Материалы конгрессов и конференций

V РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА (ТКМ) У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ (ОМЛ) В ПЕРВОЙ РЕМИССИИ

В.Г. Савченко
ГНЦ РАМН, Москва

1. Трансплантация стволовых гемопоэтических клеток - этап в лечении больных ОМЛ.

2. Селекция: возраст и статус пациента, адекватность химиотерапии до ТКМ, развитие рецидива до выполнения трансплантации, наличие совместимого донора (для аллогенной ТКМ).

3. Адекватность сравнения возможна лишь за счета анализа рандомизированных групп в рамках больших кооперированных исследований.

4. Эффективность выполнения ТКМ оценивается в зависимости от группы риска, определенной по цитогенетическим аномалиям.

К настоящему времени завершены четыре многоцентровые исследования, проведенные в Европе и США, целью которых было сравнить эффективность трех вариантов постремиссионной терапии ОМЛ: интенсивной химиотерапии, аутологичной ТКМ, аллогенной ТКМ (табл. 1).

Исследование, год Индукция Консолидация Р
а
н
д
о
м
и
з
a
ц
и
я
Постре
миссионная терапия
EORTC+GIMEMA, 199511-59 лет [13] 7+3 IDARA-C+AMSA HDARA-C+Dauno
Ауто-ТКМ
GOELAM, 199715-50 лет [7,9] 7+5(Ida-8)
7+4(Rubi)
HDARA-C+Ida AMSA +VP-16
Ауто-ТКМ
US Intergroup, 200016-55 лет [5,12] 7+3 (Ida) 5+2 (Ida) HDARA-C
Ауто-ТКМ
MRC, 1998< 56 лет [2,6] DAT-10ADE-10 DAT-8/MACE
/MidACADE-8
Стоп
Ауто ТКМ

Примечание: во всех исследованиях после достижения ремиссии рандомизировались лишь те пациенты, у которых не было HLA-совместимого донора. Всем больным, у которых был донор, предполагалось выполнение аллогенной ТКМ.

Каким образом происходит селекция пациентов (причем, уже исходно отобранных по возрасту - моложе 50-55 лет) в ходе проведения клинических исследований ОМЛ в соответствии с тем или иным протоколом, отражено в таблице 2.

Исследование Всего больных ПР Есть донор Pандо-
мизация
Доля
рандомизи-
рованных больных
EORTC+
GIMEMA [13]
990/941 623 66% 168 [27%] 455 254 (56%)
GOELAM
[7,9]
517/504 367 73% 88 [24%] 279 164 (59%)
US
Intergroup [12]
808/584 412 71% 89 [22%] 329 174 (53%)
MRC [3] 1966/1857 1509 81% 349 [25%] 1131 381 (34%)

Примечание: / - знак разделяет число больных, включенных в исследование, и число больных, включенных в анализ; ПР - полная ремиссия; в [ ] скобках указан процент больных, в ПР, у которых есть HLA-совместимый донор.

Из приведенных данных видно, что, во-первых, не все больные, зарегистрированные в исследование, затем включаются в анализ (в среднем исключается 10% больных), во-вторых, естественно, лишь у части больных достигается полная ремиссия (~75%); в-третьих, в период проведения консолидации ремиссии погибает определенная часть больных (6% - MRC; 2% - GOELAM, 5,3% - EORTC); в-четвертых, соматический статус пациента или отказ больного не позволяют проводить дальнейшее лечение (54,8% - MRC; 36% - US; 43% - GOELAM, 31,3% - EORTC); в-пятых, у части пациентов регистрируется ранний рецидив (5,3% - MRC; 6%- GOELAM, 5,3% - EORTC). Помимо этого, не всем больным, которые были рандомизированы, выполняется полная программа терапии (табл. 3).

Исследование Аутологичная ТКМ Интенсивная полихимиотерапия
Рандо-
мизиро
-ваны
Выполнено Рандо-
мизиро
-ваны
Выполнено
EORTC + GIMEMA 128 95 (74,2%) 126 104 (82,5%)
GOELAM 86 75 (87,2%) 78 71 (91%)
US Intergroup 84 50 (60%) 90 83 (92%)
MRC 190 126 (66,3%) 191* 191*
В среднем 488 346 (71%) 294 258 (88%)

Примечание: * - исследование MRС, в котором всем больным выполнялось 4 курса индукции/консолидации, после чего пациенты рандомизировались на ауто-ТКМ или прекращение терапии; эти пациенты не учитывались при подсчете средних показателей выполнимости предусмотренного лечения [2,3].

Процент выполнимости запланированной терапии в группах (71% на ауто-ТКМ против 88% на ПХТ) достоверно отличается (р<0,00001).

По данным представленных исследований HLA-совместимый донор выявлялся у 22-26% больных, у которых достигнута ремиссия. Причем учитывался максимальный возраст от 40 лет до 55 лет. Данные по выполнимости аллогенной ТКМ представлены в табл. 4.

Исследование Аллогенная ТКМ
Запланирована Выполнена (%)
EORTC + GIMEMA [12] 168 144 (86%)
GOELAM [7] 88 73 (83%)
US Intergroup [5,11] 89 62 (76,5%)
MRC [6] 378 231 ( 61%)
В среднем 723 510 (70,5%)

Процент больных, которым выполнена аллогенная ТКМ, колеблется от 60% до 86% в разных исследованиях, что может быть связано с предшествующей химиотерапией. Так, например, в MRC-исследовании, где процент выполнимости алло-ТКМ самый невысокий, трансплантация осуществлялась после четырех интенсивных курсов индукции/консолидации, то есть, больные погибали в период консолидации, накапливали токсичность, отказывались от выполнения ТКМ [3]. В остальных исследованиях химиотерапия перед аллогенной ТКМ была не столь агрессивной.

Вся вышеприведенная информация доказывает тот факт, что трансплантация костного мозга является лишь этапом в терапии ОМЛ, причем у селектированных по возрасту, наличию или отсутствию HLA-совместимого донора (для алло-ТКМ), физикальному статусу, социально-психической мотивации больных [4,8].

5. Аутологичная ТКМ является супервысокодозной консолидацией полной ремиссии ОМЛ. Ее долгосрочная эффективность в сравнении со стандартной консолидацией отражена в табл. 5. Анализ проведен по принципу "намерение лечить", то есть, включались и больные, рандомизированные на тот или иной вариант терапии, но которым по тем или иным причинам запланированное лечение выполнено не было [4,8].

Исследование Год Безрецидивная выживаемость Общая выживаемость
АутоТКМ ПХТ АутоТКМ ПХТ
EORTC + GIMEMA [12] 48%* (4 года) 30%* 56% 46%
GOELAM [7,9] 48% (4 года)44% (6 лет) 43% 38% 50% 50% 54% 51%
US [5,11] 35% (4 года) 35% 43%* 52%*
MRC [2,3] 54%* (5-7 лет) 40%* 57% 45%

* - статистически значимые отличия

При оценке выживаемости пациентов целесообразно итоги MRC исследования оценивать отдельно, поскольку его дизайн предполагал сравнение аутологичной ТКМ с прекращением лечения или, иными словами, четырех против пяти (пятый - ауто ТКМ) курсов химиотерапии. Это исследование доказало, что ауто-ТКМ улучшает безрецидивную выживаемость, но неясно, сама ли процедура ТКМ сыграла принципиальную роль, или это эффект дополнительного пятого курса химиотерапии [2,3,4]. В остальных трех исследованиях, схожих по дизайну, лишь в одном получены достоверные отличия по безрецидивной выживаемости больных. Предметом критики данного исследования EORTC/GIMEMA стали результаты стандартной химиотерапии: 30% безрецидивной выживаемости у больных моложе 55 лет [13], что некоторыми авторами расценивается как крайне низкие за счет неадекватной самой химиотерапии [8].

Как известно основными причинами неудач химиотерапии больных ОМЛ, у которых достигнута полная ремиссия, являются рецидивы и смерти от лечения. Вероятность развития этих событий при проведении трансплантации или полихимиотерапии отражена в табл. 6.

Исследование Рецидивы Смерть от лечения
Ауто ПХТ Ауто ПХТ
EORTC+GIMEMA [12] 41% 57% 10% 6%
GOELAM [7,9] 45% (4 года)47,5% (6 лет)* 59% 60%* 6,5% ? 13% 3%
MRC [2,3] 37% 58% 12% 4%
US Intergroup [5,11] 48% 61% 14% 3%

Примечание: * - единственное исследование, в котором не получено статистически достоверных отличий (p=0,11).

Очевидным выводом проведенных исследований становится меньшая вероятность развития рецидивов после проведения аутологичной ТКМ (при том, что реально ауто-ТКМ выполнена лишь 70% от запланированного), однако, большая летальность, связанная с трансплантацией, нивелирует ее преимущества при анализе безрецидивной выживаемости. Многие авторы указывают, что аутологичная ТКМ может быть включена в программу терапии больных ОМЛ в первой ремиссии из любой группы цитогенетического прогноза при условии снижения летальности, связанной с самой трансплантацией.

В результате анализа эффективности ауто-ТКМ в зависимости от группы риска по цитогенетическим маркерам приходится признать, что данных слишком мало, и они противоречивы, чтобы делать однозначные выводы. Как видно, безрецидивная выживаемость после ауто-ТКМ существенно отличается в лучшую сторону у больных из группы благоприятного (MRC и US) и среднего прогноза (US) (табл. 7).

Группа риска(цитогенетика) MRC [2,3] US-inter group [5,12]
Ауто ПХТ Ауто ПХТ
Хорошая 70% (51)* 48% (44)* 71% (26)* 35% (22)*
Средняя 49%(97) 39%(112) 36% (37)* 55% (44)*
Плохая 44% (20) 27% (15) 13% (20) 15% (20)

Примечание: в скобках указано число пациентов, * - статистически значимые отличия.

Если нет возможности оценивать цитогенетические маркеры, в анализ по группам прогноза могут быть включены простые параметры: число лейкоцитов в дебюте заболевания и ФАБ-вариант ОМЛ. Данные французского исследования GOELAM демонстрируют, что при сравнении четырехлетней безрецидивной выживаемости аутологичная ТКМ не имеет преимуществ перед интенсивной консолидацией [7] (табл. 8).

Лейкоциты иФАБ- вариант ОМЛ Группа риска GOELAM
Ауто ПХТ
<30*109/l, M2-M3 Хорошая 50% (32) 57% (22)
>30*109/l, M2-M3 +<30*109/l, остальные Средняя 39% (33) 31% (35)
>30*109/l, остальные Плохая 38% (21) 29% (21)

Примечание: в скобках указано число пациентов

Данные по выполнению аутологичной ТКМ больным ОМЛ в первой ремиссии по данным нашего Центра представлены в табл. 9.

Число больных Летальность от ТКМ Рецидивы 3-летняя безрецидивная выживаемость
N=12(17-40 лет, медиана 20 лет) 18% 64% 18%

Столь малое число выполненных аутологичных ТКМ в нашем центре связано с общей стратегией терапии ОМЛ, в которой не предусматривалось проведение данной процедуры. Результаты малооптимистичны. Лишь двое больных живы на сроках 38 и 137 месяцев. Следует отметить, что предтрансплантационное лечение проводилось по стандартной программе 7+3. В течение нескольких лет выполнение ауто-ТКМ вообще было прекращено. Лишь в 2001 году в общей стратегии терапии ОМЛ предусмотрено осуществление ауто-ТКМ после выполнения 4-х курсов 7+3+VP-16 у пациентов в возрасте моложе 40 лет, у которых нет сиблингов, и обнаруживаются неблагоприятные хромосомные аберрации.

6. а) Анализ эффективности аллогенной ТКМ, помимо учета группы цитогенетического прогноза, должен проводиться также и по так называемому принципу донор есть/донора нет. В группу "нет донора" включаются больные, у которых не был найден HLA-совместимый донор, и их возраст сопоставим с таковым у больных на алло-ТКМ. Безрецидивная 5-летняя выживаемость больных по данным трех исследований в зависимости от группы цитогенетического риска представлена в табл. 10.

Группа риска MRC [2,3,4] US [5,12] EORTC/
GIMEMA[8,10,13]
Донор есть Донора нет Донор есть Донора нет Донор есть Донора нет
Хорошая 61% (117) 60% (227) 66% (19) 35% (22) 57%(129) 45%(155)
Средняя 53% (194) 39% (428) 52% (47) 55% (44) 42%(100) 29%(130)
Плохая 22% (51) 21% (110) 42% (18) 15% (22) 28% (46) 12% (69)

Примечание: в скобках указано число пациентов, цветом выделены статистически отличающиеся показатели

Так же, как и в ситуации с анализом данных по аутологичной ТКМ, становится очевидной разнородность приведенных результатов. Так, если в английском исследовании алло-ТКМ имеет безусловное преимущество перед химиотерапией лишь у больных из группы стандартного риска, то в объединенном американском исследовании статистически достоверные отличия в пользу алло-ТКМ получены у больных из группы благоприятного и плохого риска. В третьем исследовании EORTC/GIMEMA безрецидивная выживаемость статистически не отличается ни в одной из групп. Показатели вероятности развития рецидива у больных из группы алло-ТКМ и химиотерапии также не совпадают по значимости в двух исследованиях MRC и EORTC, за исключением группы стандартного риска [3,4,10] (табл. 11).

Группа риска(цитогенетика) MRC (% рецидивов) US (% рецидивов)
Алло ПХТ Алло ПХТ
Хорошая 26% 36% 30%* 49%*
Средняя 34%* 56%* 47%* 66%*
Плохая 71% 78% 69%* 87%*

Примечание: * статистически значимые отличия.

Столь видимые противоречия в результатах связаны, конечно, с малым числом анализируемых больных в группах цитогенетического прогноза, с различным дизайном исследований и объемом химиотерапии, различными определениями групп прогноза. Однако важно подчеркнуть, что без учета цитогенетических маркеров в общих группах пациентов при сравнении эффективности алло-ТКМ с химиотерапией (донор есть/донора нет) показаны значимые отличия в безрецидивной выживаемости: MRC - 54% против 42%, EORTC - 46% против 33%. Общая выживаемость пациентов, которым проведена алло-ТКМ или химиотерапия, не отличались [2,8,10].

Как разбиралось выше, прогностические признаки могут быть простыми: число лейкоцитов и вариант ОМЛ. При таком анализе французским исследователям также не удалось выявить никаких отличий по безрецидивной выживаемости у больных, которым выполнена алло-ТКМ или высокодозная консолидация [7] (табл.12).

Лейкоциты иФАБ-вариант ОМЛ Группа риска GOELAM
Алло ПХТ
<30*109/l, M2-M3 Хорошая 61% (35) 51% (39)
>30*109/l, M2-M3 +<30*109/l, остальные Средняя 34% (31) 38% (63)
>30*109/l, остальные Плохая 27% (22) 22% (32)

В общем анализе безрецидивной выживаемости без учета группы риска в данном исследовании также не получено статистически значимых отличий: 44% (донор есть) и 38% (донора нет).

Единственным, объединяющим показателем для всех четырех исследований, стал показатель трансплантационной летальности: MRC - 19%, EORTC - 17%, GOELAM- 22%, US-intergroup - 20% [3,13,7,5].

Подводя итоги по анализу эффективности аллогенной ТКМ и химиотерапии, можно заключить, что однозначных ответов на вопрос, кому делать и кому не делать аллогенную ТКМ, не существует. Все ответы правомерны в рамках каждого конкретного исследования. Для общего заключения слишком мало больных в группах, слишком отличаются дизайны исследований.

Тем не менее, очевидно, что аллогенная ТКМ улучшает безрецидивную выживаемость пациентов. Эти отличия могут стать более существенными, то есть повлиять и на общую выживаемость, если снизить процент летальности, связанной с самой процедурой ТКМ (применение стволовых клеток периферической крови, режимов немиелоаблативного кондиционирования).

6. б) Анализ эффективности аллогенной ТКМ по сравнению с химиотерапией может проводиться по близнецовому методу, когда пациенту, которому выполнена трансплантация, в базе данных подбираются два "близнеца" - больные, сопоставимые по возрасту, варианту ОМЛ, характеристикам ОМЛ, времени достижения ремиссии и продолжительности ремиссии до ТКМ, одинаковому объему химиотерапии. При таком анализе все преимущества в пользу аллогенной ТКМ [1] (табл. 13).

Химиотерапия AMLCG-85-92 Алло-ТКМ, Международный регистр
Число больных 165 330
№-летняя реальная выживаемость 40+8% 54+6%

Примечание: * - различия высоко достоверны p<0,03

Эти исследователи, утверждают, что аллогенную ТКМ нужно выполнять всем больным ОМЛ, у кого есть HLA-идентичный сиблинг, независимо от группы какого-либо прогноза. Чтобы подтвердить это положение, в Германии инициировано исследование, целью которого является сравнение трех вариантов постремиссионной терапии (аллогенная, аутологичная ТКМ, химиотерапия). Причем будет проводиться рандомизация до начала лечения, программа химиотерапии должна выполняться в жестких временных рамках, группы сравнения будут сбалансированы по всем признакам прогноза, будет включено более 2000 пациентов. Единственным исключением из этих жестких принципов исследования будут пациенты с множественными хромосомными аберрациями - им будет предлагаться аллогенная ТКМ сразу же после достижения ремиссии (родственная или не родственная).

Бесспорным доказательством о преимуществах аллогенной ТКМ может служить также анализ терапии больных в первой ремиссии ОМЛ (15-55 лет), все из которых наблюдались и лечились в Северном регионе Великобритании [11]. Так, из 133 пациентов полная ремиссия была достигнута у 92 (69%). После проведения двух курсов индукции и двух курсов консолидации (протокол MRC-10) все больные снимались с терапии, а тем, у кого были HLA-совместимые доноры, выполнялась аллогенная ТКМ. Из 54 больных моложе 40 лет у 27 были найдены доноры. Выполнена 21 алло-ТКМ. Безрецидивная 10-летняя выживаемость с момента достижения ремиссии составила у больных, снятых с терапии, 24%, и 62% (p<0,03) - у больных, которым выполнена алло-ТКМ. Число анализируемых пациентов невелико, и данные представлены из одного центра, но преимуществом этого исследования является то, что все пациенты из одного региона и четко отслежены.

Данные нашего центра по выполнению аллогенной ТКМ больным в первой ремиссии ОМЛ представлены в табл. 14.

Число больных Летальность от ТКМ,100 дней/2 года Рецидивы 9-летняя безрецидивная выживаемость
N=22(15-42 лет, медиана 25 лет) 27%/32% 14% 50%

Данные нашего небольшого исследования полностью подтверждают результаты других авторов: низкий процент рецидивов, но высокая летальность от ТКМ

7. Выполнение как аутологичной, так и аллогенной трансплантации костного мозга у больных в первой ремиссии ОМЛ не решает глобальных вопросов терапии этого заболевания, так как половина больных - это люди старше 60 лет, полные ремиссии достигаются лишь у двух третей пациентов моложе 60 лет, плюс - все остальные стороны селекции. Но трансплантация костного мозга, особенно аллогенная, - это новый способ воздействия на опухоль. Аллогенная ТКМ, индуцируя такой феномен как "трансплантат против лейкоза" - наиболее эффективного противоопухолевого воздействия, является плацдармом для моделирования и создания новых методов иммунотерапии, не сопряженных, как сама ТКМ, с большим числом побочных эффектов.

Список литературы:

1. Th. Buechner, R.P. Gale et al. Blood 1993 vol.82 N 10 suppl.1 $168a.

2. AK Burnett, AH Goldstone, RMF Stevens et al The Lancet 1998 v 351 pp 700-70.

3. AK Burnett, AH Goldstone, K.Wheatley et al Acute Leukemias VII, 1998 Springer-Verlag,Berlin Heidelberg pp 1093-96.

4. AK Burnett Educational book of Fifth Congress of the EHA, June 25-28, 2000, Birmingham, UK, pp 51-58.

5. P.Cassileth, DP Harrington, FR Appelbaum et al N Engl J Med 1998 v 339 pp 1649-56.

6. I.M.Hann, RF Stevens, AH Goldstone et al Blood 1997 v 89 N 7 pp 2311-18.

7. JL Harousseau, JY Cahn, B.Pignon et al Blood 1997 v 90 N 8 pp 2978-86.

8. JL Harousseau, B.Pignon, M.P.Chevalier and JY Cahn al Acute Leukemias VIII, 2001 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg pp 661-664.

9. JL Harosseau. Educational book of Sixth Congress of the EHA, June 21-24, 2001, Frankfurt, Germany, pp 152-158.

10. S.Keating, T. de Witte, S. Suciu et al Br J Haematol 1998 v 102 pp 1874-82.

11. Proctor et al. Leukemia 1995 vol.9 No7 pp.1246-1251.

12. M.Slovak, KJ.Kopecky, P.Cassileth et al Blood 2000 v 96 N 13 pp 4075-83.

13. RA Zittoun, F.Mandelli, R.Willemze et al N Engl J Med 1995 v 332 N 4 pp 217-23.