Материалы конгрессов и конференций

V РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

АДЪЮВАНТНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ ОБОДОЧНОЙ КИШКИ

Моисеенко В.М.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Несмотря на существенный прогресс в клинической онкологии в последние годы, за хирургическим методом сохраняется ведущая роль в лечении больных раком ободочной кишки.

В Западной Европе, например, в связи с активным проведением программ скрининга около 75% больных раком ободочной кишки имеют опухоли, которые могут быть удалены хирургически. Однако, как показывают результаты наблюдения, даже в этом случае не менее 50% из них погибают в дальнейшем от отдалённых метастазов. Это означает, что к моменту выявления первичной опухоли (даже на ранней стадии) у многих больных процесс метастазирования раковых клеток давно начался, и уже имеются отдаленные микрометастазы. Последние далеко не всегда можно выявить с помощью самых современных методов диагностики.

Теоретически возможность метастазирования возникает с началом ангиогенеза в опухоли, то есть тогда, когда она достигает в диаметре 1 мм. Сроки клинического проявления отдаленных метастазов (или продолжительность так называемого безрецидивного периода, то есть времени от первичного лечения до клинической манифестации метастазов) зависят от ряда биологических особенностей опухоли, в том числе от порога метастазирования и скорости роста. Это означает, что в случае позднего начала метастазирования и медленного роста метастазов безрецидивный период будет длиннее, чем в случае ранней диссеминации и быстрого роста.

Высокая вероятность наличия отдаленных метастазов у многих больных первичным раком ободочной кишки позволяет заключить, что весьма часто заболевание является системным уже к моменту хирургического лечения. Из этого вытекает важный практический вывод: для адекватного лечения этой категории больных недостаточно выполнения только оперативного вмешательства. Необходимо дополнительное системное (лекарственное) адъювантное лечение.

Адъювантное лечение - это терапия, которая проводится после радикальной операции и направлена на уничтожение отдаленных микрометастазов с целью увеличения безрецидивной и общей выживаемости больных.

Наблюдение за больными раком ободочной кишки показывает, что на момент хирургического вмешательства диссеминация происходит далеко не всегда. В связи с этим естественно возникает вопрос, у кого из больных во время первичного лечения уже имеются отдаленные микрометастазы

К сожалению, пока абсолютные признаки наличия отдаленных микрометастазов неизвестны. К вероятностным признакам относятся:

  • наличие метастазов в регионарных лимфоузлах (N+);
  • неблагоприятные морфологические особенности первичной опухоли (низкая степень дифференцировки, инвазия кровеносных сосудов и т.д.);
  • превышение нормальных значений содержания раковоэмбрионального антигена (РЭА или CEA) в сыворотке через 4 недели после операции.

На протяжении последних 40 лет наиболее эффективным цитостатическим препаратом при раке ободочной кишки остается 5-фторурацил. В основе его противоопухолевого действия лежит ингибирование процесса деления клетки путем блокирования синтеза ДНК вследствие угнетения активности фермента тимидилат-синтетазы и образования структурно несовершенной РНК из-за внедрения флуороурацила в её структуру.

Однако результаты применения 5-фторурацила в монорежиме нельзя считать удовлетворительными.

Первым поворотным моментом в развитии адъювантного лечения рака ободочной кишки является выявление биохимических модуляторов активности 5-фторурацила (фолиниевая кислота или лейковорин), которые обладают способностью повышать активность этого цитостатика. Механизм усиления цитотоксического эффекта 5-фторурацила состоит в способности фолиниевой кислоты действовать на различные этапы метаболизма пиримидинов, и, в первую очередь, потенцировать способность антиметаболита угнетать активность фермента тимидилат-синтетазы.

Вторым ключевым моментом развития адъювантного лечения рака ободочной кишки является внедрение элементов биотерапии - моноклональных антител и аутологичных вакцин.

Как и при опухолях других локализаций, изучение эффективности адъювантного лечения рака ободочной кишки проводилось среди больных, имеющих высокий риск рецидива заболевания (III стадия или Duke's C).

Остановимся на наиболее значимых исследованиях. В первую очередь это исследование C.Moertel et al.(1990), результаты которого позволили рекомендовать в США комбинацию "5-фторурацил+левамизол (декарис)" в качестве стандартной для адъювантного лечения больных раком ободочной кишки с регионарными метастазами. В это исследование были включены 929 больных, которые путем рандомизации были разделены на три группы: в I группе после операции назначался левамизол, во II группе - "5-фторурацил+левамизол" и в III группе (контрольной) больные наблюдались без адъювантного лечения. При анализе показателей выживаемости и частоты рецидивов комбинация "5-фторурацил+левамизол" оказалась достоверно эффективнее монотерапии левамизолом или наблюдения (таблица 1).

Таблица 1.
Результаты рандомизированного контролируемого исследования адъювантного лечения больных раком ободочной кишки (Moertel C. et al.,1990).

  Контроль Левамизол 5-ФУ+левамизол
Число больных 315 310 304
Рецидивы 49% 48% 34%*
Выживаемость 58% 57% 71%**
    * - р=0,0001; ** - р=0,0064

Схема "5-фторурацил+левамизол" является стандартной в США для больных раком ободочной кишки с регионарными метастазами и включает:

  • 5-фторурацил 450 мг/м2/сут. внутривенно в течение 5 дней; после 28 дневного интервала препарат вводится в дозе 450 мг/м2 еженедельно в течение 11 месяцев;
  • левамизол (декарис) принимается по 150 мг/сут. в течение 3 дней каждые 2 недели в течение 12 мес.

Точный механизм действия левамизола в данной схеме неизвестен; предполагается, так называемое "иммуномодулирующее" действие препарата.

В Западной Европе и США, наряду с предыдущей стандартной схемой, при адъювантном лечении больных раком ободочной кишки используется комбинация 5-фторурацила и фолиниевой кислоты (лейковорина). В таблице 3 представлены результаты рандомизированных исследований с использованием 5-фторурацила в комбинации с левамизолом или фолиниевой кислотой. Вопрос о предпочтительном использовании высоких и низких доз фолиниевой кислоты пока остается открытым (Michael M., Zalcberg J., 2000).

Практически удобной и менее токсичной считается схема "5-фторурацил+низкие дозы фолиниевой кислоты":

  • фолиниевая кислота (лейковорин) 20 мг/м2 внутривенно с 1 по 5 день;
  • 5-фторурацил 425 мг/м2 внутривенно с 1 по 5 день, вводится струйно сразу после фолиниевой кислоты.
  • Обычно проводятся 5 циклов адъювантной терапии с интервалом 4 недели.

Серьезным недостатком комбинации 5-фторурацила и фолиниевой кислоты является сравнительно высокая токсичность, в первую очередь, гематологическая и желудочно-кишечная (таблица 2). Как видно из таблицы, у 1/3 больных развивается глубокая лейкопения, у ? - выраженная диарея и у 1/5 - тяжелый стоматит.

Таблица 2.
Частота побочных токсических реакций III и IV ст. при химиотерапии 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой (лейковорин).

Побочные реакции III-IV ст. % больных
Лейкопения (<2000) 29
Тромбоцитопения (<50.000) 3
Рвота* 8
Диарея** 18
Стоматит** 24

До последнего времени считалось, что комбинация 5-фторурацила с левамизолом и 5-фторурацила с фолиниевой кислотой имеют близкую эффективность (Wolmarc N. et al.,1996) (таблица 3). Однако недавно было показано, что 12 месяцев лечения с использованием комбинации "5-фторурацил+левамизол" менее эффективно, чем 6 месяцев терапии 5-фторурацилом и высокими дозами фолиниевой кислоты (Figuered A. et al.,1997).

Кроме того, сторонники комбинации "5-фторурацил+фолиниевая кислота" считают, что 6 месяцев лечения более приемлемо для больных и проще для системы здравоохранения, чем терапия в течение 1 года. Вместе с тем, они признают и то, что у пожилых больных, а также лиц, страдающих выраженной сопутствующей патологией, предпочтение следует отдавать комбинации 5-фторурацила с левамизолом. Таким образом, в настоящее время в рекомендациях по адъювантному лечению рака ободочной кишки указываются обе схемы лечения.

Таблица 3.
Эффективность адъювантной химиотерапии с использованием режимов "5-фторурацил+левамизол" и "5-фторурацил+фолиниевая кислота".

5-ФУ+левамизол - эффективный режим у больных с регионарными метастазами (N+) ↓ на 40% риск рецидива заболевания
↓ на 33% риск смерти от рака
↑ на 12-15% абсолютную выживаемость
5-ФУ+фолиниевая кислота - эффективный режим у больных с регионарными метастазами (N+) и, возможно, без регионарных метастазов (N0) ↓ на 35% риск рецидива заболевания
↓ на 22% риск смерти от рака
↑ на 11% абсолютную выживаемость

По общему мнению, специалистов, адъювантная химиотерапия должна быть начата в течение первых 5 недель после операции. Однако это может быть сделано и позже, например, в случае послеоперационных осложнений.

В связи с тем, что наиболее частым местом метастазирования рака ободочной кишки является печень, в течение многих лет предпринимаются попытки снижения частоты метастазов этой локализации с помощью адъювантного использования регионарной портальной перфузии и облучения печени. Первые исследования в этом направлении казались обнадеживающими, однако, в дальнейшем крупные исследования группы NSABP, клиники Мayо не выявили возможности снижения частоты метастазов в печень с помощью регионарной портальной перфузии или облучения печени с одновременной химиотерапией 5-фторурацилом. В связи с этим оба эти метода в настоящее время не считаются стандартными и могут рассматриваться только в качестве экспериментальных. Тем не менее, исследования в этом направлении представляются крайне перспективными.

Современные рекомендации по адъювантному лечению больных операбельным раком ободочной кишки выглядят следующим образом:

Стадия Лечение
Duke's A и В1* Операция + наблюдение
Duke's B2-3* Операция + наблюдение или
химиотерапия (индивидуально)
Duke's C Операция + адъювантная химиотерапия
5-фторурацил + фолиниевая
кислота (лейковорин) или
левамизол (декарис)
    * - модификация классификации рака ободочной кишки по Duke's
    В1 - прорастание эпителиального слоя до мышечного, но мышечный слой не поражен
    В2 - прорастание эпителиального и мышечного слоев
    В3 - прорастание эпителиального, мышечного слоев и серозы

Противопоказанием для адъювантной химиотерапии у больных раком ободочной кишки являются:

  • выраженная сопутствующая патология (сердечно-сосудистая, почечная, печеночная, сахарный диабет);
  • неконтролируемые воспалительные изменения;
  • болезнь Крона, язвенный колит;
  • беременность.

В последние годы арсенал цитостатических препаратов эффективных при раке ободочной кишки пополнился рядом цитостатиков. Среди них: специфический ингибитор тимидилат-синтетазы - ралтитрексид (томудекс), ингибитор топоизомеразы I иринотекан (кампто), платиновый аналог третьего поколения - оксалиплатин (элоксатин), селективный опухолеактивируемый фторпиримидин капецитабин (кселода) и комбинированный препарат фторафура и урацила - УФТ. Эти препараты в настоящее время интенсивно изучаются как в монорежиме, так и в комбинации с 5-фторурацилом, в том числе в качестве адъювантного лечения. Предварительные результаты свидетельствуют о том, что, вероятно, в ближайшем будущем в стандартное адъювантное лечение больных раком ободочной кишки будут внесены коррективы.

Как уже указывалось, необходимость проведения адъювантной терапии больным с регионарными метастазами (Duke's C) не вызывает сомнения, однако такой определенности нет для группы больных без регионарных метастазов (Duke's B). Причина противоречивости данных об эффективности адъювантной химиотерапии в гетерогенности данной группы, которая включает пациентов как с опухолями высокой степени злокачественности, так и относительно доброкачественными. Несмотря на проведение ряда крупномасштабных исследований (IMPACT B2, NSABP C01-04) проблема пока не решена.

Одним из путей решения проблемы подбора больных стадии Duke's B для адъювантной химиотерапии является поиск различных маркеров, определяющих прогноз заболевания и эффективность лечения. К ним относится определение:

  • микросателлитной нестабильности в опухоли;
  • уровня экспрессии тимидилат-синтетазы;
  • уровня экспрессии дигидропиримидин-дегидрогеназы (DPD);
  • уровня экспрессии тимидин-фосфорилазы.

Использование биотерапии с адъювантной целью при раке ободочной кишки представляется очень перспективным. В настоящее время для этого применяются аутологичные вакцины и моноклональные антитела.

Наиболее убедительные данные об эффективности вакцинотерапии были получены в рандомизированном контролируемом исследовании J. Vermorken et al.(1997). В этом исследовании часть больных получала аутологичную вакцину, приготовленную из облученных клеток опухоли больного (4 внутрикожных вакцинации), другая часть - наблюдалась и не получала адъювантного лечения. Адъювантное применение аутологичной вакцины позволило достоверно снизить частоту рецидивов заболевания, а также число больных, умерших от данной опухоли. Причем эффективность этого метода оказалась сопоставимой с адъювантной химиотерапией.

Эти результаты были подтверждены при мета-анализе 3 рандомизированных исследований с участием 723 больных (Hoover H. et al., ASCO, 1999). При этом у пациентов, получавших вакцинотерапию, констатировано увеличение безрецидивной выживаемости в 1,59 раза и общей выживаемости в 1,45 раза.

Серьезным недостатком метода является необходимость приготовления вакцины для каждого больного индивидуально в соответствии с определенными стандартами. Это является причиной её высокой стоимости, так как по существу требует индивидуального производства лекарственного препарата со всеми высокими требованиями по стандартизации и санитарно-гигиеническим условиям. По этой причине в настоящее время этот метод остается сугубо экспериментальным.

Дальнейшие исследования в области вакцинотерапии при злокачественных опухолях (особенно с модифицированными универсальными вакцинами) представляются крайне перспективными.

Другим новым и также очень интересным направлением биотерапии при раке ободочной кишки является применение моноклональных антител. Эдреколомаб (панорекс) является мышиным моноклональным антителом к поверхностному антигену аденокарциномы 17-1А. Эффективность эдреколомаба в настоящее время изучается в крупномасштабных рандомизированных исследованиях.

Коммерчески доступных моноклональных антител для лечения больных раком ободочной кишки пока нет.

Несомненным преимуществом моноклональных антител перед химиотерапией является возможность терапевтического воздействия на неделящиеся клетки в фазе G0, которые обычно нечувствительны к цитостатикам. По этой же причине чрезвычайно интересным представляется комбинирование стандартной химиотерапии с моноклональными антителами.

Таким образом, суммируя приведенные выше данные, можно заключить, что сегодня адъювантная терапия должна проводиться после операции всем больным раком ободочной кишки с регионарными метастазами (N+), так как позволяет достоверно увеличивать показатели общей и безрецидивной выживаемости. Вопрос о целесообразности проведения адъювантного лечения больным без регионарных метастазов (N0) решается индивидуально при наличии других неблагоприятных прогностических признаков:

  • молодой возраст пациента;
  • неблагоприятные прогностические гистологические признаки (прорастание стенки кишки, низкая степень дифференцировки);
  • неуверенность хирурга в радикальности вмешательства;
  • повышение уровня раковоэмбрионального антигена выше нормы через 4 недели после операции.