Материалы конгрессов и конференций

V РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

БИОПСИЯ СИГНАЛЬНЫХ ("СТОРОЖЕВЫХ") ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ: МОДНОЕ УВЛЕЧЕНИЕ ИЛИ СТОЛБОВАЯ ДОРОГА ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ?

В.Ф. Семиглазов, С.В. Канаев, В.В. Семиглазов, С.Г. Петровский, В.Г. Иванов, К.Ш. Нургазиев, А.С. Арзуманов
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург ЦНИРРИ МЗ РФ, Санкт-Петербург

Существуют два основных коллектора оттока лимфы из молочной железы: подмышечно-подключичный и межреберно-парастернальный. На подмышечный путь приходится около 75% лимфооттока, на парастернальный - 20%, на оставшиеся направления - 5%. Неудивительно, что подмышечные лимфатические узлы являются нередким пристанищем для метастазов рака молочной железы (РМЖ) и, соответственно, состоянию их придается важное прогностическое значение. Подмышечно-подключичная лимфаденэктомия как необходимая процедура при хирургическом лечении РМЖ начинает свою историю со второй половины XIX века с работ Холстеда, когда ранними считались опухоли, которые мы сейчас относим к III стадии.

Благодаря достижениям маммографического скрининга (там, где он широко практикуется) и определенным успехам ранней диагностики РМЖ, объем хирургического вмешательства сузился до квадрантэктомии или даже секторальной резекции (по крайней мере, у больных с опухолями, не превышающими 3 см в диаметре). Это органосохраняющее направление онкохирургии не касалось до последних лет характера и объема хирургического вмешательства на регионарных лимфатических коллекторах метастазирования (подмышечно-подключичной и парастернальной зон).

В немалой мере изменение хирургической тактики в сторону сужения вмешательства и сохранения большей части молочной железы связано с более широким восприятием онкологами биологической системной модели РМЖ Б. Фишера и, соответственно, с отказом от механистической "центробежной" модели В. Холстеда о поэтапном распространении РМЖ.

С точки зрения Б. Фишера, вид и объем местного лечения (тип операции + лучевая терапия) не играет ведущей роли в конечном исходе скрытого системного заболевания даже при минимальном размере первичной инвазивной опухоли. Действительно, основной причиной преждевременной гибели больных РМЖ являются отдаленные метастазы опухоли, а не местный рецидив заболевания, встречающийся к тому же относительно редко (не более чем у 20% больных) даже при III стадии рака. При длительном (20-25 лет) наблюдении за пациентками после "радикального" лечения определено, что причиной смерти 70-85% больных операбельными формами РМЖ являются отдаленные метастазы опухоли.

Поэтому было бы нелогичным воспринимать только одну сторону системной модели Фишера, сократив объем удаляемых тканей молочной железы до секторальной резекции, и никак не отреагировав на целесообразность изменения тактических подходов в отношении удаления лимфатических узлов различных уровней и зон регионарного метастазирования. Получилось так, что многие онкологические учреждения приняли только часть концепции Фишера, касающуюся необходимости системного (химио-гормонального) адъювантного лечения и допустимости органосохраняющих операций, оставаясь при этом на позициях Холстеда в отношении объема и уровней удаления регионарных лимфатических узлов.

Сторонники "классического" подхода (т.е. полного удаления регионарных зон метастазирования) видят в нем не только лечебный эффект (профилактика регионарного рецидива), но и основной способ получения прогностической информации от N0 до N3, являющейся важным критерием в планировании последующей адъювантной химиотерапии, гормонотерапии и лучевого лечения.

С другой стороны, оказывается, что независимо от того, поражены ли метастазами лимфоузлы (N+) или нет (N0), выполняется одна и та же хирургическая процедура, являющаяся к тому же для многих пациенток калечащим вмешательством, явно увеличивающим число функциональных нарушений, отеков верхней конечности и т.п.

Существуют ли надежные прогностические критерии, определяющие вероятность регионарного метастазирования? Основным признаком остается размер первичной опухоли. По различным данным частота регионарных метастазов даже при минимальных опухолях (менее 1 см) колеблется от 10% до 24%. Таким образом, угроза регионарного метастазирования даже при клинически не пальпируемых лимфоузлах (N0) вполне реальна. Именно поэтому появились ряд методик более точного дооперационного и субоперационного определения состояния регионарных лимфатических узлов: прямая и непрямая лимфосцинтиграфия, цветная лимфоэхография, субоперационная сцинтиграфия с операционным радиощупом, цветная лимфография лимфозурином и другими красителями лимфоколлекторов.

Таблица 1.
Частота поражения регионарных лимфоузлов при размерах опухоли до 0,5 см и 0,6-1,0 см.

Авторы Число больных Метастазы
в регионарных
лимфоузлах (%)
0-0,5 см 0,6-1,0 см
Recht & Houlihan, 1995, [32]* 164 5 17
(138-604)↑ (0-11)↑ (7-20)↑
Cataliotti, 1995, [8] 934 8.7 15.6
Dowlatshahi, 1995, [12] 241 0‡ 10‡
Metzger, 1996, [28] 980 5 12
Mustafa, 1997, [30] 2185 11 17
Visser, 1997, [39] 915 5,1§ 14,2§
8,7 24,4
White, 1996, [40] 1126 9,8 19,4
Семиглазов В.Ф., Орлов А.А., 2001, [1] 600 9 27
    * - суммарный обзор пяти исследований; в каждом исследовании было более100 пациентов;

    ^- диапазон;

    - верхние данные: размер опухоли измерялся на маммограммах; нижние данные: размер опухоли измерялся патологоанатомом;

    § - верхние данные: средние значения у постменопаузальных больных; нижние данные: средние значения у пременопаузальных больных.

Существующие прогностические факторы (размер опухоли, рецепторный статус, HER2/neu) оказались ненадежными критериями определения статуса регионарных лимфоузлов. Хотя при минимальных опухолях низкой степени злокачественности, ЭР+, HER2/neu(-) вероятность метастатического поражения лимфоузлов невелика (не выше 11%), все же в каждом конкретном случае не представляется возможным исключить наличие метастазов. Неинвазивные методы диагностики метастазов в лимфоузлах (клинический, ультразвуковой, рентгенографический) характеризуются низкой специфичностью и недостаточной чувствительностью.

Таким образом, с одной стороны, благодаря маммографическому скринингу резко возрастает число больных с непораженными метастазами лимфоузлами, у которых "классическое" удаление всех уровней лимфоузлов является избыточной калечащей процедурой, а с другой - нет точного неинвазивного метода определения их статуса.

В этих условиях и сформировалась методология биопсии сигнальных (sentinel) лимфатических узлов.

В большинстве сообщений о биопсии сигнальных лимфоузлов первой исторической датой называется 1992 г., когда Morton сообщил о методике интраоперационной окраски sentinel lymph nodes с целью определения регионарных метастазов у больных с меланомой кожи. На самом деле первое исследование сигнальных лимфоузлов было проведено за 30 лет до этого. Gould со своими коллегами в 1960 г. [17] опубликовал работу, посвященную сигнальным лимфоузлам при опухолях околоушной железы. Они доказали, что лимфатический узел в месте слияния передней и задней лицевых вен является сигнальным в отношении распространения этих опухолей в лимфоузлы шеи. Cabanas [6] применил концепцию сигнальных лимфоузлов при исследовании лимфооттока при раке полового члена у 100 пациентов и добровольцев. Сигнальный лимфоузел находился в месте пересечения поверхностной эпигастральной вены и вены saphena. Сигнальным считался первый лимфатический узел, куда попадают опухолевые клетки из зоны лимфооттока.

В настоящее время эффективность и надежность биопсии сигнальных лимфатических узлов изучается в онкологических центрах мира при солидных опухолях практически всех локализаций. До сих пор биопсия сигнальных лимфатических узлов в основном выполнялась у больных РМЖ с клинически непораженными лимфоузлами (N0), когда вероятность их фактического вовлечения не превышает 25%. Ряд исследователей (Greco, Costa) склонны вообще отказаться не только от подмышечной диссекции, но даже и от биопсии сигнальных лимфоузлов при клинически ранних РМЖ (T1N0M0). По их мнению, характер системного лечения (адъювантная химиотерапия и/или гормонотерапия) в большей степени зависит от биологических свойств первичной опухоли (степени злокачественности, уровня рецепторов стероидных гормонов [ЭР, ПР], наличия HER2/neu) и мало чем отличается при pN0 с признаками высокого риска по классификации San-Gallen consensus (2001) и при pN1. Несомненно, это крайняя позиция.

Английское прилагательное "sentinel" обычно переводится как "сторожевой", подразумевая очевидно защитную роль этих лимфатических узлов на пути распространения раковых клеток по лимфатическим коллекторам. Это в известной мере соответствует основным принципам механистической "центробежной" модели РМЖ Холстеда о поэтапном распространении рака и лимфоколлекторах как "сторожевых" бастионах на этом пути. Действительно при отсутствии метастазов в sentinel lymph nodes невысока вероятность их нахождения и в остальных лимфоузлах. Но в принципе они могут быть, в том числе и в других коллекторах (парастернальном и др.). В этом смысле, на наш взгляд, более точным является другой перевод прилагательного "sentinel" - "сигнальный". Скорее это сигналы регионарного благополучия (pN0) или, наоборот, неблагополучия (pN1).

Существуют два способа идентификации сигнальных лимфоузлов. При контрастно-визуальном способе рядом с опухолью вводится специальная краска - 1% раствор синего изосульфана (Lymphazurin). Происходит прокрашивание лимфоузлов, и сигнальные лимфоузлы выявляются наглядно во время хирургической операции.

При изотоп-ассоциированном методе изотопный препарат (Nanocoll) вводится подкожно рядом с опухолью за день до операции. При лимфосцинтиграфии место на коже с наибольшей ?-активностью (hot spot) как проекция сигнального лимфоузла маркируется. Во время операции для облегчения обнаружения и диссекции сигнального лимфоузла используется ручной ?-детектор.

С целью определения обоснованности метода всем пациентам после биопсии сигнальных лимфоузлов выполнялась стандартная подмышечная лимфаденэктомия. В процессе освоения метода надёжность биопсии сигнальных лимфоузлов значительно увеличилась. Результаты нескольких исследований приведены в таблице 2 [2, 3, 5, 15, 16, 27, 35, 38].

Таблица 2.
Биопсия сигнальных лимфоузлов у пациентов с операбельным раком молочной железы.

Авторы исследо-
вания
Способ иденти-
фикации
Частота идентифи-
кации сигнальных лимфоузлов, %
Частота совпадения состояния сигнальных и аксиллярных л/у, % Сигна-
льный лимфоузел - единствен-
ный метастатич. л/узел, % от N+
Veronesi et al, 1997 [38] 99mTc 98,2(160/163) 97,5(156/160) 37,6(32/85)
Meijer et al, 1996 [27] 99mTc 93,3(28/30) 100(28/28) 66,7(6/9)
Albertini et al, 1996 [3] 99mTc + окраска 92(57/62) 100(57/57) 66,7(12/18)
Albertini et al, 1995 [2] 99mTc + окраска или одна окраска 95(20/21) 100(20/20) 42,8(3/7)
Guiliano et al, 1997 [16] Окраска 93,4(100/107) 100(100/100) 66,7(28/42)
Statman et al, 1996 [35] Окраска 93(93/100) 100(93/93) 73(27/37)
Guiliano et al, 1994 [15] Окраска 65,5(114/174) 95,6(109/114) 38,1(16/42)
Beitsch et al, 1994 [5] Окраска 66,3(128/193) 95,3(122/128) -
    99mTc - инъекция коллоида меченных технецием-99m частиц человеческого сывороточного альбумина, использование сцинтиграфии и/или ?-детектора;

    Окраска - инъекция специальной краски (синий изосульфан).

Выводы

1. Биопсия сигнальных лимфатических узлов является ключевым направлением в поиске точных методов оценки состояния лимфатических коллекторов при основных формах злокачественных опухолей.

2. Предложенные в процессе становления метода биопсии сигнальных лимфатических узлов новые методики морфологического исследования (гистохимическая окраска для поиска кератин-положительных клеток, многоступенчатые срезы и т.п.) позволили точнее и качественнее оценивать состояние лимфатических узлов вплоть до выявления микрометастазов опухоли, не различаемых при использовании прежних рутинных методов.

3. Развитие методики биопсии сигнальных лимфоузлов направлено на повышение ее надёжности благодаря использованию молекулярных и иммуногистохимических маркеров при определении микрометастазов в сигнальных лимфоузлах. Определение различных маркеров (иммуногистохимический анализ, полимеразно-цепная реакция) осуществимо в практической деятельности при исследовании ограниченного числа срезов одного лимфоузла. Таким образом, только при точном срочном гистологическом исследовании с использованием полного набора современных методов определения метастазов в лимфоузле и при количестве исследованных срезов одного лимфоузла более 30 биопсия сигнальных лимфоузлов может быть надёжной процедурой. Внедрение более чувствительных методов морфологического анализа даст возможность с помощью биопсии сигнальных лимфоузлов определять статус аксиллярных лимфатических узлов более точно, чем стандартная подмышечная диссекция.

Список литературы:

1. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов А.С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). Алмата. -2001. - 344 с.

2. Albertini JJ, Cox C, Yeatman T, et al: Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in the patient with breast cancer. // Proc Am Soc Clin Oncol.- 1995. - Vol. 14. - A.99 (abstr).

3. Albertini JJ, Lyman GH, Cox C, et al: Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in the patient with breast cancer. // JAMA.- 1996. - Vol.276. - P. 1818-1822.

4. Baxter N, McCready D, Chapman JA, et al: Clinical behavior of untreated axillary nodes after local treatment for primary breast cancer. //Ann Surg Oncol. - 1996. - Vol.3. - P. 235-340.

5. Beitsch PD, Kirgan DM, Guenther JM, et al: Improved microstaging of axillary lymph nodes in breast cancer. // Breast Cancer Res Treat. -1994. - Vol. 32. - P. 94 (suppl. abstr)

6. Cabanas RM. An approach for the treatment of penile carcinoma. // Cancer. - 1977. - Vol. 39. - P. 456-66.

7. Cady B, Stone MD, Schuler JG, et al: The new era in breast cancer: Invasion, size, and nodal involvement dramatically decreasing as a result of mammographic screening. // Arch Surg. - 1996. -Vol. 131. - P. 301-308.

8. Cataliotti L, Distante V, Rontini M, et al: Role of axillary dissection in breast carcinoma. // Chir Ital. - 1995. - Vol. 47. - P. 23-31.

9. Chilosi M, Lestani M, Pedron S, et al: A rapid immunostaining method for frozen sections. // Biotechnic Histochem. - 1994. -Vol. 69. - P. 235-239.

10. Clarke D, Mansel R: Sentinel node biopsy in breast cancer. // Eur J Surg Oncol. - 2001. -Vol. 27. - P. 4-8.

11. De Laurentiis M, Gallo C, De Placido S, et al: A predictive index of axillary nodal involvement in operable breast cancer. // Br J Cancer. - 1996. -Vol. 73. - P. 1241-1247.

12. Dowlatshahi K, Snider HC Jr, Kim R.: Axillary node status in nonpalpable breast cancer. // Ann Surg Oncol. - 1995. - Vol. 2. - P. 424-428.

13. Fein DA, Fowble BL, Hanlon AL, et al: Identification of women with T1-T2 breast cancer at low risk of positive axillary nodes. // J Surg Oncol. - 1997. - Vol. 65 - P. 34-39.

14. Fraile M, Rull M, Julian F, et al: Sentinel node biopsy as a practical alternative to axillary lymph node dissection in breast cancer patients: An approach to its validity. // Ann Oncol. - 2000. - Vol. 11. - P. 701-705.

15. Giuliano AE, Jones RC, Brennan M, et al: Sentinel lymphadenectomy in breast cancer. // J Clin Oncol. - 1997. - Vol. 15. - P. 2345-2350.

16. Giuliano AE, Kirgan DM, Guenther JM, Morton DL: Limphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer. // Ann Surg. - 1994. -Vol. 220. - P. 391-401.

17. Gould EA, Winship T, Philbin PH, Kerr HH. Observations on a "Sentinel Node" in cancer of the parotid.// Cancer. - 1960. -Vol. 13. - P. 77-78.

18. Green SE, Butler TH, Higgs MN, et al: Should axillary node dissection be performed in all women with invasive breast cancer? // Br J Cancer. - 1995. - Vol. 72. - P. 5 (suppl. 25, abstr.)

19. Haagensen C. Diseases of the Breast. Philadelphia, PA, Saunders. - 1986.

20. Halsted WS: The result of operations for the cure of cancer of the breast performed at the Johns Hopkins Hospital from June 1889 to January 1894. // Johns Hopkins Hosp Bull. -1895. - Vol. 4 -P. 297.

21. Hladiuk M, Huchcroft S, Templ W, et al: Arm function after axillary dissection for breast cancer: A pilot study to provide parameter estimates. // J Surg Oncol. - 1992. - Vol. 50. - P. 47-52.

22. Kambiz Dowlatshahi, Tomas R Witt et al: Detection of occult micrometastases by 0.25 mm sectioning and cytokeratin staining of sentinel nodes in early breast cancer. // ASCO. - 2000. - 305. (abstr).

23. Kambouris AA: Axillary node metastases in relation to size and location of the breast cancer: Analysis of 147 patients. // Am Surg. - 1996. - Vol. 62. - P. 519-524.

24. Krag DN, Weaver DL, Alex JC, Fairbank JT: Surgical resection and radiolocalization of the sentinel lymph node in breast cancer using a gamma probe. // Surg Oncol. - 1993. -Vol. 2. - P. 335-339.

25. Leonard C, Chen B, Tenny C, et al: Clinical implications of axillary dissections for tubular carcinoma of the breast in a community setting. // Proc Am Soc Clin Oncol. - 1996. - Vol. 15. - A. 233. (abstr.).

26. Maunsell E, Brisson J, Deshenes L: Arm problems and psychological distress after surgery for breast cancer. // Can J Surg. - 1993.- Vol. 36. - P. 315-320.

27. Meijer S, Collet GH, Pijpers HJ, et al: Less axillary dissection necessary due to sentinel node biopsy in patients with breast carcinoma. // Ned Tijdschr Geneesk. -1996. - Vol. 140. - P. 2239-2243.

28. Metzger U, Mosseri V, Clough KB, et al: Axillary node involvement in breast carcinomas less than 3 cm in diameter. // Breast Cancer Res Treat. - 1996. - Vol. 37. - P. 42. (suppl., abstr.)

29. Morton DL, Wen D-R, Wong JH, et al. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. // Arch Surg. - 1992.- Vol. 127. - P. 392-399.

30. Mustafa IA, Cole B, Wanebo HG, et al: The impact of histopathology on nodal metastases in minimal breast cancer. // Arch Surg. - 1997. -Vol. 132. - P. 384- 391.

31. Ravdin PM, De Laurentiis M, Vendely T, et al: Prediction of axillary lymph node status in breast cancer patients by use of prognostic indicators. // J Natl Cancer Inst. - 1994. - Vol. 86. - P. 1771-1775.

32. Recht A, Houlihan MH: Axillary lymph nodes and breast cancer: A review. // Cancer. - 1995. - Vol. 76. - P. 1491-1512.

33. Shetty MR, Reiman HM Jr: Tumor size and axillary metastasis, a correlative occurrence in 244 cases of breast cancer between 1980 and 1995. // Eur J Surg Oncol. - 1997. - Vol. 23. - P. 139-141.

34. Silverstein MJ, Gamagami P, Masetti R, et al: Results from a multidisciplinary breast center. Analysis of disease discovered. // Surg Oncol Clin North Am. - 1997. - Vol. 6. - P. 301-314.

35. Statman RD, Jones RC, Cabot MC, et al: Sentinel lymphadenectomy. A technique to eliminate axillary dissection in node-negative breast cancer. // Proc Am Soc Clin Oncol. - 1996. - Vol. 15. - A167 (abstr).

36. Turner RR, Ollila DW, Drasne DL, et al. Histopathological validation of the sentinel node hypothesis in breast cancer. // Ann Surg. - 1997. - Vol. 226. -P. 271-278.

37. Van der Veen H, Hoekstra OS, Paul MA, et al: Gamma-probe-guided sentinel node biopsy to select patients with melanoma for lymphadenectomy. // Br J Surg. - 1994. - Vol. 81.(12) - P. 1769-1770.

38. Veronesi U, Paganelli G, Galimberti V, et al: Sentinel node biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph nodes. // Lancet. - 1997. - Vol. 349. - P. 1864-1867.

39. Visser TH, Haan M, Keidan R, et al: T1a and T1b breast cancer: A twelve-year experience. // Am Surg. - 1997. - Vol. 63. - P.621-626.

40. White RE, Vezeridia MP, Konstadoulakis M, et al: Therapeutic options and results for the management of minimally invasive carcinoma of the breast: Influence of axillary dissection for treatment of T1a and T1b lesions. // J Am Coll Surg. - 1996. - Vol. 183.- P. 575-582.