Материалы конгрессов и конференций

V РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЯИЧНИКА

Тюляндин С.А.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Данная лекция посвящена важнейшим этапам лечения распространенного рака яичника, которыми являются оперативное вмешательство, проводимое с целью максимальной циторедукции, индукционная химиотерапия и лечение рецидивов заболевания.

Циторедуктивная операция.

Оперативное лечение больных раком яичников преследует две важнейшие цели:

1) установление стадии заболевания;

2) удаление первичной опухоли и максимально возможная резекция всех ее метастазов.

Опыт работы с больными раком яичником дает возможность утверждать, что сегодня при проведении оперативного лечения хирурги не уделяют должного внимания определению стадии заболевания независимо от того, где оперирована больная: в обще-хирургическом стационаре районной больницы или в специализированном отделении ведущей онкологической клиники. По моему мнению, основной причиной этого является отсутствие единого, общепризнанного в России, протокола операции, которому обязан следовать любой оперирующий хирург при подозрении на рак яичников.

В США и Европе считается необходимым выполнение следующих оперативных и диагностических мероприятия при подозрении на рак яичников (см. таблицу 1) [1].

Таблица 1. Оперативные и диагностические мероприятия при подозрении на рак яичников[1].

  • Срединный разрез.
  • Взятие на цитологическое исследование асцитической жидкости, а при ее отсутствии - смывов с тазовой брюшины, диафрагмы, малого и большого сальников.
  • Экстирпация матки, двухсторонняя сальпингоовариоэктомия.
  • Удаление большого сальника
  • Аппендэктомия.
  • Тщательный осмотр и описание состояния тонкой и толстой кишки, брыжейки, париетальной и висцеральной брюшины, включая капсулу печени, мочевого пузыря, селезенки, желудка, поджелудочной железы, почек.
  • Биопсия всех подозрительных участков.
  • Удаление или биопсия лимфоузлов таза и забрюшинных лимфоузлов (только пальпации недостаточно).
  • Множественные биопсии брюшины, покрывающей мочевой пузырь и стенки таза, малого сальника, брыжейки тонкой и толстой кишки, диафрагмы.

Правильное стадирование болезни позволяет разделить больных на равноценные прогностические группы, определить оптимальную для каждой стадии тактику лечения и в последующем проводить сравнение результатов лечения.

Второй целью оперативного лечения распространенного рака яичников является удаление или максимальная резекция как самой первичной опухоли, так и всех ее метастазов. Удаление основной массы опухоли улучшает общее состояние больных за счет уменьшения интоксикации и нормализации функции кишечника. Кроме того, циторедукция повышает эффективность последующей химиотерапии за счет уменьшения числа опухолевых клеток, в том числе и резистентных к химиотерапии, перехода большей части оставшихся клеток из фазы покоя в фазу деления, и удаления плохо васкуляризованных участков опухоли, в которые затруднено попадание противоопухолевых препаратов.

Размеры опухолевых образований после циторедуктивной операции существенно влияют на результаты последующей терапии и прогноз пациентки. Так, средняя продолжительность жизни больных с размерами остаточных опухолевых узлов менее 0,5 см составляет 40 месяцев, а при размерах 0,5-2 и более 2 см 18 и 6 месяцев соответственно [2]. Именно поэтому оптимально выполненной циторедуктивной операцией считается та, при которой максимальные размеры оставшихся опухолевых образований не превышают 2 см. В некоторых центрах под оптимальной циторедукцией принимают размеры оставшихся опухолевых образований менее 1 см. Для достижения подобной циторедукции хирургу подчас приходится выполнять множественные резекции кишки, печени, селезенки, мочевого пузыря, диафрагмы, использовать ультразвуковой аспиратор и лазерный коагулятор для удаления мелких диссеминатов. Понятно, что циторедуктивные операции считаются технически сложными и требуют высокой квалификации хирурга, специализирующегося в онкогинекологии. Несмотря на все это, частота выполнения оптимальной циторедукции в ведущих клиниках мира составляет 23-54%, и только отдельные авторы добиваются этого у 75-90% больных.

Остается неясным значение циторедуктивной операции у больных IV стадией рака яичников. Большинство авторов согласны с тем, что при общем удовлетворительном состоянии больных целесообразна попытка максимального удаления массы опухоли на первом этапе с последующим проведением химиотерапии.

Первая линия химиотерапии.

В связи с заведомо нерадикальным характером циторедуктивной операции всем больным раком яичника IC-IV стадиями показано проведение химиотерапии. В последние годы происходит интенсивный поиск наиболее эффективной комбинации для проведения первой линии химиотерапии. В таблице 2 приведены результаты наиболее важных рандомизированных исследований, опубликованных в литературе или доложенных в предварительном виде на международных съездах и конференциях. При анализе результатов лечения бросается в глаза существенное увеличение продолжительности жизни больных распространенным раком яичников. Если в конце 80-х- - начале 90-х годов средняя продолжительность жизни составляла 18-24 месяца, то в большинстве приведенных исследований этот показатель увеличился до 30-38 месяцев.

Можно предложить два объяснения этого феномена. Во-первых, улучшилось качество выполнения циторедуктивных операций, в результате чего существенно сократились размеры остаточных образований и объем остаточной опухолевой массы после выполнения оперативного вмешательства. Вторая причина связана с появлением новых противоопухолевых препаратов, обладающих активностью при раке яичников. К таким препаратам относятся, в частности, таксаны (паклитаксел и доцетаксел).

Таблица 2.
Результаты рандомизированных исследований, посвященных определению оптимальной первой линии химиотерапии распространенного рака яичников.

Исследование (год публикации) [ccылка]Режим (дозы в мг/м2 или AUC)) Время до прогрессирования Продолж. жизни
GOG-111 (1996) [3]
Цисплатин-циклофосфан (75/750) Цисплатин-паклитаксел (75/175)
13 мес.*
18 мес.*
24 мес.*
38 мес.*
OV-10 (2000) [4]
Цисплатин-циклофосфан (75/750) Цисплатин-паклитаксел (75/135)
12 мес.*
17 мес.*
25 мес.*
35 мес.*
GOG 132 (2000) [5]
Цисплатин (100)Паклитаксел (200)
16 мес.*
11 мес.*
30 мес.
26 мес.
Цисплатин-паклитаксел (75/135) 14 мес. 27 мес.
Neijt J.P. (2000) [6]
Цисплатин-паклитаксел (75/175) Карбоплатин-паклитаксел (AUCx5/175)
16 мес.
16 мес.
30 мес.
32 мес.
AGO (1999)** [7]
Цисплатин-паклитаксел (75/185) Карбоплатин-паклитаксел (AUCx6/185)
16 мес.
17 мес.
Нетданных
GOG-158 (1999)** [8]
Цисплатин-паклитаксел (75/135) Карбоплатин-паклитаксел (AUCx7,5/175)
22 мес.
22 мес.
Нетданных
ICON-3 (2000)** [9]
Карбоплатин (AUC x 6) или CAP (50/50/500) Карбоплатин-паклитаксел (AUCx6/175)
17 мес.
16 мес.
62%***
64%***
AGO-GINECO(2001)** [10]
Карбоплатин-паклитаксел (AUCx5/175) Карбоплатин-паклитаксел-эпирубицин (AUCx5/175/60)
18 мес.
18 мес.
Нетданных
SCOTROC (2001)** [11] Карбоплатин-паклитаксел (AUCx5/175) Карбоплатин-доцетаксел (AUCx5/75) Одинакова Одинакова
    СAP-цисплатин-доксорубинин-циклофосфан
    *-статистически достоверная разница
    **-предварительные данные

Первоначально в исследованиях GOG 111 и OV-10 было показано, что паклитаксел в сочетании с цисплатином существенно улучшают результаты лечения по сравнению с комбинацией цисплатин-циклофосфан. Высокая нейротоксичность комбинации цисплатин-паклитаксел сделала актуальным замену цисплатина на карбоплатин. В нескольких исследованиях [Neijt J.P., AGO, GOG-158] было продемонстрировано, что такая замена не приводит к ухудшению отдаленных результатов и существенно улучшает переносимость лечения. Затем в исследовании GOG-132 обнаружено, что при назначении как комбинации паклитаксела и цисплатина, так и последовательного использования двух препаратов (цисплатина для первой линии и паклитаксела для второй линии), продолжительность жизни больных одинакова. Таким образом, еще раз была подчеркнута необходимость использования таксанов на различных этапах лечения для достижения наилучших результатов.

Особняком стоит исследование ICON-3, в котором приняли участие 2039 больных Ic-IV стадиями рака яичников. В контрольной группе больные получали карбоплатин в дозе AUC>5 или комбинацию САР (500/50/50 мг/м2), в сравниваемой группе - комбинацию цисплатина и паклитаксела (75/175 мг/м2). Лечение проводилось каждые 3 недели в объеме 6 курсов. Предварительные данные свидетельствуют о том, что время до прогрессирования и общая продолжительность жизни была одинаковой независимо от применяемой химиотерапии. Большинство больных (57%) в группе карбоплатина и CAP получали таксаны в качестве химиотерапии второй линии, что объясняет сравнительно хорошие отдаленные результаты.

В исследовании AGO-GINECO авторы оценили целесообразность добавления антрациклинов к комбинации карбоплатин паклитаксел. Включение эпирубицина усилило токсичность комбинации, но не улучшило результаты терапии [10]. В исследовании SCOTROC произведено сравнение имеющихся сегодня в нашем распоряжении таксанов: паклитаксела и доцетаксела [11]. Оба препарата в комбинации с карбоплатином продемонстрировали одинаковую частоту объективных эффектов и время до прогрессирования. Комбинация карбоплатин-паклитаксел обладала более выраженной нейротоксичностью, в то время как карбоплатин-доцетаксел чаще обуславливал развитие нейтропении.

Таким образом, сегодня в нашем распоряжении имеется целый ряд эффективных препаратов и режимов для лечения больных распространенным раком яичников. В качестве первой линии химиотерапии можно использовать комбинированные режимы (карбоплатин-паклитаксел, цисплатин-паклитаксел, карбоплатин-доцетаксел или CAP) или монотерапию препаратами платины (цисплатин 100 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов или 50 мг/м2 еженедельно в течение 9 недель, карбоплатин AUC x 5-7 каждые 3-4 недели 6 курсов). Больные, получившие на первом этапе лечения режимы без включения таксанов, должны обязательно получать таксаны во второй линии химиотерапии. При назначении вышеуказанных препаратов и комбинаций в полных дозах и рекомендуемых интервалах можно рассчитывать на получение среднего времени до прогрессирования 15-17 месяцев и средней продолжительности жизни 30-36 месяцев.

Нерешенным остается вопрос об оптимальной продолжительности химиотерапии первой линии. Сегодня можно рекомендовать индивидуальный подход в каждом конкретном случае. На этапе химиотерапии первой линии нужно стремиться к достижению полной регрессии с исчезновением всех проявлений болезни, в том числе и нормализацией уровня СА-125, а затем закрепить достигнутый эффект проведением еще 2-3 дополнительных курсов. При достижении частичной регрессии следует продолжать химиотерапию до момента, когда в течение двух последних курсов отмечается стабилизация болезни, оценивая по размерам остаточных опухолевых масс и концентрации опухолевых маркеров. По собственному опыту могу сказать, что в этих случаях у большинства больных число курсов лечения составит от 6 до 12, но не менее 6. В случае стабилизации болезни объем лечения следует ограничить 6 курсами, по завершении которых терапия может быть прекращена до признаков прогрессирования или продолжена с использованием режимов второй линии в зависимости от общего состояния больной и ее отношения к дальнейшему проведению химиотерапия. При прогрессировании болезни следует переходить на режимы второй линии химиотерапии.

Химиотерапия второй линии.

Многолетний опыт показывает, что химиотерапия второй линии позволяет контролировать симптомы заболевания у большинства больных, в том числе и резистентных к производным платины, существенно увеличивать продолжительность ремиссии и жизни у отдельных больных с высокой чувствительностью к платиновым производным, но не способна приводить к излечению. Таким образом, для подавляющего большинства больных химиотерапия второй линии носит паллиативный характер [12].

Арсенал противоопухолевых средств, используемых для проведения химиотерапии второй линии необычайно велик. К ним относятся паклитаксел, доцетаксел, топотекан, липосомальный доксорубицин, пероральный этопозид, винорельбин, гемцитабин, оксалиплатин, алтретамин, ифосфамид. Столь большой перечень препаратов - это скорее свидетельство того, что ни один из них не позволяет достигнуть длительных ремиссий у большинства пациенток. Эффективность их колеблется от 12 до 40% при средней продолжительности жизни 9-12 месяцев.

Решение о выборе препаратов для химиотерапии второй линии должно базироваться, в первую очередь, на определении чувствительности опухоли к производным платины после химиотерапии первой линии. Интервал между окончанием терапии первой линии и прогрессированием заболевания более 6 месяцев свидетельствует о высокой чувствительности опухоли к производным платины. Таким больным для лечения рецидивов следует назначать комбинацию производных платины и новых препаратов из числа тех, что используются для проведения второй линии химиотерапии. У отдельных больных с длительностью ремиссии более 12 месяцев возможно проведение химиотерапии второй линии той же комбинацией, которая использовалась на этапе индукции. Частота объективного эффекта при использовании комбинации производных платины (чаще карбоплатина ввиду его меньшей токсичности) и новых препаратов составляет 30-50% при средней продолжительности жизни больных 12-14 месяцев.

У больных с резистентными (интервал менее 6 месяцев) или рефрактерными к цисплатину опухолями яичника для проведения химиотерапии следует выбирать препараты, ранее не использовавшиеся на этапе индукции. Производные платины этим больным не назначаются. В этом случае частота объективного эффекта не превышает 20-25% при средней продолжительности жизни 6-10 месяцев.

Список литературы:

1. Trimbos J.B., Bolis G. Guidelines for surgical staging of ovarian cancer. Obstet. Gynecol. Surv. 1994, 49:814.

2. Boente M.P., Chi D.S., Hoskins W.J. The role of surgery in the management of ovarian cancer: primary and interval cytoreductive surgery. Semin. Oncol. 1998, 25:326.

3. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and IV ovarian cancer. NEJM 1996, 334: 1-6.

4. Piccart M. J., Bertelsen K., James K., et al. Randomized Intergroup trial of cisplatin-paclitaxel versus cisplatin-cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year result. J.Natl. Cancer Inst. 2000, 92:699.

5. Muggia F. M., Braly P. S., Brady M. F. al. Phase III Randomized Study of Cisplatin Versus Paclitaxel Versus Cisplatin and Paclitaxel in Patients With Suboptimal Stage III or IV Ovarian Cancer: A Gynecologic Oncology Group Study. J.Clin.Oncol. 2000, 18:106.

6. Neijt J. P., Engelholm S. A., Tuxen M. K. et al. Exploratory Phase III Study of Paclitaxel and Cisplatin Versus Paclitaxel and Carboplatin in Advanced Ovarian Cancer. J.Clin.Oncol. 2000, 18:3084.

7. duBois A., Lueck H.J., Meier W. et al. Cisplatin/paclitaxel vs carboplatin/paclitaxel in ovarian cancer: update of an Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) study group trial. Proc. ASCO 1999, 18:356a (abst. 1374).

8. Ozols R.F., Bundy B.N., Clarke-Pearson D. et al. Randomized phase III study of cisplatin (CIS)/paclitaxel (PAC) versus carboplatin (CARBO)/PAC in optimal stage III epithelial ovarian cancer (OC): a Gynecologic Oncology Group trial (GOG 158). Proc. ASCO 1999, 18:356a (abst. 1373).

9. Colombo N. Randomized trial of paclitaxel and carboplatin versus a control arm of carboplatin or CAP (cyclophosphamide, doxorubicin and cisplatin): the Third International Collaborative Ovarian Neoplasm Study (ICON3). Proc.ASCO 2000, 19: abst. 1500.

10. Du Bois A., Weber B., Pfisterer J. et al. Epirubicin/paclitaxel/carboplatin (TEC) vs. paclitaxel/carboplatin (TC) in first-line treatment of ovarian cancer FIGO stages IIb - IV. Interim results of an AGO-GINECO Intergroup phase III trial. Proc.ASCO 2001, 21: abst. 805.

11. Vasey P., on behalf of the Scottish Gynaecologic Cancer Trials Group. Preliminary results of the SCOTROC Trial: a phase III comparison of paclitaxel-carboplatin (PC) and docetaxel-carboplatin (DC) as first-line chemotherapy for stage Ic-IV epithelial ovarian cancer (EOC). Proc. ASCO 2001, 20: abst. 804.

12. Тюляндин С.А. Рак яичников: химиотерапия второй линии. Практическая онкология 2000, N 4, с.32.