Материалы конгрессов и конференций

V РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ПРОГРЕСС В ЛЕКАРСТВЕННОМ ЛЕЧЕНИИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

А.М. Гарин
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Большинство больных раком молочной железы (РМЖ) умирают от отдаленных метастазов. В США во время первичной диагностики болезни диссеминация обнаруживается в 6% случаев (Parker, 1997). В России IV стадия болезни фиксируется при первичном приеме пациента у онколога в 2 раза чаще. На долю III и IV стадий приходится более 40%.

Из числа больных, оперированных по поводу ранних стадий РМЖ, у 30-50% пациенток развивается метастазирование, причем сроки его разные, от нескольких месяцев до нескольких лет.

Вообще для диссеминированного РМЖ свойственна высокая вариабельность сроков жизни, проявлений метастазирования, ответа на терапию.

Известно, например, что метастазирование в кости отмечается у 30-40% больных. Медиана выживаемости у этих пациентов близка к 4 годам. Эндокринная терапия активна у 35-45%, химиотерапия менее чем у 30% больных, у 18% регистрируются рентгенологические доказательства эффекта (Hortobagyi, 1996). Медиана выживаемости больных с легочными метастазами и плевритом характеризуется 2 годами (Sahn, 1988). Метастазы в мозг встречаются у 20-30% больных, менее 10% из них доживают до 1 года. (Harris, 1996).

Лекарственное лечение - основной метод терапии этих больных. Хирургические вмешательства возможны при солитарных метастазах, облучение приемлемо для локального контроля крупных метастазов, при угрозе патологического перелома, для снятия болевого синдрома и т.д.

В настоящее время четко обозначены критерии отбора больных для химиотерапии и для эндокринной терапии.

Первый метод показан при агрессивном течении, наличии висцеральных метастазов или большом количестве опухолевых очагов, при негативных рецепторах эстрадиола и прогестерона в опухоли, при повышенной экспрессии Her-2-neu, при коротких сроках безметастатического периода болезни, чаще у молодых менструирующих женщин.

Эндокринная терапия, наоборот, должна назначаться при длительном периоде безметастатического течения болезни после операции, у пациентов с положительными рецепторами стероидных гормонов в опухоли, при отсутствии висцеральных метастазов и преобладании костных или мягкотканных очагов, при отсутствии гиперэкспрессии Her-2-neu.

Лекарственная терапия может привести к полной ремиссии у 15% больных диссеминированным РМЖ. Лишь некоторые из этих пациентов имеют шанс прожить 5 лет (Greenberg, 1996). У остальных больных полная ремиссия улучшает качество жизни и продлевает медиану выживаемости до 3 лет. Частичная ремиссия и стабилизация опухолевого роста обеспечивают контроль симптомов, улучшают качество жизни и увеличивают показатели 1- и 2-годичной выживаемости.

Значимость достижения полной ремиссии при неоадъювантной терапии, например, продемонстрировали Pierga et. al. Из 936 пациентов (Т2-3, N0N1M0), получавших неоадъювантную химиотерапию, 145 ответили полной ремиссией. 10 лет выжили из них 76%. Среди 401 больных, у которых удалось добиться частичной ремиссии, этот срок выжили 60%, а среди не ответивших на химиотерапию - 53% (2000).

Арсенал химиотерапевтических препаратов для лечения РМЖ к началу нового века существенно обновился. Сейчас он включает в себя из старого багажа антрациклины (доксорубицин, эпирубицин, идарубицин), алкилирующие агенты (циклофосфан, тиотэф - редко, митомицин - редко, цисплатин, карбоплатин); из антиметаболитов - фторурацил, метотрексат.

Среди новых препаратов - таксаны, винорельбин, гемцитабин, капецитабин, герцептин.

Подробнее остановимся на эффектах сравнительно новых препаратов доцетаксела, паклитаксела, винорельбина, гемцитабина, капецитабина и герцептина.

До 90-х годов считалось, что максимальный эффект, равный 40%, при I линии диссеминированного РМЖ обуславливают антрациклины (доксорубицин и эпирубицин) (Henderson, 1989).

К началу нового века максимальн6ая непосредственная активность при I линии зарегистрирована для доцетаксела у 68,5% больных, а при второй линии - у 46%. Последний результат был получен в рандомизированном исследовании с участием 326 больных, при этом эффект от доксорубицина был в 27% случаев (Trudeau, 1997; Chan, 1997).

При местно-распространенном раке начальная химиотерапия комбинацией "таксотер+доксорубицин" при массивных опухолях (в среднем 60 см2) и подмышечных метастазах (8,5 см2) привела к эффекту у 75% пациентов после 2 курсов и у 90% больных - после 4 курсов (Malhotra, 2001).

В рандомизированных исследованиях таксотер в комбинации с доксорубицином или эпирубицином был на 10-22% эффективнее по сравнению со стандартными антрациклиновыми комбинациями CAF, FEC или АСОР при проведении неоадъювантной химиотерапии. В трех цитируемых исследованиях приняли участие 436 больных (Hutcheon, 2000; Luporsi, 2000; Vinholes, 2001).

В рамках крупных рандомизированных исследований было проведено сравнение режимов:

    а) доксорубицин + доцетаксел (АТ) vs доксорубицин + циклофосфамид (АС);
    б) доцетаксел + доксорубицин + циклофосфамид (ТАС) vs фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид (FAC);
    в) эпирубицин + таксотер (ЕТ) vs фторурацил + эпирубицин + циклофосфамид (FEC).

Непосредственный эффект комбинаций на основе доцетаксела был на 13-28% выше. (Nabholtz, 2001; Bonnetere, 2001).

Популярна комбинация "таксотер+винорельбин" для второй линии терапии, эффект достигается у 35-40%, обычно ремиссия не превышает 5-6 месяцев.

Необычно высокие результаты были сообщены на ASCO 2000 Gralow (США). Эффект отмечен у 59% больных (почти половина пациентов ранее получала таксол), в том числе полный - у 31%. Время до прогрессирования составило 11,7 месяцев.

В качестве II линии также применялись комбинации топотекана и доцетаксела, инфузий фторурацила и доцетаксела, цисплатина и доцетаксела, гемцитабина и доцетаксела. Эффект соответственно был зарегистрирован у 50%, 65%, 47% и 59%.

Паклитаксел при раке молочной железы изучен более тщательно, чем доцетаксел. В пилотных исследованиях в режиме монотерапии существует большой разброс данных. При I линии эффект регистрировался у 29-62% больных с медианой времени до прогрессирования 8-9 месяцев. При П линии эффект наблюдался в 19-41% больных при продолжительности ремиссии 8 месяцев. Высокоэффективными оказались комбинации паклитаксела с антрациклинами. При I линии терапии эффект от комбинаций таксола с доксорубицином или эпирубицином варьировал от 74% до 86% при средней продолжительности ремиссии в 8 месяцев (Tjulandin et.al., 1996).

Однако, в cравнительных исследованиях по изучению эффективности комбинаций доксорубицин + таксол (АТ) vs AC и эпирубицин + таксол (ЕТ) vs эпирубицин + циклофосфамид (ЕС) различий в общей эффективности, продолжительности ремиссий и медиане выживаемости не было (Lucк, 2000).

В двух крупных исследованиях было показано, что эффект комбинаций АТ или ЕТ при использовании в неоадъювантной терапии превышает таковой при назначении режимов АС и ЕС соответственно на 19% и 5% (Fumoleau, 2000; Hiccart, 2000).

Результативность комбинаций таксола и винорельбина весьма вариабельна: от 32% до 60%, продолжительность эффекта 7-8 месяцев, медиана выживаемости 17 месяцев (Рolizos, 2000).

Высоко эффективно сочетание таксола и гемзара при I линии терапии (68%), при II линии - 55% (Llombart, 2000).

При использовании комбинации гемцитабина, доксорубицина и паклитаксела при I линии терапии общий эффект был зарегистрирован в 80% случаев, в том числе полный - у 37% больных с медианой продолжительности эффекта 13 месяцев (Sanchez-Rovira).

Винорельбин, признанный в Европе ингибитор полимеризации тубулина, обладает выразительным противоопухолевым эффектом при терапии как не леченных ранее больных, так и у получавших ранее химиотерапию (35% и 32% соответственно). Кроме комбинации с таксанами, о которых упоминалось выше, изучалось его сочетание с инфузиями фторурацила. При этом эффект регистрировался более чем у 60% пациентов, продолжительность ремиссии составила 12,3-16 месяцев, а медиана выживаемости - 28 месяцев (Dieras, 1996).

Эффективным препаратом для терапии РМЖ является модулятор фторурацила - капецитабин. Тимидин фосфорилаза, которой больше в опухолях, чем в нормальных тканях, является активатором капецитабина и, по существу, отвечает за избирательность повреждения опухолевой клетки. Показано, что малотоксичной капецитабин при II линии терапии позволяет добиться эффекта у 28% больных. Препарат изучается в комбинациях с таксолом, таксотером, гемцитабином, винорельбином, доксорубицином. Например, с помощью комбинации таксотер + эпирубицин + капецитабин при первой линии терапии эффект достигнут у 21 из 22 больных (Venturini, 2001).

Рецептор фактора роста Her-2/neu является мишенью гуманизированных химерных рекомбинантных антител. Препарат получил название герцептина или трастузумаба. Повышенная экспрессия Her-2 и его белка обнаруживается при РМЖ у 25% больных. Экспрессия Her-2/neu ассоциируется со стимуляцией митотической активности опухолевых клеток, модуляцией метастазирования. У таких больных уже на ранних этапах болезни чаще обнаруживаются метастазы в регионарных лимфоузлах, болезнь протекает агрессивно, пациенты не реагируют на терапию гормонами, антиметаболитами, циклофосфамидом. Продолжительность жизни таких больных короче, адъювантное лечение не антрациклиновыми схемами не эффективно. Эффективность даже активных комбинаций снижается. Например, Colomer с соавт. среди больных без экспрессии Her-2/neu получили эффект от комбинации гемцитабин + паклитаксел в 85% случаев, а у пациенток с гиперэкспрессией этого белка - только в 40% случаев; различалась и медиана эффекта - 10,5 месяцев и 6 месяцев.

Konecny et.al. показали, что при отсутствии гиперэкспрессии Her-2/neu комбинации ЕС и ЕТ одинаково эффективны, при Her-2/neu+ эффективность комбинации на основе таксола (ЕТ) более чем на 20% выше (Konecny, 2001).

В чистом виде герцептин обладает эффектом при Her-2/neu+ у 15-20% больных, а медиана выживаемости составляет 15 месяцев (Baselga, 1997). Однако, будучи добавленным к таксанам, антрациклинам или их комбинации, он значительно усиливает эффект в этой неблагоприятной прогностической группе, делает более продолжительной медиану выживаемости, увеличивает показатели 1- и 2-годичной выживаемости этих пациенток.

С помощью эндокринных препаратов обычно добиваются успеха через 2 месяца после начала терапии. Исключение составляют LH-RH агонисты, введение которых уже через месяц приводит к кастрационному синдрому. Если объективного эффекта или хотя бы задержки опухолевого роста после 3 месяцев применения гормонов не отмечено, нужно либо сменить линию эндокринной терапии, либо перейти на использование химиопрепаратов.

50% больных, ответивших на I линию гормонального лечения, отвечают и на II линию. (Muss, 1992; Гарин, 2000).

Предыдущее десятилетие ознаменовалось "борьбой" между тамоксифеном и ароматазными ингибиторами за право доминировать в I линии гормонотерапии диссеминированного РМЖ у пациенток в менопаузе. Вообще, мне лично кажется, что прекращение синтеза эстрогенов вследствие ингибиции ароматазы более надежно, чем блокирование части рецепторов антиэстрогенами.

При сравнении аримидекса с тамоксифеном при первой линии в канадско-американском исследовании было показано, что клиническое улучшение отмечено от применения первого препарата в 59%, а от второго - в 45,6% случаев. На 4 месяца длиннее было время до прогрессирования в группе больных, получавших аримидекс (Nabholtz, 1999).

Огромное исследование (907 больных) было предпринято для сравнения эффективности тамоксифена и летрозола (фемары) при гормонотерапии I линии. Непосредственный эффект от тамоксифена зарегистрирован у 20% больных, от летрозола - в 30% случаев, клиническое улучшение - соответственно в 38% и 49% случаев, время до прогрессирования составило 5,8 и 9,1 месяца соответственно (Mouridsen et.al., 2001).

Стероидный инактиватор ароматазы аромазин (экземестан) также оказался несколько активнее тамоксифена: 58% больных, получавших экземестан, ответили эффектом или стабилизацией болезни по сравнению с 31% в группе тамоксифена; время до прогрессирования составило соответственно 8,9 и 5,2 месяцев (Paridaeus, 2000).

В итальянской работе 2001 года анализируется улучшение, обусловленное эндокринной терапией аримидексом, летрозолом и экземестаном при проведении II линии гормонотерапии: частота объективных эффектов и стабилизации составила при приеме аримидекса 85%, летрозола - 69%, экземестана - 80% (Carlini, 2001).

Аромазин активен при висцеральном метастазировании, а также у лиц, резистентных к фемаре или аримидексу.

Тамоксифену пришлось выдержать атаку и других конкурентных антиэстрогенов идоксифена, дролоксифена, ралоксифена, торемифена. Ни один из этих препаратов не продемонстрировал клинических преимуществ перед тамоксифеном.

Особое место среди антиэстрогенов занимает фазлодекс. Препарат имеет стероидную структуру и от эстрадиола отличается длинной цепью в 7-ой позиции, обладающей антагонистическими свойствами. В отличие от дериватов тамоксифена, фазлодекс не проявляет даже слабой эстрогенной активности и вызывает полную деградацию эстрогенных и прогестероновых рецепторов. При изучении фазлодекса в рамках II фазы было показано, что препарат приводит к частичной ремиссии в 37% случаев и к клиническому улучшению - у 69% больных (Howell, 1995).

В двух больших мультицентровых рандомизированных исследованиях с участием 851 больной проведено сравнение эффективности фазлодекса и аримидекса. В американском исследовании 0021 клинический эффект (полные регрессии + частичные регрессии + стабилизация >24 недели), достигнутый при приеме фазлодекса (42,3%), превышал эффект от аримидекса (36,1%) на 6,3%; более выразительной была разница в продолжительности эффекта 19,3 месяцев для фазлодекса и 10,5 месяцев для аримидекса. Очень важны наблюдения об активности фазлодекса у резистентных к тамоксифену больных (Osborne C.K. в печати).

В Европейском кооперированном исследовании была замечена небольшая разница в частоте общего эффекта от фазлодекса (36,9%) и аримидекса (29,7%). Эквивалентными были частота клинического улучшения и время до прогрессирования.

Организовано новое глобальное исследование, в котором планируется сравнить эффект тамоксифена и фазлодекса при первой линии эндокринной терапии.

Заканчивая доклад, хочу обозначить реальные, как мне кажется, цели лекарственной терапии диссеминированного РМЖ:

  • увеличение медианы выживаемости наших пациенток до 4 лет;
  • увеличение частоты полных эффектов химиотерапии, ибо только эта категория больных имеет шанс прожить 5 лет;
  • поддержание качества жизни, контроль симптомов;
  • увеличение показателей 2- и 3-летней выживаемости.

К перспективным направлениям относится несомненно поиск молекулярно-биологических мишеней для новых препаратов. В конце 90-х годов использование молекулярной технологии для анализа ДНК нормальных и опухолевых клеток позволило понять механизмы, через которые лекарственная терапия повреждает опухолевые клетки; идентифицированы внутриклеточные изменения, которые могут сказаться либо на чувствительности опухолей к химиотерапии, либо на резистентности к ней.

Больших достижений следует ожидать от подбора ключей к процессам ангиогенеза, сигнальной трансдукции, регуляции клеточного цикла и физиологической смерти, процессов метастазирования и т.д.

Список литературы:

1. Гарин А.М. Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухолей. М., 2000.

2. Bonneterre J. et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 163.

3. Carlini P. et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 2003.

4. Chan S., Oncol 1997, 11 (Suppl.):19-24.

5. Colomer R., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 373.

6. Dieras V., et.al. J. Clin. Oncol. 1996; 14(12):3097-3104.

7. Fumoleau P. et.al. 4th Pan European Canc.Symp.,2000, 25-27.

8. Gralow et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 410.

9. Greenberg PAC, et.al. J. Clin. Oncol. 1996; 14:2197.

10. Harris J.S. Diseases of the Breast; 1996.

11. Henderson J.C., et.al. J. Clin. Oncol 1989;7:560-571.

12. Hortobagyi G.N. Ca 1995; 45:199-226.

13. Hortobagyi G.N. et.al. New. Engl. J.Med. 1996; 33:1785-1791.

14. Howell A., et.al. Eur. J. Canc. 1998; 34, Suppl 5, ab.4.

15. Hutcheon A.W. et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 317.

16. Konecny G., et.al. Proc. ASCO 2001, ab.88.

17. Llombart A., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 426.

18. Lower E., et.al. Chest 1992; 102:1113-1117.

19. Luck H.J., et.al. Proc ASCO 2000, ab. 280.

20. Luporsi E. et.al. Proc. ASCO 2000, ab.355.

21. Malhotra V., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 1771.

22. Mouridsen H., et.al. J. Clin. Oncol. 2001; 19:10, 2596-2606.

23. Muss H.B. Breast Canc. Res. 1992, 21:15-21.

24. Nabholtz J.M., Sat. Sym. Astra Zeneca, ASMO 10, 1999.

25. Nabholtz J.M., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 83.

26. Paridaens R., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 316.

27. Parker S.L., et.al. Ca 1997, 47:5-27.

28. Piccart M.J., et.al. Ann. Oncol. 2000, 11:155, ab. 172.

29. Pierga J., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 352.

30. Polyzos A., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 46.

31. Ratanatharathorn V., et.al. Canc. Treat. Pev, 1991; 18:261-276.

32. Sahn S.A., et.al. Ann Int. Med. 1988; 108:345-349.

33. Sanchez-Rovira P. et.al., Proc. ASCO 2000, ab. 423.

34. Trudeau M.E. Anticancer Drugs 1996; 7:9-12.

35. Tjulandin S., et.al. Ann Oncol. 1996;7:687-693.

36. Venturini M., et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 1938.

37. Vinholes J., et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 101.