Материалы конгрессов и конференций

IV РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ПРИНЦИПЫ ЭНДОКРИННОЙ ТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ

А.М. Гарин
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Представления о гормональной чувствительности опухолей были значительно расширены в связи с открытием стероидных рецепторов в опухолевых клетках разного происхождения. Гормоны не могут "завести" деление опухолевых клеток иначе как от взаимодействия с соответствующим рецептором. Открытие рецепторов привело к новому, весьма продуктивному в онкологии направлению - созданию антигормонов (антиэстрогенов, антиандрогенов, антипрогестинов).

Гормоны могут стимулировать рост опухолей или вызывать их регрессию. Гормональная зависимость опухолевых клеток разных органов не одинакова. Почти 100% опухолей предстательной железы чувствительны к антиандрогенной терапии, но лишь одна треть больных раком молочной железы чувствительна к антиэстрогенному лечению.

Эндогенные эстрогены - основная мишень эндокринной терапии рака молочной железы. Разнообразны лишь пути контроля их действия: либо это антиэстрогены, которые прерывают связь циркулирующих эстрогенов с рецепторами, либо это ароматазные ингибиторы, которые мешают синтезу эстрогенов из андростендиона, либо это манипуляции на гипофизе или группа LH-RH аналогов, опосредованно угнетающих функцию яичников, либо это хирургическое или лучевое выключение яичников или надпочечников, также имеющих целью снизить биосинтез эстрогенов в этих железах, либо это применение андрогенов, являющихся прямыми антагонистами эстрогенов, или прогестинов, подавляющих уровень эстрогенов.

Эстрогены, диффундируя через плазменную мембрану, соединяются с ядерным эстрадиоловым рецептором, внося в белок, из которого он состоит, стероидную структуру; затем происходит димеризация 2-х комплексов и соединение с элементом эстрогенного ответа в ДНК. Эти события являются причиной мобилизации других белков, называемых коактиваторами, которые формируют транскрипционный комплекс в ДНК. Таким образом, эстроген-индуцированные белки регулируют пролиферацию опухолевых клеток молочной железы. Под влиянием эстрогенного контроля сами клетки синтезируют и секретируют свои собственные факторы роста, которые оказывают стимулирующее аутокринное или паракринное действие. В регуляторном "оркестре" пролиферации опухолевых клеток, дирижером которого являются эндогенные эстрогены, участвуют трансформирующие факторы роста a и b, инсулиноподобные факторы роста 1 и 2, фактор роста тромбоцитарного происхождения катепсин D, фибробластный фактор роста, циклины и т.д.

Наличие или отсутствие стероидных рецепторов стало не только фактором, определяющим показания к эндокринной терапии у больных раком молочной железы; этот феномен является прогностическим в отношении жизни у больных с операбельным РМЖ наряду с констатацией регионарных метастазов в лимфоузлах.

Всех больных делят на 4 группы в порядке возрастания риска неблагоприятных исходов болезни:

  1. стероидные рецепторы положительны, подмышечных метастазов нет;
  2. стероидные рецепторы отрицательны, подмышечных метастазов нет;
  3. стероидные рецепторы положительны, в регионарных лимфоузлах метастазы;
  4. стероидные рецепторы отрицательны, в регионарных лимфоузлах метастазы.

Назначать гормоны без определения рецепторов гораздо дороже для онкоучреждений и даже вредно больным с низкой и не известной врачам гормоночувствительностью опухоли.

Андрогены в развитии рака предстательной железы играют роль, похожую на ту, что приписывается эстрогенам при раке молочной железы.

Дигидротестостерон соединяется с андрогенными рецепторами, находящимися в ядрах простатических клеток. В норме генная регуляция, связанная с андрогенами, характеризуется тремя процессами.

После образования комплекса андрогена, андрогенного рецептора и зоны андрогенного ответа ДНК инициируется благодаря транскрипционному влиянию позитивных генов новый раунд синтеза ДНК и пролиферации недифференцированных и инволютивных клеток простаты (инициация).

Когда простата приобретает нормальный размер в присутствии высокого уровня андрогенов, вступает в "игру" транскрипция тормозных генов, приводящая к сохранению определенного лимита клеток и синтеза ДНК. Этот вид регуляции называется негативным.

Когда секреция андрогенов прекращается или уменьшается, начинают функционировать так называемые андроген-репрессированные гены, вследствие чего наблюдается физиологическая гибель клеток - апоптоз. Клинически это проявляется атрофией ткани.

Опухолевая трансформация эпителиальных клеток простаты связана с извращением андрогенного контроля со стороны позитивных, негативных и андроген-репрессорных генов. Когда отмечается делеция негативного типа генной регуляции (нет механизма ограничения числа клеток и их физиологической смерти), в опухоли есть клоны клеток андроген-чувствительные и андроген-независимые. При дальнейшем прогрессировании отмечается нарушение генов позитивной регуляции (инициация клеточного деления). В этой ситуации опухоль становится андроген-независимой.

Принятые в клинической практике лечения рака простаты гормональные воздействия направлены на подавление эндогенных андрогенов: антиандрогены, связывающие андрогенные рецепторы и мешающие их взаимодействию с зоной андрогенного ответа ДНК, орхэктомия или RH-LH аналоги, прерывающие синтез андрогенов в яичках, эстрогены, прямые антагонисты андрогенов, и т.д. Поэтому при прогрессировании опухолей на фоне кастрационного уровня тестостерона бессмысленно менять эндокринные препараты - опухоль простаты превратилась в андрогеннезависимую.

Эталонным антиэстрогеном остается тамоксифен. Остановимся кратко на его адъювантной и лечебной роли.

Адъювантное применение тамоксифена в течение 5 лет у больных РМЖ с положительными рецепторами в менопаузе уменьшает число смертей на 17-21% по сравнению с контролем. "Соревнуются" за первое место для адъювантной терапии у больных в менопаузе другие антиэстрогены - ралоксифен, идоксифен, фазлодекс, а также ингибиторы ароматазы - аримидекс, летрозол и экземестан.

Адъювантная терапия тамоксифеном у менструирующих больных с положительными рецепторами менее активна, чем у пациенток в менопаузе: смертность по сравнению с контролем уменьшается на 6%. Для адъювантной терапии менструирующих больных прибегают одновременно с назначением тамоксифена к кастрации или использованию его совместно с аналогами RH-LH.

У диссеминированных больных РМЖ в менопаузе эффектом или длительной стабилизацией отвечают от 33 до 50% больных. Тамоксифен - незаменимый препарат у пациенток РМЖ в возрасте старше 80 лет. Отягощенные многими неопухолевыми болезнями, такие женщины часто не могут перенести ни операцию, ни облучение, ни химиотерапию. Тамоксифен может продлить их жизнь, привести к ремиссии, даже полной, и при наличии только первичной опухоли и при диссеминации.

Тамоксифен применяют также для лечения РМЖ у мужчин, а также больных раком тела матки, раком яичников, меланомой, раком поджелудочной железы, карциноидными опухолями, мезотелиомой, раком почки, раком предстательной железы, глиальными опухолями, астрацитомами. Описан эффект тамоксифена при десмоидах и гемангиоэндотелиомах.

Перспективными новыми антиэстрогенами являются: а) ралоксифен, примененный в программах профилактики остеопорозов у здоровых женщин в менопаузе; препарат сократил заболеваемость РМЖ на 50%; б) идоксифен, проявляющий активность при РМЖ при резистентности к тамоксифену; в) фазлодекс - стероидный антиэстроген, захватывающий большее число рецепторов, чем тамоксифен.

Относительно новым направлением в эндокринной терапии рака является ингибиция ароматазы - фермента, отвечающего за синтез эстрона из андростендиона. Основное место синтеза эстрогенов у менструирующих женщин - яичники. При менопаузе функция яичников прекращена, и главным источником эстрона становятся жировая клетчатка, печень, мышцы и раковые опухоли молочной железы. У менструирующих женщин и в менопаузе синтез эстрона катализируется ароматазой. Но у менструирующих он контролируется по законам обратной связи LH и FSH. Эти гормоны гипофиза "работают" синхронно и отвечают за постоянный баланс "сырья " (андростендиона) и "наработчика" (ароматазы).

Низкий уровень эстрогенов стимулирует экспрессию гипофизом гонадотропинов, которые подстегивают синтез андростендиона в тека клетках и ароматазы в гранулярных клетках. Таким образом, ингибиторы ароматазы не активны у менструирующих больных РМЖ. У пациентов в менопаузе ось гипоталамус-гипофиз-яичники разорвана, и подавление ароматазы прерывает предпоследнюю стадию эстрогенного синтеза и значительно снижает циркуляцию эндогенных эстрогенов (более чем на 80%) и их пагубное влияние на рост РМЖ.. К ингибиторам ароматазы последнего поколения, селективным и мало токсичным, относят нестероидные летрозол и аримидекс и стероидный экземестан или аромазин.

Летрозол подавляет ароматазную активность во много раз сильнее, чем другие ингибиторы. Например, эта активность подавляется летрозолом в 170 раз выше, чем от наиболее доступного по ценам и не очень селективного аминоглютетимида. Вместе с тем, показатели степени ароматазного подавления не могут считаться надежными прогностическими критериями клинической противоопухолевой активности, которая от аминоглютетимида всего на 7% ниже, чем от летрозола. Тем не менее, ремиссии от летрозола дольше, чем от аминоглютетимида, смертность на 16% меньше, а сроки жизни на 8 месяцев больше. Летрозол вытеснил прогестины на 3 линию лечения диссеминированного РМЖ у женщин в менопаузе и по показателям непосредственного эффекта, и по меньшей токсичности.

Летрозол нашел применение и как неоадъювантное средство 1-й линии эндокринной терапии у больных с относительно небольшим опухолевым процессом. При первичной опухоли >3 см и отсутствии отдаленных метастазов удалось добиться уменьшения объема опухоли на 87%.

Для аримидекса также доказаны преимущества по сравнению с мегейсом при лечении РМЖ в менопаузе. На 10% больше от первого препарата была 2-х летняя выживаемость, на 5 месяцев длительнее была медиана выживаемости при меньшей токсичности. Аримидекс оказался активным при резистентности к тамоксифену и аминоглютетимиду. Известны также исследования роли неоадъювантного применения аримидекса. Первичная опухоль уменьшается в среднем на 80-88%.

Проводятся широкие сравнительные исследования 1-й линии адъювантной роли аримидекса и тамоксифена. Пока установлена большая токсичность тамоксифена.

Следует остановиться еще на одном вопросе, касающемся сравнения летрозола и аримидекса. Завершенных прямых сравнительных клинических исследований нет. Сравнение летрозола с мегейсом выявило разницу в непосредственной эффективности в пользу летрозола и его лучшую переносимость и не установило различий в выживаемости больных. Сравнение аримидекса с мегейсом выявило разницу в средней продолжительности жизни и выживаемости в пользу аримидекса, а также его лучшую переносимость, чем мегейса, и не установило различий в непосредственной эффективности 2-х препаратов.

В онкологии есть трудные вопросы, связанные с близкими эффектами в отношении опухоли таксола и таксотера, тамоксифена и торемифена, доксорубицина и эпирубицина и т.д. Будущее, возможно, более рельефно покажет преимущества того или иного ингибитора ароматазы.

Антиандрогены касодекс, флутамид, андрокур, анандрон связывают андрогенные рецепторы в ядрах клеток мишеней, прерывая взаимодействие андрогенов с рецепторами и комплекса андроген-рецептор с ДНК. Комплекс антиандроген-андрогенный рецептор не способен, в отличие от комплекса андроген-андрогенный рецептор, стимулировать транскрипцию андроген регулируемых генов.

Антиандрогены + орхэктомия или + применение аналогов LH-RH гормонов обуславливает полную андрогенную блокаду - метод выбора для лечения больных с диссеминированным раком простаты. Результаты применения гормонов на более ранних этапах болезни пока противоречивы.

Оригинальной является концепция прерывистой эндокринной терапии. Тактика сохранения чувствительных к андрогенам клонов опухолевых клеток позволяет сделать болезнь хронической, более продолжительной и менее злокачественной, более длительное время чувствительной к гормонам.

Особое место в эндокринотерапии опухолей принадлежит аналогу соматостатина - сандостатину. Этот пептидный гормон подавляет секрецию многих гормонов и ферментов и в результате способен оказывать противоопухолевый эффект при опухолях островкового аппарата поджелудочной железы, раке этого органа, карциноидах, медуллярном раке щитовидной железы.

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Гарин А.М. Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухолей.

2. Stewart A.J., Westley B.R., May F.E.B. Modulation of the proliferative response of breast cancer cells to growth factors by estrogen. Br.j.Canc. 1992; 66:640-648.

3. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Молекулярные маркеры прогноза и лекарственной чувствительности рака молочной железы. В кн. "Новое в терапии рака молочной железы". Ред. Переводчикова Н.И., 1998, стр. 19-23.

4. Osborne C.K., Arteaga C.L. Autocrine and paracrine growth regulation of breast cancer: clinical implication. Br. Canc. Res. Treat. 1990,158:3-11.

5. Osborne K. Recent changes in the adjuvant treatment of breast cancer. In "Breast Cancer Perspectives on Data and Developments" San Antonio 1999, 31-34.

6. Gershanovich M., Chandri H.A., Campos D., et.al. Letrоzol a new oral aromatase inhibitor: randomized trial comparing 2,5 mg daily, 0,5 mg daily and aminoglutethimide in postmenopausal women with advanced breast cancer. Ann. Oncol. 1998(9):639-645.

7. Dixon J.M., Love G.D.B., Tucher S., et.al. Letrоzole as primary medical therapy for locally advanced and large operable breast cancer. Proc. ASCO 1998, ab. 104.

8. Jonat W., Howell A., Blomqist C. et.al. A randomized trial comparing two doses of the new selective aromatase inhibitor anastrazole with megestrol acetate in postmenopausal patients with advanced breast cancer. Eur. J.Canc. 1996, 32:A:404-412.

9. Dixon M.J., Renshow L., Bellamy C., et.al. Arimidex as neoadjuvant therapy causes large reduction in tumor volume in postmenopausal women with large operable breast cancer. Proc. ASCO 1999, ab. 345.

10. Nabholtz J.M. Results of a North American first-line trial comparing "Arimidex" with tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. Satel. Symp. Astra Zeneca ECCO 10, 1999.

11. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы. М., 1999.

12. Горбунова В.А., Орел Р.Ф., Егоров Г.Н. Редкие опухоли АПУД системы (карциноиды) и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (клиника, диагностика, лечение). М., 1999.