Материалы конгрессов и конференций

IV РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ПОРАЖЕНИЕ СРЕДОСТЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ЛОКАЛЬНЫМИ СТАДИЯМИ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА: ПРОГНОЗ И ЛЕЧЕНИЕ

Н.Е. Кондратьева, Е.А. Демина, Г.С. Тумян, М.М. Нивинская, Т.В. Юрьева, Е.Н. Унукова, Л.Р. Пачес, А.Г. Бородкина, Жуков Н.В.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

За последние три десятилетия существенно улучшены результаты лечения больных лимфогранулематозом. Применение современной комбинированной химиолучевой терапии позволяет получить более 90% полных ремиссий у больных с I-II стадиями лимфогранулематоза и снизить частоту рецидивов с 40-50% до 10-20% [1,2]. Однако остается группа больных, для которых современное комбинированное лечение недостаточно эффективно из-за первичной резистентности и высокой частоты рецидивов. В первую очередь, это больные с массивным поражением средостения. Даже изолированное массивное поражение лимфатических узлов средостения является одной из самых трудных для лечения локализаций. Среди неблагоприятных прогностических признаков наличие массивного поражения медиастинальных лимфатических узлов является наиболее весомым для больных с локальными стадиями лимфогранулематоза, но не имеет такого прогностического значения в поздних стадиях заболевания [3,4]. В литературе по-прежнему дискутируется вопрос об оптимальном объеме лечения для больных с локальными стадиями лимфогранулематоза в различных прогностических группах. В настоящее время продолжается активный поиск комбинации клинических и морфологических прогностических факторов, позволяющих выделить группу больных лимфогранулематозом с наиболее неблагоприятным прогнозом, и разрабатываются более интенсивные программы лечения для этой категории больных [6,7].

Задачи исследования: оценка эффективности комбинированной химиолучевой терапии по программе 3 ЦВПП + лучевая терапия (облучение всех лимфатических коллекторов выше диафрагмы, СОД 36 Гр на каждую зону) + 3 цикла ЦВПП для больных с локальными стадиями лимфогранулематоза и поражением средостения. Выделение группы больных, нуждающихся в интенсификации лечения.

Материалы и методы. С 1980 по 1997 гг. 121 больной с I-II стадиями лимфогранулематоза и поражением средостения получили комбинированное химиолучевое лечение по программе 3 цикла ЦВПП (циклофосфан по 600 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни, винбластин 6 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й, прокарбазин по 100 мг/м2 с 1 по 14 дни, преднизолон по 40 мг/м2 с 1 по 14 дни) с 2-х недельным интервалом + облучение всех лимфатических коллекторов выше диафрагмы СОД 36 Гр + 3 цикла ЦВПП. Мужчин было 52 (43%) и женщин 69 (57%). Возраст пациентов составлял от 14 до 63 лет, медиана - 25 лет. Медиана наблюдения за больными составила 52 мес. (от 2 до 243 мес.).

Размеры средостения определялись по медиастинально-торакальному индексу (МТИ). В соответствии с рекомендациями рабочего совещания в Cotswald (1989) МТИ - это отношение максимальной ширины тени средостения к максимальной ширине грудной клетки на уровне Th5-Th6 грудных позвонков на стандартных прямых рентгенограммах [5]. Массивным считалось поражение медиастинальных лимфатических узлов, достигающих МТИ>0,33. В соответствии с размерами средостения выделено 4 группы больных: 1-я группа -МТИ<0,33 (ширина средостения менее 10,0 см - 46 больных); 2-я группа - МТИ=0,33 (ширина средостения от 10,0 до 11,0см - 27 больных); 3-я группа - 0,33<МТИ<0,45 (ширина средостения от 11,0 до 13,0 см - 32 больных) и 4-я группа - МТИ>0,45 (ширина средостения более 13,0 см - 16 больных).

Соотношение мужчин и женщин, так же, как и средний возраст больных, во всех группах были одинаковыми. Благоприятные гистологические варианты (лимфоидное преобладание и нодулярный склероз) встречались у 46 (38%) больных в группе в целом. Неблагоприятные гистологические варианты (смешанно-клеточный и лимфоидное истощение) выявлены у 73 (60%) больных. У двух больных (2%) гистологический вариант не уточнен. В группе больных с МТИ>0,45 достоверно преобладали больные с гистологическим вариантом лимфоидное истощение - 44% (7 из 16 больных) по сравнению с 11% (5 из 46 больных), с 7% (2 из 27 больных) и с 9% (3 из 32 больных) в 1, 2 и 3 группах соответственно (р<0,01).

Симптомы интоксикации встречались у 20% (9 больных) в 1-й группе, одинаково часто во 2-й и 3-й группах - 37% и 38% (10 и 12 больных) соответственно, и достоверно чаще в 4-й группе - у 81% (13 больных) (р<0,001). Анемия ниже 10 г/дл и лейкоцитоз выше 10 000 чаще встречались у больных с МТИ>0,45, однако, различие статистически незначимо.

Результаты. В группе больных с МТИ<0,33 частота полных ремиссий составила 100%, и лишь у 4 (9%) больных возникли рецидивы. С увеличением размеров средостения (МТИ=0,33 и 0,33<МТИ<0,45) уменьшается частота полных ремиссий до 93-94% и увеличивается число рецидивов до 15-16%, однако, частота ранних рецидивов (в течение первого года после окончания лечения) остается одинаковой во всех трех группах и составляет 1/4 из всех рецидивировавших больных этих групп.

Таблица 1.
Частота полных ремиссий и рецидивов у больных с локальными стадиями лимфогранулематоза и поражением средостения.

Группа больных(n) Частота полных ремиссий n (%) Частота рецидивов n (%)
МТИ<0,33
46
46 (100%) 4 (9%) из них 1/4 - ранние
МТИ=0,33
27
25 (93%) 4 (16%) из них 1/4 - ранние
0,33<МТИ<0,45
32
30 (94%) 5 (15%) ранних нет
МТИ>0,45
16
9 (56%) 4 (44%) из них 1/4 - ранние
Всего
121
110 (91%) 17 (15%)

В противоположность первым трем группам, в группе больных с МТИ>0,45 частота полных ремиссий достигалась статистически значимо реже - у 56% (9 больных) (р<0,001), при этом, у 44% из них (4 больных) возникли рецидивы и 1/4 рецидивов были ранними (таблица 1). То есть, ранние рецидивы статистически значимо чаще отмечались в группе больных с шириной средостения более 13,0 см (р<0,02).

Шестилетняя безрецидивная выживаемость в группе в целом (121 больной) составила 83%, а общая выживаемость - 94%. Выживаемость, свободная от неудач лечения, составила 77%, и бессобытийная достигла 76% (таблица 2).

Эффективность лечения оценивалась в соответствии с последними рекомендациями EORTC [4,7]. Общая выживаемость рассчитывалась от начала лечения до смерти от любой причины или до даты последней явки больного; безрецидивная выживаемость - только для больных, достигших полной ремиссии, - от даты констатации полной ремиссии до даты рецидива или последней явки больного. Выживаемость, свободную от неудач лечения, рассчитывали от начала лечения до любой "неудачи" лечения или до даты последней явки больного. Под "неудачей" лечения подразумевались прогрессирование, отсутствие полной ремиссии после окончания всей программы лечения, рецидив, осложнения лечения, вызвавшие его прекращение, смерть от любой причины. Бессобытийную выживаемость считали от даты начала лечения до любого "отрицательного" события или до даты последней явки больного. Под "отрицательным" событием подразумевались прогрессирование, отсутствие полной ремиссии после окончания всей программы лечения, осложнения лечения, вызвавшие его прекращение, рецидив, смерть от любой причины, а также вторая опухоль или любое другое позднее осложнение лечения, снижающее качество жизни больного. Все показатели выживаемости оценены на 6-летний срок наблюдения. Расчет кривых выживаемости проводили по методике E. L. Kaplan и P. Meier.

Таблица 2.
Результаты лечения больных с локальными стадиями лимфогранулематоза и поражением средостения (6-летняя выживаемость).

Группы больных (n) Выживаемость
Без-
рецидивная
Общая Свободная от неудач лечения Бес-
событийная
МТИ<0,33
46
93 100 93 91
МТИ=0,33
27
84 94 80 72
0,33<МТИ<0,45
32
71 (р<0,05) 97 66 (р<0,05) 66 (р<0,05)
МТИ>0,45
16
32 (р<0,002) 70 (р<0,04) 27 (р<0,0002) 27 (р<0,0002)
Всего
121
83 94 77 76

При сравнении показателей 6-летней безрецидивной выживаемости, общей выживаемости, выживаемости, свободной от неудач лечения и бессобытийной выживаемости выявлено, что с увеличением размеров средостения все эти показатели снижаются (таблица 2). В группе больных с МТИ<0,33 безрецидивная, общая, свободная от неудач лечения и бессобытийная выживаемости составили 93%, 100%, 93% и 91% соответственно. В группе больных с МТИ=0,33 показатели выживаемости несколько ниже: 84%, 94%, 80% и 72%. В группе с 0,33<МТИ<0,45 показатели безрецидивной и общей выживаемости достигают 71% и 97%, а выживаемость, свободная от неудач лечения, и бессобытийная снижаются до 66%. В группе больных с МТИ>0,45 все показатели выживаемости статистически значимо ниже: безрецидивная выживаемость составляет лишь 32% (р<0,002), общая - 70% (р=0,04), а свободная от неудач лечения и бессобытийная с трудом достигают 27% (р<0,0002). Как видно из приведенных результатов, с увеличением размеров средостения возрастает статистическая значимость различия в показателях 6-летней безрецидивной, свободной от неудач лечения и бессобытийной выживаемости. Если значение р достигает 0,05 при сравнении групп с МТИ<0,33, МТИ=0,33 и 0,33<МТИ<0,45, то отличие последней группы с МТИ>0,45 от трех первых на 1-2 порядка выше. Однако достоверное снижение общей выживаемости в эти сроки наблюдения отмечено лишь в группе с МТИ>0,45.

Выводы:

1. Эффективность стандартного химиолучевого лечения (3 цикла ЦВПП + облучение всех лимфатических коллекторов выше диафрагмы СОД 36 Гр + 3 цикла ЦВПП) высокая у больных с локальными стадиями лимфогранулематоза при МТИ<0,33 и МТИ=0,33; эти больные могут быть объединены в одну группу (МТИ<0,33) и в дальнейшем получать такое же лечение.

2. Непосредственная эффективность комбинированного химиолучевого лечения для больных с 0,33<МТИ<0,45 - высокая (94% полных ремиссий), а общая выживаемость составила 97%. Однако, безрецидивная, свободная от неудач лечения и бессобытийная выживаемость оказались статистически значимо ниже (р<0,05), чем в группах с МТИ<0,33 и МТИ=0,33 и составили 71%, 66% и 66% соответственно. Поэтому эта группа больных нуждается в обсуждении вопроса о применении более интенсивных программ терапии.

3. Полученные результаты совершенно неудовлетворительны для больных с МТИ>0,45. Эффективность лечения в этой группе статистически значимо ниже (р<0,0002): полные ремиссии - 56%, общая выживаемость - 70%, выживаемость, свободная от неудач лечения, - 27% и бессобытийная - 27%. В группе больных с МТИ>0,45 уже на первом этапе должны применяться интенсифицированные программы лечения.

Список литературы:

1. Abrahamsen A.F. Hannisdal E., Nome O., et al. Ann Oncol. 1996; 7: 145-150.

2. Anderson H., Crowther D., Deakin D.P., et al. Ann Oncol. 1991; 2: 49.

3. Hoppe R.T., Coleman C.N., Cox R.S., Rosenberg S.A., Kaplan H.S. Blood. 1982; 59: 455-465.

4. Horning S.J., Rosenberg S.A., Hoppe R.T. Ann Oncol. 1996; Vol.7 (suppl 4): 105-108.

5. Lister T., Crouther D., Sutliffe S.B. J Clin Oncol. 1989; Vol. 7: 1630-1631.

6. Mauch P., Hellman S. Int J Radiol Oncol Biol Phys. 1980; 6: 947-949.

7. Tesch H., Diehl V., Lathan B. et al. Leukemia & Lymphoma. 1998; 29: 2.