Материалы конгрессов и конференций

IV РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ХИМИОТЕРАПИЯ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ФОРМ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

Л.В. Манзюк
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Москва

Рак шейки матки (РШМ) является второй по частоте злокачественной опухолью у женщин после рака молочной железы.

В США ежегодно регистрируется 16000 новых случаев инвазивного РШМ, а умирает от прогрессирования болезни около 5000 женщин. Пик заболеваемости для инвазивных форм падает на 48-55 лет, а для карциномы "in situ" - на 25-40 лет.

Гистологически чаще всего встречается плоскоклеточный рак (90%), значительно реже - аденокарцинома (около 10%). Крайне редки такие варианты опухоли как аденоэпидермоидный и мелкоклеточный рак.

Больные с распространенными формами заболевания имеют неблагоприятный прогноз, а основной вид лечения для них - системная химиотерапия. К этой категории относятся пациентки с IVB стадией, т.е. имеющие отдаленные метастазы, а также больные с рецидивами и/или отдаленными метастазами после проведенного ранее радикального лечения.

Возможности химиотерапии в лечении РШМ интенсивно изучаются последние 20-30 лет, но роль ее до сих пор окончательно не определена по сравнению с хирургическим и лучевым методами. К сожалению, эффективность лекарственного лечения распространенных форм заболевания не высока. Кроме того, имеется ряд объективных трудностей, возникающих при проведении химиотерапии:

  1. предшествующее облучение в дозах 40-50 Гр снижает резервы кроветворения и не позволяет вводить цитостатики в максимально эффективных дозах;
  2. при рецидивах опухоли вследствие постлучевого фиброза часто нарушена функция почек, что повышает токсичность лечения и требует снижения доз препаратов;
  3. при выраженном фиброзе нарушен доступ лекарств к опухоли и затруднена оценка эффективности химиотерапии;
  4. поскольку механизмы лекарственной и радиорезистентности во многом сходны, результаты цитостатической терапии снижаются.

За прошедшие десятилетия при плоскоклеточном РШМ оценены более 50 химиопрепаратов. Около 20 показали активность в пределах 15% и выше, но широкое практическое применение получили только некоторые из них. В таблице 1 представлена эффективность некоторых цитостатиков при запущенном РШМ.

Таблица 1.
Эффективность некоторых цитостатиков при плоскоклеточном РШМ.

Препарат Число больных Эффективность (%)
Алкилаты
Циклофосфан [1, 2] 251 38 (15%)
Дибромодульцитол [3, 4] 102 23 (23%)
Ифосфамид [5, 6] 157 35 (22%)
Соли тяжелых металлов
Цисплатин [7-10] 815 190 (23%)
Карбоплатин [11, 12] 175 27 (15%)
Антибиотики
Доксорубицин [13-18] 266 45 (17%)
Блеомицин [13] 172 17 (10%)
Митомицин С [13] 70 10 (14%)
Антиметаболиты
5-фторурацил [13, 19] 142 29 (20%)
Метотрексат [13, 14] 96 17 (18%)
Винкаалкалоиды
Винкристин [20] 55 10 (18%)
Виндезин [21] 21 5 (24%)
Другие
Гексаметилмеламин [20] 64 12 (19%)
Тенипозид [22] 22 3 (14%)

Производные платины (цисплатин, карбоплатин) наиболее полно оценены в исследованиях Gynecological Oncology group (GOG) [7-10]. В результате установлено, что цисплатин эффективен в дозе 50 мг/м 2 1 раз в 3 недели. Увеличенная в два раза доза 100 мг/м 2 дает небольшое, но статистически достоверное увеличение эффекта. Введение цисплатина в дозе 100 мг/м 2 в виде 24-часовой инфузии не улучшает результатов, но менее токсично. На сегодняшний день цисплатин является наиболее активным цитостатиком при РШМ.

Вторым по активности является алкилирующий препарат - ифосфамид, применяемый обязательно с уропротектором mesna. Ифосфамид изучен в различных дозах и режимах: 1) по 1,5 г/м 2/д х 3 дня 8-час. инфузия; 2) по 1,5 г/м 2/д х 5 дней 1-час. инфузия; 3) 5 г/м 2/д х 1 день 1-час. инфузия и др. [23]. Его эффективность у нелеченных пациенток колеблется от 21 до 50%, у получавших ранее лучевую терапию или химиотерапию - от 0 до 11%.

Активность доксорубицина при РШМ по результатам III фазы, проведенной GOG, составляет 20% [17].

Из новых цитостатиков внимания заслуживают таксаны (таксол, таксотер), иринотекан, навельбин, гемзар. Их эффективность представлена в таблице 2.

Таблица 2.
Эффективность новых цитостатиков при распространенном РШМ.

Препарат Автор Режим введения Число б-ных (оценено) Эффект, % (ПР)
Навельбин Morris [24] 30 мг/м 2 20 мин. инфузия 1 раз в неделю длительно 35 (33) 18 (1 ПР)
Навельбин Lhomme [25] 30 мг/м 2 20 мин. инфузия 1 раз в неделю длительно 46 (41) 17 (4 ПР)
Иринотекан Verschraegen [26] 125 мг/м 2 90 мин. инфузия 1 раз в неделю х 4 42 21% (1 ПР)
Иринотекан Takouchi [27] 100 мг/м 2 каждые 7 дней или
150 мг/м 2 каждые 14 дней
69 (55) 24% (5 ПР)
Иринотекан Irvin [28] 125 мг/м 2 90 мин. инфузия 1 раз в неделю х 4 16 (14) 0
Иринотекан Look [29] 125 мг/м 2 90 мин. инфузия 1 раз в неделю х 4 54 (45) 13% (1 ПР)
Иринотекан Lhomme [30] 350 мг/м 2 1 раз в 3 недели 55 (53)
А - 34 (33)
В - 17 (16)
15,7%
23,5 (1 ПР)
0
Таксол McGuire [31] 175 мг/м 2 24-час. инфузия 1 раз в 3 недели 55 (52) 17% (2 ПР)
Таксол Kudelka [32] 250 мг/м 2 3-час.инфузия 1 раз в 3 недели + G-CSF 32 25% (1 ПР)
Гемзар Goedhals [33] 1250 мг/м 2 1 раз в неделю х 3, 1 неделя перерыв 49 (45) 11,1%

В настоящее время монохимиотерапия при распространенном РШМ практически не применяется. Обычно лечение проводят различными лекарственными комбинациями, включающими цисплатин как наиболее активный агент. Чаще используют двойные комбинации: цисплатин + ифосфамид или цисплатин + 5-фторурацил. Однако существует мнение, что комбинированная химиотерапия при распространенном РШМ не превышает эффективности одного цисплатина.

В 1997 году были опубликованы результаты большого рандомизированного исследования, проведенного GOG (протокол 110), в котором сравнивались: цисплатин (137 больных), комбинация цисплатина с ифосфамидом (140 больных) и комбинация цисплатина с дибромодульцитолом (141 больная) [23]. Более 80% больных в каждой группе ранее получали лучевую терапию. Во всех трех группах цисплатин вводился в дозе 50 мг/м 2 1 раз в 3 недели. Наиболее эффективной оказалась комбинация цисплатина с ифосфамидом - 33%, включая полные регрессии у 19 и частичные - у 28 пациенток. Комбинация цисплатина с дибромодульцитолом (митолактол) дала 22% общих эффектов, а монотерапия цисплатином - 19%, т.е. разницы в этих двух группах практически нет.

В последние годы производные платины комбинируют с новыми цитостатиками, результаты этих исследований представлены в таблице 3.

Таблица 3.
Эффективность лекарственных комбинаций, включающих новые цитостатики при распространенном РШМ.

Комбинация Режим лечения Число б-ных Эффект, % Автор
Таксол + цисплатин 135 мг/м 2 24-час. инфузия
75 мг/м 2 после таксола 1 раз в 3 недели
47 46,3% (5 ПР) Rose [34]
Таксотер + карбоплатин 75 мг/м 2 1-час. инфузия 1 д. AUC=5 1 д. 1 раз в 3 недели 12 67% Schroeder [35]
Иринотекан + цисплатин 60 мг/м 2 90-мин. инфузия 1,8,15 д.
60 мг/м 2 90-мин. инфузия 1 д. после иринотекана
29 59% (2 ПР) Sugiyama [36]
Гемзар + цисплатин 1250 мг/м 2 30-мин. инфузия 1, 8 д.
70 мг/м 2 1 д. после гемзара 1 раз в 3 недели
25 (20)
4-нелеч
16-леч.
75 (5 ПР)
100% (3 ПР)
69% (2 ПР)
Bouzid [37]
Гемзар + цисплатин 1250 мг/м 2 1, 8 д.
50 мг/м 2 1 д. 1 раз в 3 недели
19 (17)
7-нелеч
10-леч.
41% (1 ПР)
57%
30%
Burnett [36]
Гемзар + цисплатин 1250 мг/м 2 30-мин. инфузия 1, 8 д.
70 мг/м 2 1 д. после гемзара 1 раз в 3 недели
24 (19) 68,4% (1 ПР) Lorvidhaya [39]
Доксил + карбоплатин 40 мг/м 2 1 д. AUC=5 34 (18) 38,8% (1 ПР) Kavanagh [40]

Применяются более сложные лекарственные комбинации, например: цисплатин + вепезид + митомицин С (МЕР), цисплатин + ифосфамид + 5-фторурацил (PIF) и др. Схема МЕР по результатам лечения 31 больной с распространенной аденокарциномой шейки матки показала 16,1% регрессий опухоли, включая полную регрессию у 4 пациенток. При этом, у не получавших ранее химиотерапию эффективность составила 26,7% [43].

Все большую популярность приобретает комбинация TIP: таксол + ифосфамид + цисплатин. Результаты двух исследований со схемой TIP представлены в таблице 4.

Таблица 4.
Эффективность схемы TIP (таксол + ифосфамид + цисплатин) при распространенном РШМ.

Схема лечения Режим лечения Число больных (оценено) Эффект Автор
TIP:
Таксол
Ифосфамид
Цисплатин
175 мг/м 2 3-час. инфузия 1 день
5 г/м 2 2 день (+ mesna)
50 мг/м 2 2 день
45 (40) 66,6% (15 ПР) Zanetta [41]
TIP:
Таксол
Ифосфамид
Цисплатин
175 мг/м 2 3-час. инфузия 1 день
1,5 г/м 2 1,2,3 дни (+ mesna)
50-70 мг/м 2 1 день
56 (52) 44%(10ПР) Papadimitriov [42]

В исследовании Zanetta с соавт. [41] цисплатин в дозе 50 мг/м 2 вводился ранее облучавшимся больным, а 75 мг/м 2 - не облучавшимся. Эффективность лечения у облучавшихся составила 52,1% по сравнению с 75% во второй группе. 10 пациенток с полной клинической регрессией в дальнейшем были прооперированы, у 6 из них полная ремиссия подтверждена морфологически.

То, что эффективность химиотерапии зависит от предшествующего лечения (у не леченных больных она выше) показывают и другие авторы [30, 37, 38].

Комбинированная химиотерапия, давая больший процент непосредственных эффектов, в большинстве случаев не улучшает безрецидивную и общую выживаемость больных распространенным РШМ [23].

В последние годы при РШМ активно разрабатываются методы биотерапии: интерфероны, вакцины, антиангиогенные препараты, молекулярные модификаторы онкогенов и др. Возможно, в будущем они помогут улучшить результаты лечения этого заболевания, переведя его на качественно новый уровень.

Список литературы:

1. Muscato MS, Perry MC, Yarbo JW. Semin. Oncol., 1982; 9:373-87.

2. Omura GA, Velez-Garcia E, Birch R. Cancer Treat. Rep., 1981; 65:901-3.

3. Stehman FB, Blessing JA, McGehee R, Barrett RJ, J. Clin. Oncol., 1989; 7:1892-95.

4. Lira-Puerto V, Piccart M, Wiernik P, et al. Proc. ASCO, 1985; 4:117.

5. Sutton GP, Blessing JA, Photopoulos G, et al. Semin. Oncol., 1989; 16 (suppl.3):68-72.

6. Sutton GP, Blessing JA, Adcock L, et al. Invest. New drugs, 1989; 7:341-3.

7. Thigpen JT, Shingleton H, Homesley H, et al. Cancer, 1981; 48:899-903.

8. Bonomi P, Blessing J, Stehman F, et al. J. Clin. Oncol., 1985; 3:1079-85.

9. Thigpen JT, Blessing JA, DiSaia PJ, et al. Gynecol. Oncol., 1989; 32: 198-202.

10. Baker L, Boutselis J, Alberts D, et al. Proc. ASCO, 1985; 4:120.

11. Arseneau J, Blessing J, Stehman F, et al. Invest. New Drugs, 1986; 4:187-191.

12. McGuire WP, Arseneau J, Blessing JA. J. Clin. Oncol., 1989; 7:1462-8.

13. Wasserman T, Cartes S. Cancer Treat. Rev., 1977; 4:25-46.

14. Cavin SJ, Geisler H. Gynecol. Oncol., 1978; 6:256-60.

15. Piver M, Barlow J, Xynos F. Am. J. Obstet. Gynecol., 1978; 131:311-3.

16. Malkasian G, Decker D, Green S, et al. Gynecol. Oncol., 1981; 11:235-239.

17. Wallace H, Hreshchyshyn M, Wilbank G, et al. Cancer Treat. Rep., 1978; 62:1435-1441.

18. Freeman R, Herson J, Wharton T, et al. Cancer Clin. Trials, 1980; 3:345-50.

19. Malkasian G, Decker D, Jorgensen E. Gynecol. Oncol., 1977; 5:109-20.

20. Thigpen JT, Vance RB, Balducci Z, et al. Cancer, 1981; 48:658-65.

21. Thigpen JT. Boston : Martinus Nijhoff, 1987: 119-36.

22. Muss HB, Bundy BN, Yazigi R, et al. Cancer Treat. Rep., 1987; 71:873-4.

23. Thigpen JT. in book edit by MC Perry "The chemotherapy source book", 1997, p.1253-88.

24. Morris M, Brader K, Levenback C, et al. J. Clin. Oncol., 1998; 16:1094-8.

25. Lhomme C, Vermorken J, Mickiewicz E, et al. Eur. J. Cancer, 2000; 36 (2):194-9.

26. Verschraegen C, Zevy T, Kudelka A, et al. J. Cin. Oncol., 1997; 15: 625-31.

27. Takeuchi S, Noda K, Yakushiji M. Proc. ASCO, 1992; 11:224, abs. 708.

28. Irvin W, Price F, Bailey H. Cancer, 1998; 82:328-33.

29. Look K, Blessing J, Levenback C. Gynecol. Oncol., 1998; 70: 334-8.

30. Lhomme C, Fumoleau P, Fargeot P, et al. J. Clin. Oncol., 1999, 17:3136-42.

31. McGuire W, Blessing J, Moor D, et al. J. Clin. Oncol., 1996; 14:792-5.

32. Kudelka A, Winn R, Edwards C. Anticancer Drugs, 1997; 8:657-61.

33. Goedhals L, Bezwoda W. Proc. ASCO, 1996, 15, 296, abs. 819.

34. Rose P, Blessing J, Gershenson D, et al. J. Clin. Oncol., 1999; 17:2676-80.

35. Schroeder W, Reitmaier M, Junker A, et al. Proc. ASCO, 2000, 19, 408a, abs. 1618.

36. Sugiyama T, Yakushiji M, Noda K, et al. Oncology, 2000, 58 (1), 31-7.

37. Bouzid K, Mahfouf H. Proc. ASCO, 2000, 19, 391a, abs. 1549.

38. Burnett A, Roman L, Garcia A. Gynecol. Oncol., 2000, 76 (1):63-6.

39. Lorvidhaya V, Chitapanarux, Kamnerdpaphon P. Proc. ASCO, 2000, 19, 393a, abs. 1554.

40. Kavanagh J, Verschraegen C, Levenback C, et al. Proc. ASCO, 2000, 19, 394a, abs. 1561.

41. Zanetta G, Fei F, Parma G, et al. Semin. Oncol, 2000, 27 (suppl. 1): 23-27.

42. Papadimitriov C, Aravantinos G, Bafaloukos D, et al. Proc. ASCO, 2000, 19, 391a, abs. 1546.

43. Umesaku N, Izumi R, Fushiki H, et al. Gynecol. Oncol., 1999, 75 (1):142-4.