Материалы конгрессов и конференций

V РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

STI 571 (ГЛИВЕК) - НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА

Гершанович М.Л.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) в фазе стабильности характеризуется массивной экспансией клеток миелоидного ряда, сохраняющих способность к дифференциации и контролю с помощью цитостатиков и миелоксана (милераном), гидроксимочевины (гидреа) и интерферонов a (реаферон, реальдирон, интрон, велферон, роферон и др.). Однако, так или иначе, ХМЛ, несмотря на порой весьма длительное течение, до сих пор является принципиально неизлечимым заболеванием ввиду возникновения в различные сроки (в среднем через 3 года от начала) бластного криза, протекающего по типу острого лейкоза (миелоидного или лимфобластного) и требующего специального лечения.

При миелоидном варианте бластного криза (примерно у 2/3 больных) ответ на индукционную химиотерапию составляет всего 20%. У больных с лимфоидным (лимфобластным) типом, встречающимся в среднем в 1/3 случаев, ответ на химиотерапию доходит до 50%, но ремиссии при этом крайне непродолжительны.

Фактически, лишь аллогенная трансплантация костного мозга (стволовых клеток) считается до сих пор наиболее эффективным путем лечения ХМЛ прежде всего при бластном кризе, но оказывается возможной только у 20-25% больных (возрастной фактор, подбор адекватного донора, экономические проблемы и др.). Вместе с тем, даже при этом методе лечения бластного криза 5-летняя выживаемость не превышает 6% (Gratwohl A. et.al., 1996; Clift R.A. et.al., 1996; Druker B. et.al., 2001). ruker B. et.al., 2001). _ Clift R.A. et.al., 1996; D_, даже при этом методе лечения бластного криза 5-летняя выживаемость не превышает 6% прежде всего при бластном кризе, но оказывается возможной только у 20-25% больных (возрастной фактор).

Изучение патогенеза ХМЛ с учетом давно известного факта хромосомных нарушений при указанном заболевании, а именно обнаружение в результате соматической мутации специфической хромосомной транслокации между 9 и 22-ой хромосомами (9; 22) с появлением т.н. Филадельфийской (Ph) хромосомы, встречающейся у подавляющего большинства больных, выявило, что этот процесс сопровождается образованием протеинов р 185 и р 210 как продуктов гена bcr-abl с отчетливым онкогенным действием.

Один из упомянутых bcr-abl протеинов р 210 встречается у 95% больных ХМЛ и 20% взрослых при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ), р 185 - примерно у 10% при ОЛЛ. Оба химерических bcr-abl протеина обладают тирозинкиназной активностью, которая, как выяснено, обуславливает их трансформирующее влияние на лейкопоэз и способность в эксперименте индуцировать ХМЛ у мышей.

Исходным для попыток коррекции описываемых молекулярных нарушений в качестве метода терапевтического воздействия при ХМЛ явилось положение о том, что последние следует расценивать как причину возникновения ХМЛ, а тирозинкиназную активность bcr-abl протеинов - как "мишень" для вмешательства с помощью фармакологических агентов-ингибиторов фермента тирозинкиназы. Один из первых шагов в этом направлении был сделан в Р. Yaish (1988), синтезировавшим т.н. тирфостины (tyrphostins) в качестве специфических ингибиторов различных тирозинкиназ.

Позднее в классе 2-фениламинопиримидинов путем скрининга на основе изучения структуры связующего АТР-радикала протеинкиназ был отобран новый препарат СGP 57148, обладающий наиболее выраженной и избирательной ингибирующей активностью в отношении bcr-abl протеин-тирозин-киназ (Anafi M. et.al., 1993; Druker B. et.al., 2001). Этот препарат, переименованный впоследствии в STI 571 (Signal-Transduction Inhibitor") (Glivec, Novartis, Basel) обнаружил в эксперименте ряд ожидаемых свойств, которые могли рассматриваться при малой его токсичности в качестве предпосылки для неотложных клинических испытаний при ХМЛ.

Препарат STI 571, в частности, подавлял in vitro пролиферацию клеточных линий, позитивных по bcr-abl, ингибировал на 92-98% колониеобразование клеток периферической крови и костного мозга от больных ХМЛ, рост bcr-abl-позитивных опухолей при инокуляции животным, не влияя на нормальные структуры и функции гемопоэза.

К настоящему времени (сентябрь 2001 г.) известны результаты двух клинических исследований, посвященных STI 571 при ХМЛ: по I фазе, начатой в июне 1998 г. и законченной в мае 2000 г., и пилотного протокола по II фазе (апрель 1999-март 2000 гг.), специально проводившегося с участием больных ХМЛ с бластными кризами. Результаты этих исследований впервые опубликованы в 2001 г. (Druker B., Talpaz M. et.al.; Druker B., Sawgers Ch. Et.al. New Engl J., Meg., Vol.344, #14, 2001, pp.1031-1037, 1038-1042).

Клинические исследования по I фазе проведены в группе из 83 больных ХМЛ вне бластного криза (<15% бластных клеток в периферической крови и костном мозге, 55 мужчин и 34 женщины в возрасте от 19 до 76 лет), при медиане продолжительности заболевания 3,8 г. иКлинические исследования по I фазе проведены в группе из 83 больных ХМЛ вне бластного криза (<15% бластных клеток в периферической крови и костно в периферической крови (лейкоцитах) и фармакокинетики.

Суточные дозы препарата, дававшегося перорально, колебались в 14 подгруппах больных в широких пределах: от 25 до 1000 мг/сут. внутрь с продолжительностью лечения от 17 до 607 дней (в среднем - 310 дней). В этих исследованиях ввиду относительно малой токсичности препарата его максимально переносимая доза не была установлена. При дозах до 500 мг/сут. зарегистрированные побочные эффекты, как правило, не превышали 1-2 степени и заключались в тошноте (43%), миалгиях (41%), отеках (39%), диарее (25%), головокружении (20%), кожных сыпях (19%), рвоте (18%), тромбоцитопении (16%), нейтропении (14%), артралгии (13%).

Одновременно была зарегистрирована полная гематологическая ремиссия у 53 из 54 (98%) больных, получавших STI 571 в дозе 300 мг/сут. или более, с началом ответа через 4 недели от первого приема препарата. У 29 из 54 больных (54%) имел место позитивный цитогенетический ответ, в т.ч. у 17 (31%) - выраженный и у 7 (13%) - полный. В период прослеживания (от 17 до 468 дней, в среднем - 265 дней) полные гематологические ремиссии сохранились у 51 (96%) из 53 больных. Рекомендованная для проведения II фазы терапевтическая доза была определена в 400 мг/сут. перорально без разделения.

Не меньший интерес представляют результаты пилотного исследования по II фазе, проведенного в группе из 58 больных (35 мужчин и 23 женщин в возрасте от 24 до 76 лет, средний возраст - 48 лет) в состоянии бластного криза (в 66% случаев - миелобластного, в 17% - лимфоидного или также у 17% в виде острого Ph-хромосомного позитивного лимфобластного лейкоза). Условием отбора всех больных служило обнаружение Рh-хромосомы.

Предыдущая безуспешная терапия по поводу острого лейкоза проводилась у 42% больных с миелобластным типом криза и у 70% - с лимфобластным. Большинство больных (50 из 58) получали STI 571 внутрь в дозе 400-500 мг/сут. (n=17) или 600-1000 мг/сут. (n=33). В последнем случае дозы 800-1000 мг/сут. разделялись на 2 приема. Дополнительно применялся аллопуринол. Перерыв в лечении осуществлялся только при клеточности костного мозга менее 10% нормы до повышения абсолютного числа нейтрофилов >1000 в 1 мм3 (без модификации доз при тромбоцитопении).

Общий ответ на лечение составил при миелобластном кризе - 55% (у 21 из 38 больных), в т.ч. в 19% (4/21) в виде полной ремиссии, при лимфобластном - 70% (14 из 20), в т.ч. у 4 из 14 (28,5%) - с полной ремиссией. Снижение числа бластов на 50% и более отмечено у 46 из 58 (79%) больных, начало ответа наблюдалось уже через 1 неделю.

Продолжительность лечения колебалась в пределах 1-349 дней (в среднем 74 дня). Рецидивы возникли у 9 из 21 (43%) больных с миелобластным кризом через 42-194 (в среднем - 84) дня; 7 больных при прослеживании в пределах от 101+ до 349+ дней оставались в ремиссии (5 больных были исключены из наблюдений). При лимфобластном кризе рецидивы возникли у 12 из 14 (86%) больных в сроки от 42 до 193 дней (медиана - 58 дней).

Побочные эффекты оказались несколько более выраженными, чем в предыдущем исследовании, но не угрожающими жизни: нейтропения 3-4 степени - у 26-40%, тромбоцитопения 3-4 степени - у 36-33% больных без существенной зависимости от суточной дозы. Общая токсичность (3-4 степени), помимо гематологической, имела место в виде тошноты (55%), рвоты (41%), отеков (41%), миалгии (21%), диареи (17%), кожных сыпей (17%), головокружения (10%) и анорексии (10%).

Весь комплекс проведенных исследований указывает на то, что STI 571 является, несомненно, эффективным препаратом для лечения хронического миелолейкоза в фазе стабильности и бластного криза, обладающим способностью к быстрой реверсии молекулярных "поломок" с регрессией клинических и гематологических проявлений болезни. Препарат STI 571 (Glivec), (Glivec), есомненно, эффективным препаратом для лечения хронического миелолейкоза в фазе стабильности и бластного криза, обладающим способностью к быстрой реверсии молекулярных "поломок" с регрессией клинических и гематологических проявлений болезни.

Преп (Glivec), есомненно, эффективным препаратом для лечения хронического миелолейкоза в фазе стабильности и бластного криза, обладающим способностью к быстрой реверсии молекулярных "поломок" с регрессией клинических и гематологиSTI 571 продляет жизнь больным ХМЛ, не отвергается применение аутологичной трансплантации стволовых клеток. Вместе с тем, создаются перспективы повышения эффективности последней при комбинации с STI 571 т.к. препарат отчетливо понижает количество бластов на 50% более чем у 79% больных даже при отсутствии регистрируемой по общепринятым критериям ремиссии.

Исходя из данных о механизме действия STI 571, представляется отнюдь не лишним вопрос о том, возможен ли терапевтический эффект его при других злокачественных опухолях. Только что опубликованы сведения о выраженном эффекте STI 571 у больного с абсолютно инкурабельной стромальной опухолью желудка с метастазами, что можно связать с влиянием препарата на с-kit тирозинкиназу (Joensuu H. et.al., 2001). Несмотря на то, что селективность влияния STI 571 на молекулярном уровне не позволяет рассчитывать на широкий спектр противоопухолевой активности, начатые клинические испытания препарата при новообразованиях других локализаций (рак легкого, предстательной железы, опухоли головного мозга), вполне оправданы.