МИРОВЫЕ СТАНДАРТЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ
В.В. Баринов
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
В течение последних двух десятилетий во всем мире отмечается отчетливая тенденция к увеличению частоты развития гормонозависимых опухолей, что, в первую очередь, относится к раку тела матки (РТМ) и раку молочной железы [Двойрин В.В. с соавт., 1995].
На протяжении последних 5 лет РТМ занимает четвертое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женского населения России, составляя 6,4-6,5% [Чиссов В.И., 1999]. При этом прирост стандартизированных показателей заболеваемости за этот период составил 24,2% [Трапезников Н.Н., 2000]. Наиболее высокий уровень заболеваемости РТМ отмечен в крупных индустриальных центрах: Москве, Санкт-Петербурге, Ставрополе [Чиссов В.И., 2000].
Несмотря на то, что РТМ чаще встречается у женщин, пребывающих в состоянии пре- и постменопаузы (75% женщин в возрасте старше 50 лет) [Баринов В.В., 1999; Вишневская Е.Е., 1994; Kudelka A., 1993], тенденцией последних лет является омоложение контингента больных, страдающих данным заболеванием [Вехова Л.И., 1991; Чулкова О.В., 2000]. Так, за 10-летний период (1989-1998 гг.) заболеваемость в возрастной группе до 29 лет увеличилась на 47%. По данным МНИОИ им. П.А. Герцена у женщин моложе 40 лет аденокарцинома эндометрия выявляется в 10% наблюдений. Кроме того, значительные темпы прироста заболеваемости РТМ отмечаются в возрастных группах 40-49 лет (на 12,3%) и 50-56 лет (на 15,6%) [Чиссов В.И., 2000].
К настоящему времени пересмотрена точка зрения на РТМ как на онкологическое заболевание с благоприятным течением и прогнозом [Pfleiderer A., 1984]. Только у 65-67% женщин продолжительность жизни составляет 5 лет, хотя запущенный РТМ выявляется всего лишь у 7-25% среди впервые выявленных больных [Hoff J., 1983]. Так, среднеевропейский стандарт летальности от злокачественных опухолей матки в 1989 г. составил 5,7, мировой - 4,1, на территории бывшего СССР этот показатель составил 5,9 на 100 тысяч женского населения. По сводным данным Международной федерации акушеров и гинекологов 5-летнего излечения при РТМ удается добиться только у 67,7% больных, в то время как 22,4% пациенток погибает в 5-летний срок наблюдения от рецидивов и метастазов опухоли. Лечение неэффективно у каждой пятой женщины [Peterson F., 1991]. Ежегодная летальность от рака данной локализации в США составляет 5500 женщин, в Великобритании - около 750 [Rogerson L., 1998]. В России в 1999 г. кумулятивный риск умереть от РТМ составил 0,57% [Чиссов В.И., 2000].
Таким образом, особенно актуальной является выработка оптимальной тактики лечения больных РТМ и определение в ней роли хирургического лечения, лучевых методов воздействия, химио-гормонотерапии с учетом клинико-морфологических признаков заболевания.
На первом этапе лечения рака тела матки у 90-95% больных производится операция в различных объемах: экстирпация матки с придатками, экстирпация матки с придатками и забрюшинной лимфаденэктомией и расширенная пангистерэктомия. Показаниями к селективной забрюшинной лимфаденэктомии являются: светлоклеточный, папиллярный серозный или плоскоклеточный рак, а так же низкодифференцированная аденокарцинома; инвазия опухолью мышечной оболочки матки более чем на 1/2 ее толщины (Ib стадия), переход на перешеек или шейку матки (II стадия), размер опухоли более 2 см, распространение опухоли за пределы матки и наличие метастазов в лимфатические узлы.
Дальнейшая тактика лечения больных раком эндометрия основывается на клинико-морфологических признаках заболевания, полученных после оперативного вмешательства.
У больных с Iа стадией высоко- и умеренно дифференцированной аденокарциномы, а также при отсутствии раковых эмболов в лимфатических щелях производится только пангистерэктомия.
При Iа стадии низкодифференцированной аденокарциномы лечение дополняется внутриполостной лучевой терапией, которая также проводится и при Ib стадии высоко- и умеренно дифференцированного РТМ.
При Ib стадии низкодифференцированного рака эндометрия после операции показана дистанционная лучевая терапия на область малого таза или внутриполостная лучевая терапия. Целесообразно применение лучевой терапии также больным со IIа стадией высоко- и умереннодиференцированной аденокарциномы эндометрия.
При Iс, IIb, IIIа стадиях независимо от степени дифференцировки опухоли показано проведение дистанционной лучевой терапии на область малого таза и внутриполостной лучевой терапии; это лечение проводится также при I-II стадиях, когда раковые эмболы выявлены в лимфатических щелях.
При IIIа,b,с стадиях высоко-, умеренно- и низкодифференцированного рака эндометрия (при IIIа стадии объем операции дополняется удалением большого сальника) на послеоперационном этапе используется химио-гормоно-лучевое лечение. Гормонотерапия включается в комплекс лечебных мероприятий в связи с наличием рецептороположительных по прогестерону и по эстрадиолу опухолей. Лучевая терапия включает в себя сочетанные методы воздействия. При поражении парааортальных лимфатических узлов необходимо наружное облучение этой области.
При IV стадии рака эндометрия с учетом общего состояния больной и особенностей распространения опухолевого процесса возможно применение лучевой и химио-гормонотерапии.
Следует остановиться на вопросе, касающемся роли гормонотерапии как адъювантного компонента лечения больных РТМ.
Эра использования гормонотерапии при РТМ началась в 1961 г., когда Kelley и Baker с успехом применили оксипрогестерона капронат (ОПК) у больных с метастазами в легкие. Положительный эффект был отмечен в 29% наблюдений [Kelley R., 1960].
В нашей стране первое сообщение о благоприятных результатах применения ОПК было сделано в 1968 г. Л.А. Новиковой и Г.Н. Вершининой. Согласно их данным, применение ОПК в непрерывном режиме у 1/3 больных РТМ привело к регрессии метастатических и рецидивных опухолей.
С начала 70-х годов в России и за рубежом были начаты исследования по применению адъювантной гормонотерапии (АГТ) в качестве компонента комбинированного и комплексного лечения первичного рака эндометрия [Бохман Я.В., 1992]. Открытие и изучение положительного эффекта гормонотерапии РТМ в отношении первичной опухоли и ее метастазов стало началом реализации возможных патогенетических лечебных подходов в онкогинекологии [Новикова Е.Г. с соавт., 1991].
При назначении АГТ по поводу рака эндометрия перед клиницистом встает вопрос об ожидаемой её эффективности у данной пациентки. На эффективность гормонотерапии при лечении РТМ влияют такие факторы как гистологическая дифференцировка опухоли, стадия опухолевого процесса, период времени от установления диагноза до начала лечения, продолжительность безрецидивного периода, а главное - содержание рецепторов прогестерона и эстрадиола в опухоли [Козаченко В.П., 1983; Колосов А.Е., 2000; Hoskins W., 1993; Lawton F., 1997].
В случае использования 17-ОПК 5-летняя выживаемость при высокодифференцированных опухолях составила 88%, тогда как при умеренно дифференцированных аденокарциномах - 84,3%, а при низкодифференцированных - 11,4 % [Колосов А.Е., 2000]. Регрессия РТМ наблюдается в 5 раз чаще при высокодифференцированных опухолях, чем при аденокарциномах со сниженной степенью зрелости [Цырлина Е.В., 1989].
Большинство авторов полагают, что включение АГТ в комплексное лечение РТМ улучшает отдаленные результаты и не сопровождается серьезными побочными эффектами [Бохман Я. В., 1993; Максимов С. Я., 1992; Barakat R., 1998]. Так, при проведении комплексного лечения больных РТМ, включающего 17-ОПК, 5-летняя выживаемость достигает 89,9-93,3% по сравнению с 56,3-77,3% при отсутствии АГТ [Бохман Я.И., 1993].
По данным некоторых авторов, проведение АГТ сопровождается увеличением продолжительности безрецидивного периода жизни пациенток. Так, у больных, получавших АГТ ОПК, время безрецидивного периода было в 2 раза больше, чем в контрольной группе [Ермакова Н.А., 1996]. При наличии лечебного эффекта средняя продолжительность жизни составила 23-29 месяцев, тогда как при его отсутствии - лишь 6 месяцев [Hoskins W., 1993].
Однако имеются и противоположные результаты исследований многих отечественных и зарубежных авторов, свидетельствующие о том, что применение синтетических прогестинов в качестве АГТ не улучшает показатели выживаемости больных РТМ [Козаченко В.П., 1999; Brun G., 1987; Mac Donald, 1988]. Так, анализ результатов шести крупномасштабных исследований (4351 пациентка) показал, что применение АГТ (гестагенотерапии) не улучшает выживаемость и практически не влияет на показатель летальности и частоту рецидивов РТМ [Martin P., 2000]. Большое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, включавшее 1084 пациенток с начальными стадиями РТМ, продемонстрировало отсутствие какого-либо положительного влияния АГТ на продолжительность жизни и безрецидивного периода [Vergote I., 1989]. Помимо этого в 1974 г. Gadliordi L. выявлено, что гестагенотерапия в сочетании с хирургическим и лучевым методами воздействия не увеличивает выживаемость больных РТМ.
По данным клинических исследований отделения гинекологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России применение АГТ не оказывает существенного влияния на отдаленные результаты лечения и возникновение рецидивов и метастазов при РТМ [Баринов В.В., 1999].
Результаты изучения методов лечения РТМ в Великобритании [1997 г.] показали, что гестагены следует применять при распространенных формах заболевания, а при ранних стадиях их использование нецелесообразно [Rogerson L., 1998].
Химиотерапия применяется у больных диссеминированным раком эндометрия, а также при возникновении рецидива и метастазов заболевания. Следует отметить, что в большинстве наблюдений ремиссия бывает кратковременной, при этом медиана продолжительности жизни больных составляет 4-8 месяцев [Moore T, 1991; Muss H., 1994].
Наиболее эффективными являются схемы полихимиотерапии, состоящие из комбинации доксорубицина и цисплатина, а также циклофосфамида. Их применение позволяет получить ремиссию у 38-76% больных. В последнее время появились работы, дающие основание рассчитывать на получение клинического эффекта при использовании паклитаксела как в режиме моно-, так и полихимиотерапии [Lissoni A., 1997; Hoskins P., 2001], повышая эффективность лечения до 64%.
Результаты лечения больных РТМ во многом зависят от основных клинико-морфологических признаков данной онкогинекологической патологии.
Общая выживаемость больных раком эндометрия колеблется от 73% до 82%. На 5-летнюю выживаемость оказывает влияние стадия заболевания. По сводным данным Peterson F. [1995] при I стадии 5 лет живут 82% больных, при II стадии -65% больных, при III стадии - 44% больных и при IV стадии - 15% больных.
Степень дифференцировки рака эндометрия - важный прогностический фактор. При высокодифференцированном раке тела матки 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет 92%, при умеренно дифференцированном - 86%, при низкодифференцированном - 64% [Lurain J., 1991] и при редких гистологических типах рака эндометрия - всего 33% [Wilson T., 1990].
Глубина инвазии также является одним из факторов прогноза, при этом 5-летняя выживаемость составляет 80-90% при отсутствии или поверхностной инвазии миометрия и только 60% - при глубокой инвазии.
Одним из факторов прогноза является возраст пациентки: 5-летняя выживаемость у больных моложе 50 лет составляет 91,2%, в то время как у больных старше 70 лет - всего 60,9% [Баринов В.В., 1999; Nilson P., 1969]. Снижение выживаемости пожилых больных объясняется наличием у них неблагоприятных факторов заболевания.
В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что содержание в аденокарциноме эндометрия рецепторов прогестерона (РП) и эстрадиола (РЭ) является не только признаком, определяющим чувствительность к гормонотерапии, но и независимым прогностическим фактором [Morrow C., 1996; Creasman W., 1985]. Установлено, что уровень РП свыше 100 фмоль/мг белка предполагает высокий показатель безрецидивной выживаемости независимо от основных клинико-морфологических признаков РТМ [Авдеев В.И., 1987]. Выявлено также, что в опухолях с отрицательными РП вероятность развития метастазов РТМ увеличивается в 2 раза, а в РЭ положительных опухолях (РЭ свыше 50 фмоль/мг белка) снижается практически в 4 раза [Баринов В.В., 1999].
Из вышеизложенного следует, что проблема лечения больных раком эндометрия окончательно не решена, в частности до конца не изучены значение и оптимальная последовательность использования различных методов терапии. Лишь крупномасштабные кооперированные исследования позволят усовершенствовать методы терапии и улучшить результаты лечения больных РТМ.
