8%.
Эффективность гипоксирадиотерапии была изучена при мелкофракционном лучевом лечении больных раком поджелудочной железы. Гипоксирадиотерапия (ГГС-9) проведена у 39 больных, контрольная группа состояла из 68 пациентов. Курсу облучения предшествовала пробная или паллиативная операция (наложение билиодигестивного анастомоза, паллиативная резекция поджелудочной железы). Использование ГГС позволило за счет лучшей переносимости завершить запланированный курс лучевого лечения у большего числа пациентов. Если при одном лучевом лечении СОД составила 51,6 Гр, то при гипоксирадиотерапии СОД в среднем составила 64,5 Гр, что на 25% выше. Несмотря на увеличение дозы ионизирующего излучения при гипоксирадиотерапии, частота и выраженность острых лучевых повреждений II и III степени составила соответственно 11,7% и 0%, в то время как в контрольной группе была достоверно выше, составляя соответственно 28,5% и 14,3%.
Возможность увеличения суммарной очаговой дозы позволила при использовании ГГС-9 у больных раком поджелудочной железы повысить частоту полной и частичной регрессии опухоли по сравнению с одной лучевой терапией с 54,3% до 75,7%, а среднюю продолжительность жизни - с 15,6 до 17,8 месяцев.
Использование ГГС-9 позволило также увеличить суммарные очаговые дозы при комбинированном лечении неорганных забрюшинных опухолей на 40%. Кроме того, появилась возможность проводить предоперационное однократное лучевое воздействие на молочную железу и подмышечную зону в РОД 10-13 Гр при раке молочной железы Т2-3N0,1 внутренней и центральной локализации опухоли без увеличения негативных последствий облучения по сравнению с интенсивным курсом лучевого лечения (РОД 4 Гр, СОД 20 Гр).
Касаясь техники проведения гипоксирадиотерапии надо отметить, что в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России при проведении гипоксирадиотерапии используются два способа получения смесей, содержащих требуемое количество кислорода и азота. Первый из них - смешение атмосферного воздуха со сжатым азотом из баллонов с использованием эжекторов наркозных аппаратов. Под постоянным контролем содержания кислорода газоанализатором этой смесью наполняются мешки Дугласа, из которых и дышит больной. В последнее время появилась возможность использовать установку для разделения воздуха на кислород и азот, пропуская его через мембранные фильтры. "Воздух", обедненный кислородом до требуемого уровня, из установки поступает на аппарат, где и подается больному через маску.
Перспективы развития гипоксирадиотерапии мы видим в повышении технического уровня ее проведения и в более широком использовании ее самостоятельно или в комбинации с хирургическим или лекарственным лечением у больных с радиорезистентными или местно-распространенными злокачественными новообразованиями, особенно вблизи расположения высокочувствительных к лучевой терапии нормальных тканей.
