ХИМИОТЕРАПИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ФОРМ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: СТАНДАРТНЫЕ И ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ИХ КОМБИНАЦИИ
Кондратьев В.Б.
Медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербург
Хотя метастатический (МТС-ий) рак молочной железы (РМЖ) рассматривается как инкурабельное заболевание, эффекты паллиативных методов противоопухолевого лечения могут быть примечательными. Важной частью специального лечения МТС-го РМЖ является химиотерапия (ХТ), при составлении программ которой необходимо ориентироваться на наиболее эффективные при данной патологии цитостатики, методики и комбинации их назначения.
Традиционно обсуждается вопрос (в свете известных преимуществ комбинированной ХТ) о целесообразности использования на разных этапах ведения больных МТС-им РМЖ отдельных цитостатиков, моноХТ. Данная методика ХТ не потеряла своей значимости в определенных клинических ситуациях, когда, при доказанной в целом большей эффективности полиХТ, приходится констатировать у конкретной больной развитие на предыдущих этапах лечения резистентности к целому ряду цитостатиков. В этих случаях при проведении ХТ определенных линий приходится ориентироваться на варианты моноХТ с использованием препаратов, которые больная ранее не получала.
Известно более 20-25 цитостатиков, которые при их назначении в виде моноагента приводят при МТС-ом РМЖ к достижению полных и частичных ремиссий (Рм) с частотой от 20% и выше.
Используемые в схеме CMF цитостатики (циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил) эффективны у 30-35% больных, однако стандартные режимы моноХТ этими препаратами не оправданы, и целесообразно использование именно трехкомпонентной комбинации в сочетании с кортикостероидами.
Отдельного обсуждения требуют варианты методик назначения фторпиримидинов. Установлено, что более высокие результаты лечения можно ожидать при применении режимов пролонгированной инфузии 5-фторурацила. Описаны случаи достижения Рм за счет пролонгированного внутривенного назначения фторпиримидина у больных, которые демонстрировали прогрессирование заболевания на фоне цикловой полиХТ по схеме CMF со струйными введениями 5-фторурацила. Данная методика может быть рекомендована при МТС-ом РМЖ в качестве альтернативной ХТ III-V линии. Созданы цитостатики, являющиеся предшественниками (prodrug) 5-фторурацила, При ежедневном назначении внутрь они воспроизводят пролонгированное воздействие рассматриваемого антиметаболита. К ним относятся UFT и капецитабин.
Вариантом усовершенствования лекарственной формы хорошо известного фторафура является препарат UFT, представляющий собой комбинацию инертного в отношении опухоли урацила с фторафуром в молярном соотношении 4:1, благодаря чему 80% активности фермента дегидропиримидиндегидрогеназы, разрушающего фторпиримидины, расходуется на взаимодействие с урацилом; это приводит к повышению концентрации в организме фторафура и более высокой частоте противоопухолевых эффектов (при РМЖ в 24-40% случаев). Имеются данные об эффективности UFT при резистентности к антрациклиновым антибиотикам у 19-29% больных МТС-им РМЖ. Можно использовать дополнительный фактор повышения активности фторпиримидинов при РМЖ, назначая 5-фторурацил и UFT в сочетании с фолинатом кальция (лейковорином). Уже продемонстрирована высокая эффективность (от 55% до 100% объективных ответов) комбинаций винорельбин + 5-фторурацил + лейковорин, паклитаксел + UFT + лейковорин, доцетаксел + 5-фторурацил + лейковорин.
Капецитабин - новый препарат с оригинальным механизмом действия, в основе которого лежит превращение промежуточных метаболитов цитостатика в 5-фторурацил именно в опухолевых клетках, что обеспечивает высокую концентрацию фторпиримидина в очагах поражения. Эффективность капецитабина при МТС-ом РМЖ составляет 24-40%. Имеются сообщения о возможности достижения 20% Рм у больных, резистентных как к антрациклиновым антибиотикам, так и к таксанам, то есть моноХТ капецитабином может рассматриваться в качестве одной из стандартных программ при проведении ХТ IV-V линии.
Антрациклиновые антибиотики доксорубицин и эпирубицин по показателям эффективности моноХТ РМЖ находятся в лидирующем положении наряду с таксанами и винорельбином. При стандартной методике назначения доксорубицина (60-75мг/м 2/3 нед.) частота объективных ответов составляет 40-50% при I линии лечения МТС-го РМЖ. При использовании эпирубицина аналогичные результаты достигаются в случае назначения более высоких доз антибиотика - 75-100мг/м 2 и даже 120мг/м 2. В зависимости от общего состояния, сопутствующей патологии и возраста больных могут обсуждаться варианты фракционного назначения антрациклинов (1/2-1/3 от стандартной дозы еженедельно) с ожидаемым определенным снижением показателей эффективности, но сохранением вероятности достижения Рм. Доказана более высокая эффективность (50-70% Рм) применения антрациклинов в комбинации с алкилирующими агентами, антиметаболитами, винкаалкалоидами (схемы AC, FAC, FEC, CAF, CAMF и др.). Разработка программ более эффективной ХТ строится на клинической апробации комбинаций новых активных при РМЖ цитостатиков именно с антрациклинами. С точки зрения достижения противоопухолевых эффектов при соотношении разовых доз доксорубицина и эпирубицина 1:1,5-2 антибиотики идентичны.
По своей химической структуре и механизмам действия близко к антрациклинам производное антрацендиона, митоксантрон, который активно изучался при разработке оптимальной последовательности программ ХТ РМЖ в связи с отсутствием кардиотоксичности. Надежды, возлагавшиеся на полиХТ по схеме МММ (митоксантрон + метотрексат + митомицин С) при возникновении резистентности к антрациклиновым антибиотикам, не оправдались. С другой стороны, обсуждалось использование ХТ с митоксантроном в качестве замены цитостатического лечения антрациклинами при противопоказаниях к назначению последних. По этому пути приходится идти при определенных клинических обстоятельствах, четко осознавая, что все варианты замены доксорубицина (эпирубицина) в стандартных схемах полиХТ РМЖ на митоксантрон сопровождаются снижением эффективности. Все же препарат не должен исключаться из арсенала используемых при РМЖ цитостатиков в свете недавних сообщений об успешном применении его сочетания с таксанами (66-67% положительных эффектов).
За рубежом исследуется новый цитостатик лозоксантрон, производное антрапиразола. По аналогии с митоксантроном, лозоксантрон не обладает кардиотоксичностью, но превосходит его по эффективности (объективные эффекты ХТ I линии МТС-го РМЖ описаны в 46-64% наблюдений, при использовании препарата у ранее леченных больных - в 36-63% случаев). Перспективным является изучение комбинаций лозоксантрона с другими цитостатиками; сочетание с паклитакселом в ХТ I линии оказалось эффективным у 54% больных.
Наиболее активно используются в настоящее время на различных этапах ведения больных РМЖ (при адъювантной и неоадъювантной ХТ, в качестве I-II линии ХТ МТС-их форм заболевания) таксаны, препараты с новым механизмом действия, реализующимся в период формирования веретена опухолевой клетки за счет влияния на систему микротрубочек. Можно говорить об определенной конкуренции применения при РМЖ двух цитостатиков таксанового ряда, паклитаксела и доцетаксела.
В отношении паклитаксела могут быть констатированы закономерности при использовании различных методик назначения препарата. Наиболее часто применяемые режимы моноХТ паклитакселом 175-250мг/м 2 в течение 3 или 24 ч каждые 3 нед. эффективны при I линии ХТ МТС-го РМЖ у 32-62% больных, при использовании во II-III линиях (после схемы CMF и/или антрациклиновых антибиотиков) - у 26-33% больных. В последних исследованиях по III фазе указывается на эффективность паклитаксела при резистентности к антрациклинам в 13-20% случаев.
В некоторых клиниках предпочтение отдается пролонгированным методикам введения паклитаксела в течение 96 ч. Продемонстрирована возможность достижения Рм в результате применения длительных инфузий при недостаточном эффекте коротких инфузий паклитаксела (до 28% положительных ответов). Активно обсуждается новый вариант ХТ паклитакселом с еженедельными введениями препарата (как правило, в дозе 80-90мг/м 2). При меньшей токсичности данный режим ХТ обеспечивает аналогичную обычным методикам эффективность. Предварительное исследование аналогичной методики ХТ доцетакселом (35мг/м 2) оказалось не столь успешным и выявило повышение некоторых видов токсичности.
Исходя из результатов рандомизированных исследований по II фазе, установлена меньшая эффективность моноХТ паклитакселом (200мг/м 2/3 ч/3 нед.) по сравнению с применением доксорубицина в дозе 75мг/м 2/3 нед.: объективные ответы соответственно у 25% и 41% больных со средним временем до прогрессирования 3,9 мес. и 7,5 мес. При дозе паклитаксела 175мг/м 2/24 ч/3 нед. и доксорубицина 60мг/м 2/3 нед. выявлена одинаковая эффективность апробировавшейся ХТ: 33% и 34% объективных эффектов, среднее время до прогрессирования - 5,9 мес. и 6,2 мес. По непосредственным результатам лечения оказались также схожими моноХТ паклитакселом (175мг/м 2/3 ч/3 нед.) и стандартная полиХТ по схеме CMF: 30% и 36% Рм с медианой до прогрессирования 5,3 мес. и 6,5 мес., но с более высокой продолжительностью жизни при использовании в качестве первичного лечения МТС-го РМЖ паклитаксела.
Методики ХТ при клинической апробации доцетаксела были более однотипными - 75-100мг/м 2/1 ч/3 нед. Наиболее высокие результаты при МТС-ом РМЖ среди всех цитостатиков описаны именно для моноХТ доцетакселом - 53-87% объективных ответов со средней продолжительностью Рм 8,3 мес. Особенно следует подчеркнуть высокую вероятность достижения Рм у больных с МТС-ими поражениями печени - до 60% полного и частичного регресса. Во многих странах доцетаксел рекомендован в качестве терапии II и последующих линий в случае возникновения резистентности к антрациклиновым антибиотикам. По итогам многоцентровых исследований у данных контингентов больных МТС-им РМЖ частота объективных эффектов в результате ХТ доцетакселом достигает 41% со средней их продолжительностью 6 мес. У больных, подвергавшихся ранее ХТ, установлена большая эффективность доцетаксела (100мг/м 2/1 ч/3 нед.) по сравнению с доксорубицином (75мг/м 2/3 нед.): соответственно 47% и 32%.
В отношении эффективности таксанов при МТС-их формах РМЖ (I линия) усредненно считается, что паклитаксел уступает доксорубицину 15-20%, а доцетаксел превосходит на 10-15% моноХТ антрациклиновым антибиотиком. С точки зрения возможной последовательности применения цитостатиков при МТС-ом РМЖ можно сослаться на установленные положения:
Проведена клиническая апробация разнообразных вариантов полиХТ с включением паклитаксела и достижений положительных эффектов в 35-79% наблюдений. В отношении полиХТ доцетакселом исследовано меньшее число комбинаций, но с указанием на более высокие показатели объективных эффектов - от 60% до 85%. ПолиХТ доцетаксел + доксорубицин считается первой комбинацией, которая превзошла возможности стандартных схем цитостатического лечения на основе антрациклиновых антибиотиков. Следует отметить, что комбинация паклитаксела с доксорубицином отличается кардиотоксичностью (у 20% больных), в связи с чем при ее использовании приходится ограничивать допустимую суммарную дозу доксорубицина на уровне 340-360 мг/м 2 и воздерживаться от сочетания данной комбинации с трастузумабом (гуманизированным рекомбинантным анти-HER-2 антителом). Последний, как было показано, усиливает кардиотоксичность цитостатиков. В качестве претендента на сочетание с трастузумабом обсуждается двухкомпонентная полиХТ паклитаксел + карбоплатин, эффективность которой при I линии ХТ МТС-го РМЖ составляет 53-62%.
Следует также отметить новый полусинтетический винкаалкалоид винорельбин, который в моноХТ МТС-го РМЖ эффективен у 35-60% больных (при ХТ II и последующих линий - в 20-31% случаев) со средней продолжительностью Рм 5-9 мес. Препарат дает более высокие результаты при сочетании с другими цитостатиками. На этапе применения антрациклиновых антибиотиков вполне может рассматриваться сочетание доксорубицина (эпирубицина) с винорельбином.
В связи с разработкой и внедрением в практику новых эффективных при РМЖ цитостатиков и их сочетаний, как ни странно, в значительной степени усложняется выработка оптимального алгоритма ведения больных, особенно на этапе метастазирования. Научные онкологические центры рекомендуют использовать как для адъювантной ХТ, так и на I этапе лечения МТС-го РМЖ самые эффективные препараты и их комбинации. В нашей стране значительные контингенты больных с распространенными формами данного заболевания все еще лечатся и, по-видимому, будут лечиться со следующей привычной последовательностью программ ХТ:
Но и в условиях доступности любого варианта ХТ РМЖ сохраняются сомнения в отношении наиболее рациональной тактики ведения больных с МТС-ми формами заболевания. Нет однозначного ответа на вопрос, использовать ли при первичной констатации МТС-го процесса наиболее эффективные препараты и их сочетания с достижением после I линии терапии примечательных результатов и со скромными эффектами спасательной ХТ (II и последующих линий). С точки зрения повышения продолжительности жизни больных МТС-им РМЖ более выгодным может оказаться поэтапное использование с достижением максимально возможных лечебных эффектов известных и новых программ ХТ (как складывается в пользу больных последовательное, но не одновременное!, назначение препаратов гормонального действия).
В отличие от довольно четких рекомендаций по ХТ опухолей некоторых других локализаций, при МТС-ом РМЖ часто приходится говорить "если" в зависимости от сложившейся клинической ситуации у конкретной больной и несколько раз повторять "можно", подчеркивая разнообразие альтернативных вариантов ведения больных, начиная с этапа проведения II-III линии ХТ с учетом большого числа накопленных, но еще не систематизированных окончательно, клинических данных.
Тезис о том, что МТС-ий РМЖ является неизлечимым заболеванием должен при проведении последовательных этапов цитостатического лечения затеняться вопросом, который ставит перед собой врач: "Все ли сделано для данной больной, применены ли все возможные варианты эффективного лечения?" У многих больных при настойчивом использовании программ ХТ N-го выбора, новых методик применения цитостатиков возможно проведение специального лечения V-VI и последующих линий, что обеспечивает, как показывает опыт, увеличение продолжительности и повышение качества жизни.
