Материалы конгрессов и конференций

IV РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

АДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

В.Ф. Семиглазов
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

В течение многих столетий (с первых документированных описаний в папирусе Edwin Smith) рак молочной железы (РМЖ) рассматривался как исключительно местное заболевание. Даже в конце XIX века W. Halsted относил опухоли около 8 см с одиночными метастазами в подмышечных лимфатических узлах к ранним операбельным формам РМЖ. Прогресс в результатах лечения РМЖ в значительной мере связан с эволюцией взглядов о природе заболевания от механистической "центробежной" модели Halsted до биологической "системной" модели Фишера с уточнениями и дальнейшим развитием ее в последние годы Norton и Baum. И все же главной составляющей, обеспечившей определенное сокращение смертности от РМЖ в ряде стран, стал тотальный маммографический скрининг. Именно многолетний анализ демографических последствий тотального маммографического скрининга позволил уточнить биологическую гипотезу Фишера, опровергнув ряд ее положений об изначальной системности РМЖ.. Tabar (1998) и ряд других исследователей (В.Ф. Семиглазов, А.Г. Веснин, Моисеенко В.М.) доказали существование локальных инвазивных форм РМЖ, излечимых одними хирургическими методами. Скрининг также сыграл решающую роль в хирургических принципах лечения в сторону значительного уменьшения объема вмешательства как на молочной железе (вплоть до секторальной резекции), так и на зонах регионарного метастазирования (удаление только сигнальных [sentinental] лимфатических узлов при N0).

Сейчас есть основание утверждать, что онкологи научились проведению адекватного местного лечения, так как в худшем случае частота местно-регионарных рецидивов не превышает 10% даже при ША стадии РМЖ. Но клиническая онкология еще не располагает эффективными лекарственными средствами и схемами системного контроля заболевания, так как даже при клинически ранних операбельных формах РМЖ не менее 40% больных погибают от отдаленных метастазов, несмотря на проведенную химиотерапию или гормонотерапию.

Существуют тысячи публикаций, посвященных адъювантной химиотерапии РМЖ, порой опровергающих друг друга. Возможно, поэтому мировое онкологическое сообщество согласилось с тем, что наиболее достоверно и объективно отражает состояние и пределы химиотерапии мета-анализ (или макро-анализ) всех рандомизированных клинических испытаний, представляемый в конечном итоге в виде Общего обзора Оксфордского университета 1 раз в 5 лет. В основном с учетом результатов этого анализа и данных крупных многоцентровых исследований, проводимых в рамках EORTC, NSABP, формируются 3-летние стандарты адъювантного лечения в Сан-Галлене (Швейцария), пригодные для западных стран. Очередной Обзор Оксфордского университета приходится на сентябрь 2000 г., а очередные Сан-Галленовские стандарты будут приняты в феврале 2001 г. Поэтому мы пока ориентируемся на стандарты 1998 г. Институт онкологии им. Н.Н. Петрова принимает участие в мета-анализе Оксфордского университета в течение 15 лет (с 1985 г.), регулярно представляя данные почти на 1000 больных РМЖ, участвующих в различных клинических рандомизированных испытаниях адъювантного лечения РМЖ.

Оксфордский общий обзор всех рандомизированных испытаний адъювантной химиотерапии, казалось бы, с предельной точностью установил активность комбинированной химиотерапии при ранних формах РМЖ (табл.1).

Вместе с тем, многие вопросы химиотерапии остаются без ответа. Какой режим адъювантной химиотерапии является оптимальным на сегодняшний день? Какими способами можно увеличить эффективность химиотерапии? Величина приемлемой токсичности адъювантной химиотерапии?

Таблица 1.
Эффективность адъювантной химиотерапии ранних стадий РМЖ по данным Оксфордского мета-анализа (Lancet, 1988).

  Пропорциональное (относительное) сокращение
Рецидивирования (%) Смертности (%)
Все возрастные группы 23.8 15.2
Моложе 40 лет 37 27
40-49 лет 34 27
50-59 лет 22 14
60-69 лет 18 8

Стандартное адъювантное системное лечение РМЖ включает гормонотерапию и химиотерапию. Иммунотерапевтические подходы, включая применение вакцин, находятся все еще в стадии разработок, тем не менее, иммунотерапия может оказаться важным компонентом адъювантного лечения уже в ближайшие годы. Основной целью адъювантной терапии является излечение или хотя бы увеличение безрецидивной и общей выживаемости.

При метастатическом РМЖ наиболее частым обоснованием лечения является паллиативное воздействие или предотвращение нежелательных симптомов, и эти различия в целях определяют разницу в терапевтических подходах. В результате многие клиницисты при планировании адъювантного лечения могут избрать более токсичные режимы, если считают их более эффективными, в то время как при лечении метастатического РМЖ клиницисты могут избрать менее токсичное лечение, даже если оно менее эффективно в отношении измеряемых ответов на химиотерапию. И такой подход представляется вполне оправданным, если более эффективное лечение сказывается только на увеличении степени "ответа" опухоли, но не на продолжительности жизни. В адъювантных же режимах долгосрочные показатели (безрецидивная и общая выживаемость) являются единственными отправными точками, позволяющими определить эффективность избранной терапии, и при том - для группы больных, но не для индивидуального пациента.

Наиболее убедительным обоснованием для применения комбинированной химиотерапии в противовес монохимиотерапии является ее большая эффективность и меньшая токсичность. В самом деле, уже на первых ступенях разработок адъювантной химиотерапии РМЖ казалось очевидным, что одновременное назначение двух и более препаратов, имеющих различный механизм действия, будет превосходить применение одиночных агентов. Первые успехи комбинированной химиотерапии, казалось бы, подтвердили эту гипотезу и привели к установлению нескольких стандартных режимов лечения метастатических и ранних форм РМЖ. Более того, недавний мета-анализ и Оксфордский общий обзор также подтверждают этот взгляд. В обзоре проанализированы данные о 18000 больных РМЖ, получавших на рандомизированной основе адъювантную химиотерапию несколькими препаратами (обычно схема CMF и FAC) в сравнении с контролем.

Наблюдались небольшие отличия между различными режимами химиотерапии, хотя клинически значимого улучшения в зависимости от той или иной схемы и режима химиотерапии с помощью мета-анализа получить почти невозможно. Причины, по которым общий обзор не обязательно идентифицирует идеальный режим химиотерапии, кроются в том, что мета-анализ - это процесс гомогенизации (приведения к однородности), в котором испытания схожего вида лечения (химиотерапии) комбинируются для значительного усиления достоверности получаемых результатов (например, показателей выживаемости). Однако в обзоре априори допускается, что несколько испытуемых режимов химиотерапии являются более или менее эквивалентными в отношении воздействия на заболевание.

Один из путей преодоления этой проблемы предполагает оценку результатов индивидуальных клинических испытаний, включенных в мета-анализ. Это возможно в тех случаях, когда индивидуальные испытания достаточно крупные по размеру. Другой прием заключается в проведении подгруппового анализа. Здесь также могут возникать серьезные проблемы, поскольку статистическая сила общего обзора происходит именно от большого числа исследуемых пациентов, а более мелкий подгрупповой анализ явно ослабляет статистическую значимость получаемых отличий. В некоторых случаях, таких как анализ содержащей антрациклины химиотерапии по сравнению с химиотерапией по схеме CMF, имеется достаточное число пациентов и для подгруппового анализа, и эффект антрациклинов в адъювантной химиотерапии может быть определен с помощью общего обзора.

Монохимиотерапия или полихимиотерапия?

Первоначальный успех применения комбинированной адъювантной химиотерапии способствовал стремительному росту ее популярности в клинической практике. Однако представляется маловероятным, чтобы все препараты оказывались бы наиболее эффективными только в комбинированных режимах. В некоторых случаях, как это имеет место с трастузумабом, доклиническая оценка и тестирование свидетельствуют о заметных преимуществах и большей пользе препарата при одновременном назначении с химиопрепаратами. Но для наиболее часто применяемых химиотерапевтических препаратов имеются лишь малоубедительные доклинические доказательства в пользу комбинированных режимов (Baselga,1998). К примеру, в двух последних клинических испытаниях адъювантного таксола (проекты CALGB-9344, NSABP-B28) показано, что нельзя полагаться на его применение в комбинированном режиме. С другой стороны, из-за значительной активности комбинации "болюсного" введения доксорубицина и 3-часовой инфузии таксола во II-ой фазе клинических испытаний уже предпринята III-я фаза испытаний для сравнения комбинированного лечения с последовательным введением одиночных препаратов (Gianni, 1995; Dombrenovsky, 1995).

В только что законченном проспективном рандомизированном испытании группы ECOG 1193, сравнившем комбинированное лечение доксорубицином и таксолом с последовательным применением этих препаратов (как одиночных агентов), не выявлено каких либо значимых преимуществ при одновременном применении этих препаратов (Sledge, 1997). Правда, в испытание включались только больные метастатическим РМЖ. Проводимые сейчас адъювантные испытания, тестирующие таксаны (таксотер, таксол) в комбинации с доксорубицином или эпирубицином, должны ответить на этот вопрос. Учитывая данные испытания ECOG и ряда других исследований, может вполне оказаться, что последовательное применение (по крайней мере, некоторых препаратов) может приносить такую же пользу в отдаленной перспективе, как и одновременное комбинированное лечение, но с минимальной токсичностью (Joensuu, 1998). Таким образом, бытующее мнение о том, что адъювантная химиотерапия должна быть всегда комбинированной не всегда оправдано. Во многих случаях (особенно при разработке новых лекарственных препаратов) может оказаться, что "последовательное" адъювантное лечение предпочтительнее благодаря меньшей токсичности и, возможно, большей эффективности.

Роль антрациклинов в адъювантной химиотерапии

Обще признано, что классическая схема химиотерапии CMF является базовой в адъювантном лечении операбельных форм РМЖ. В попытках получить дополнительный лечебный эффект происходит периодическая замена в этой схеме одних препаратов другими, потенциально более активными. Одним из таких препаратов оказался доксорубицин после доказанной его высокой эффективности при метастатическом РМЖ. Первые испытания доксорубицина нередко основывались на умеренных дозах препарата. Тем не менее, они смогли продемонстрировать преимущество адъювантного применения препарата, в особенности в подгруппах высокого риска рецидива (Fisher, 1989,1990; Buzzoni, 1991; Bonadonna, 1995). Однако хорошо известная токсичность доксорубицина, включая алопецию, миелосупрессию и кардиомиопатию, вызывает определенную озабоченность клиницистов и продолжающиеся споры в отношении показателя "риск-польза".

В Оксфордском общем обзоре за 1995 г. (опубликованном в 1998 г.) в 11 клинических испытаниях, включавших 6000 больных с операбельными стадиями РМЖ, прослеженных от 5 до 10 лет, проведена сравнительная оценка режима CMF с режимами, содержащими антрациклины. В целом отмечено 12% сокращение ежегодного риска рецидива и смертности среди больных, леченных антрациклинами, но абсолютные отличия составили лишь 3%. Из-за специфической токсичности антрациклинов их применение все еще остается предметом дебатов при ранних стадиях РМЖ. Надо сразу же оговориться, что в западной литературе (в частности в Оксфорде) к ранним стадиям РМЖ относят все операбельные формы. Для клиницистов существует несколько путей решения этой дилеммы. Если только стоимость препаратов является главной проблемой, тогда проведение 4-6 курсов, включающих доксорубицин (схемы АС или FAC), представляется вполне резонным, поскольку их стоимость меньше или равна цене CMF. Если минимальная токсичность и для врача и для пациента является первостепенной целью, тогда следует выделить подгруппу больных, имеющих наибольшую пользу от применения антрациклинов, и подгруппу с минимальным эффектом. В последней подгруппе, по мнению Fisher (1996), может быть применена схема CMF.

Каким образом можно идентифицировать такие подгруппы? Наиболее простой путь основывается на учете традиционных прогностических факторов: состояние лимфатических узлов, размер опухоли, гистологическая степень злокачественности по Bloom-Richardson или Ellis, уровень экспрессии гормональных рецепторов (ЭР, ПР). Имея подобную информацию, несложно определить группу высокого риска рецидива заболевания, выигрывающую от адъювантной терапии антрациклинами, и группу низкого риска с благоприятным долгосрочным прогнозом. В этой ситуации, к примеру, у женщин с маленькими рецептор-положительными (ЭР+, ПР+) опухолями без метастазов в лимфатических узлах (Т1N0M0) может быть рекомендована адъювантная химиотерапия по схеме CMF с последующим многолетним (до 5 лет) профилактическим лечением тамоксифеном. Больные же высокого риска и, в особенности, с метастазами в регионарных лимфатических узлах (N+) должны получать антрациклин-содержащую адъювантную химиотерапию, ибо при схожем относительном сокращении рецидивирования (около 12%) здесь будет наблюдаться большее абсолютное увеличение выживаемости. В конечном итоге выделение подгрупп с помощью теста на ген HER-2 neu позволяет еще точнее предсказать наиболее эффективный вариант адъювантной химиотерапии, а также целесообразность длительного лечения тамоксифеном (Paik, 1998; Thor, 1998).

Роль таксанов

Фармакологическая разработка и получение таксанов (таксол, таксотер) стало ключевым событием для клинической онкологии последней декады. Учитывая их высокую активность и отсутствие перекрестной резистентности с доксорубицином, эти препараты представляются весьма многообещающими и для применения в адъювантных режимах. Первые клинические испытания адъювантного применения таксанов начались еще в 1993 г (Hudis, 1999). Тогда таксол последовательно добавляли к режиму АС (доксорубицин+циклофосфамид), четыре цикла АС с высокой плотностью (каждую вторую неделю), затем четыре цикла таксола. В группе больных высокого риска (N+), получавших дополнительно таксол, наблюдалось заметное улучшение показателей безрецидивной выживаемости.

Для того чтобы точнее определить величину эффекта от включения таксанов в адъювантные схемы химиотерапии были предприняты еще ряд клинических испытаний: NSABP-B-28 (более 3000 пациентов), CALGB 9344 (свыше 3000 больных). В проекте CALGB три варианта схемы АС с эскалацией дозы доксорубицина дополнялись на рандомизированной основе четырьмя последовательными курсами таксола (Demetry, 1997). С 1994 по 1997 гг. были включены 3170 больных; пациентам с рецептор-положительными опухолями после завершения адъювантной химиотерапии назначался тамоксифен на 5 лет. При первом промежуточном анализе выяснилось, что добавление таксола сокращает частоту рецидивирования на 22%, а смертность - на 26%. Публикация результатов более длительного наблюдения все еще ожидается, точно также как и заключительных данных ряда других клинических испытаний последовательного или одновременного применения таксанов. Однако уже сейчас ясно, что увеличение выживаемости благодаря дополнительному применению таксанов является особенно значимым для больных с высоким риском рецидива.

Значение эскалации дозы

Адъювантная терапия, основанная на высокодозной химиотерапии с трансплантацией костного мозга или стволовых клеток, остается дискутабельным исследовательским направлением даже у больных с высоким риском. При этом делаются попытки провести раздельный анализ для групп пациентов с 10 и более метастатическими узлами, 4 и более "позитивными" лимфоузлами, для больных с опухолями, превышающими 5 см, или с воспалительными формами РМЖ. Сторонники высокодозной химиотерапии мотивируют ее использование гипотетическим представлением о ее исцеляющем радикальном цитотоксическом эффекте с минимальной остаточной опухолевой массой или даже ее отсутствием. Однако многообещающие результаты I-II фаз испытаний высокодозной химиотерапии пока не подтверждаются в относительно крупных рандомизированных испытаниях за исключением, разве, небольшого исследования из ЮАР (Bezwoda, 1999). В испытаниях, проверяющих обычную химиотерапию с последующими одним-двумя курсами высокодозной терапии с поддержкой аутологичными стволовыми клетками, пока не получено явного улучшения показателей выживаемости, хотя сроки наблюдения за больными еще недостаточны для объективного анализа (Rodenhuis, 1998; Hortobagyi, 1998; Peters, 1999; Stadtmuer, 1999).

Значение режимов дозовой "плотности"

Назначение множественных курсов адъювантной химиотерапии может быть более активным, если интервалы между отдельными курсами сократить. Этот вариант интенсификации химиотерапии определяется как дозовая "плотность" (dose density). Очень важно, что положительный эффект от интенсификации дозы в этом случае не связан с увеличением дозы. Та же суммарная доза препаратов "подводится" за более короткий срок. В модели "дозовой плотности" предполагается, что цитотоксическая химиотерапия остается постоянной. Поэтому, при каждом цикле химиотерапии уничтожается строго определенная пропорция чувствительных к препарату опухолевых клеток (Wilcox, 1965). Следовательно, даже после 99%эффективного лечения остается 1% выживших клеток, чувствительных к данной химиотерапии. Как полагает Norton (1977), если опухолевый рост не возобновляется, тогда один курс лечения приводит к уменьшению числа чувствительных к химиотерапии клеток с 10 млн. до 100 тыс. Два цикла лечения уменьшают число выживших клеток до 1000 и т.д. Эта модель как бы не допускает возможности полного излечения после однократного применения даже сверх эффективного препарата. Она скорее предполагает необходимость проведения многократных курсов химиотерапии, необходимых для улучшения исхода заболевания или, по крайней мере, значительной отсрочки отдаленного метастазирования.

После серии пилотных испытаний терапия по принципу большей "плотности" дозы проверяется в нескольких проспективных исследованиях Ш фазы (Hudis, 1999). В испытании SWOG 9313 сравнивается последовательное применение доксорубицина и циклофосфамида с одновременным введением препаратов. В испытании CALGB 9471 сравниваются две схемы адъювантного лечения больных РМЖ (N+): 4 курса химиотерапии по схеме АС с последующим назначением 4 курсов таксола (1 гр.) и 2 гр., в которой проводится последовательное применение этих же препаратов (доксорубицин ® таксол ® циклофосфамид). В исследование планируется включить свыше 2000 пациентов. При этом в пределах каждой группы больные по рандомизации будут получать адъювантную химиотерапию с большей (каждые 2 недели) или меньшей (каждые 3 недели) "плотностью". Эта серия крупных исследований должна дать ответ на вопрос, является ли принцип большей "плотности" дозы оправданным при проведении адъювантной химиотерапии.

Будущие направления адъювантного лечения

Разработка эффективной иммунотерапии с использованием рекомбинантных человеческих моноклональных антител, направленных против HER-2 рецептора (препарат трастузумаб или герцептин), - один из примеров новейших подходов к лечению РМЖ (Baselga, 1996;Cobleigh, 1999). Комбинация трастузумаба с некоторыми химиопрепаратами (доксорубицин, таксол) характеризовалась синергизмом эффекта в предклинических испытаниях, что подтвердилось и в рандомизированных клинических исследованиях (Baselga, 1998; Slamon, 1998; Norton, 1999). Применение трастузумаба в комбинации с таксолом или схемой АС явно увеличивает частоту объективных ответов и продолжительность ремиссии в сравнении с одной классической химиотерапией. К сожалению, комбинированное применение трастузумаба и доксорубицина ассоциировалось также и с выраженной кардиотоксичностью (Hudis, 1998). Поэтому, применение трастузумаба в сочетании с доксорубицином в адъювантных режимах едва ли окажется оптимальным. В то же время исследование такой комбинации с антрациклинами с минимальным кардиотоксическим эффектом (например, липосомальная форма доксорубицина) может оказаться полезным для будущих терапевтических подходов. В настоящее время начинаются клинические испытания адъювантного применения трастузумаба, назначаемого одновременно с таксанами или после таксанов (Hudis, 2000).

Значительная частота отдаленного метастазирования в различные сроки после адъювантной химиотерапии (особенно у больных высокого риска) свидетельствует о неспособности современной химиотерапии "искоренить" все микрометастазы. Другими словами, практикуемая в настоящее время химиотерапия является, как правило, эффективной для циторедукции. Поэтому необходимо какое то дополнительное эффективное лечение микроскопически "остаточного" (residual) заболевания. У некоторых больных с рецептор-положительными опухолями (ЭР+) продолжительное (до 5 лет) применение тамоксифена может реализовать эту задачу. Некоторые авторы (Schrama, 1999) полагают, что такое неспецифическое лечение как применение дополнительно к химиотерапии колоние-стимулирующего фактора GMCSF способствует развитию эффективного клеточного иммунного ответа против резидуальных опухолевых клеток. Явный прогресс в представлении о молекулярных механизмах клеточного иммунного ответа будет использован в разработке иммунологических методов лечения минимального остаточного заболевания в ближайшие годы. В дополнение к этому, увеличивающиеся возможности ингибиции ангиогенеза или блокирования механизмов локальной опухолевой инвазии (например, с помощью ингибиторов металлопротеиназы) также могут быть использованы для предотвращения опухолевой прогрессии и рецидивирования после проведенной химиотерапии.

Резюме

Адъювантная химиотерапия оказалась наиболее значимым достижением в лечении больных ранними стадиями рака молочной железы, а ее оптимальное применение может спасти многие жизни. Получены первые сведения о заметном улучшении результатов лечения при добавлении таксанов к стандартной терапии доксорубицином в комбинации с циклофосфамидом. Точно также высокая активность трастузумаба (герцептина) при метастатическом РМЖ свидетельствует о перспективе применения препарата для улучшения и адъювантного лечения. Новые химиотерапевтические агенты, проверяемые сейчас при метастатическом РМЖ, могут в недалеком будущем занять место в более эффективном адъювантном лечении.

Информация, в которой крайне заинтересована сейчас клиническая онкология, касается увеличения роли прогностических и предсказывающих факторов в планировании как общей стратегии лечения, так и выборе отдельных компонентов терапии, а также манипуляции с дозами химиопрепаратов и схемами лечения.

Список литературы:

1. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы//СПб.-Гиппократ.-1992.-240 с.

2. Tabar L., Fagerberg G., Day N. The results of periodic one-view mammography screening in a randomized controlled trial in Sweden//Screening for breast cancer/Ed.by N.Day and A.Miller.-Toronto.- 1988.-P. 39-44.

3. Tabar L., Duffy S., Vitak B. et al. The natural history of breast carcinoma: what have we learned from screening?//Cancer.-1999.-Vol. 86.-P. 449-462.

4. Early Breast cancer Trialists Collaborative Group: Polychemotherapy for early breast cancer; An overview of the randomized trials.Lancet.-1998.-Vol.-352.-P.930-942.

5. Cannellos G. Cyclical combination chemotherapy for advanced breast cancer. BMJ.-1974.-Vol.1.-P.218-220.

6. Baselga J., Norton L. Recombinant humanized anti-HER-2 antibody (Herceptin) enhances the antitumor activity of paclitaxel and doxorubicin against HER-2/neu overexpressing human breast cancer xenografts. Cancer Res.-1998.-Vol.-58.-P.2825-2831.

7. Gianni L., Munzone L., Capri G. et al. Paclitaxel by 3-hour infusion in combination with bolus doxorubicin in women with untreated metastatic breast cancer: High antitumor efficacy and cardiac effects in a dose finding and sequence-finding study. J Clin Oncol.-1995.-Vol.13.-P. 2688-2699.

8. Dombernowsky P., Gehl J., Boesgaard M. et al. Treatment of metastatic breast cancer with paclitaxel and doxorubicin//Semin Oncol.-1995.-Vol. 22.-P. 13-17.

9. Sledge G., Neuberg D., Ingle J. et al. Phase III trial of doxorubicin vs paclitaxel vs doxorubicin + paclitaxel as first-line therapy for metastatic breast cancer: An intergroup trial//Proc Am Soc Clin Oncol 16:1a, 1997 (abstr 2).

10. Joensuu H., Holli K., Heikkinen M. et al. Combination chemotherapy versus single-agent therapy as first- and second-line treatment in metastatic breast cancer: A prospective randomized trial//J Clin Oncol.-1998.-Vol. 16.-P. 3720-3730.

11. Fisher B., Redmond C., Wickerham D.L. et al. Doxorubicin-containing regimens for the treatment of stage II breast cancer: The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project experience// J Clin Oncol.-1989.-Vol.7.-P. 572-582.

12. Fisher B., Brown A.M., Dimitrov N.V. et al. Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors. Results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15//J Clin Oncol.-1990.-Vol. 8.-P. 1483-1496.

13. Buzzoni R., Bonadonna G., Valagussa P. et al. Adjuvant chemotherapy with doxorubicin plus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in the treatment of resectable breast cancer with more than three axillary lymph nodes//J Clin Oncol.-1991.-Vol. 9.-P. 2134-2140.

14. Bonadonna G., Zambette M., Valagussa P. Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimens in breast cancer with more than three positive nodes//JAMA.-1995.-Vol.273.-P. 542-547.

15. Fisher B., Dignam J., Mamounas E. et al. Sequential methotrexate and fluorouracil for the treatment of node-negative breast cancer patients with estrogen receptor-negative tumors: Eight-year results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-13 and first report of findings from NSABP B-19 comparing methotrexate and fluorouracil with conventional cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil//J Clin Oncol.-1996.-Vol. 14.-P. 1982-1992.

16. Paik S., Bryant J., Park C. et al. erB-2 and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast cancer//J Natl Cancer Inst.-1998.-Vol. 30.-P. 1361-1370.

17. Thor A., Berry D., Budman D. et al. erB-2, p-53 and efficacy of adjuvant therapy in lymph node-positive breast cancer//J Natl Cancer Inst.-1998.-Vol. 90.-P. 1346-1360.

18. Seidman A. The emerging role of paclitaxel in breast cancer therapy//Clin Cancer Res.-1995.-Vol. 1.-P. 247-256.

19. Hudis C., Seidman A., Baselga J. et al. Sequential dose-dense doxorubicin, paclitaxel, and cyclophosphamide for resectable high-risk breast cancer: Feasibility and efficacy//J Clin Oncol.-1999.-Vol.-17.-P. 93-100.

20. Demetri G., Berry D., Norton L. et al. Clinical outcomes of node-positive breast cancer patients treated with dose-intensified Adriamycin/cyclophosphamide followed by Taxol as adjuvant systemic chemotherapy (CALGB 9141)//Proc Am Soc Clin Oncol.- 1997.-Vol. 16.-P. 143 (abstr 503).

21. Henderson I., Berry D., Demetri G. et al. Improved disease-free (dfs) and overall survival (os) from the addition of sequential paclitaxel (t) but not from the escalation of doxorubicin (a) dose level in the adjuvant chemotherapy of patients (pts) with node-positive primary breast cancer//Proc Am Soc Clin Oncol.-1998.-Vol. 17.-P. 101a (abstr 390a).

22. Rodenhuis S., Richel D., van der Wall E. et al. Randomised trial of high-dose chemotherapy and haemopoetic progenitor-cell support in operable breast cancer with extensive axillary lymph node involvement//Lancet.-1998.-Vol. 352.-P. 515-521.

23. Hortobagyi G., Buzdar A., Champlin R. et al. Lack of efficacy of adjuvant high-dose tandem combination chemotherapy for high-risk primary breast cancer: A randomized trial//Proc Am Soc Clin Oncol.-1998.-Vol. 18.-P. 123a (abstr 471).

24. Peters W., Rosner G., Vredenburgh J. et al. A prospective, randomized comparison of two doses of combination alkylating agents as consolidation after CAF in high-risk primary breast cancer involving ten of more axillary lymph nodes: Preliminary results of CALGB 9082/SWOG 9114/NCIC MA-13.// Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol. 18.-P. 1a (abstr 2).

25. The Scandinavian Breast Cancer Study Group: Results from a randomized adjuvant breast cancer study with high dose chemotherapy with CTCb supported by autologous bone marrow stem cells versus dose escalated and tailored FEC therapy//Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol. 18.-P. 2a (abstr 3).

26. Stadmauer E., O'Neil A., Goldstein L. et al. Phase III randomized trial of high-dose chemotherapy and stem cell support shows no difference in overall or severe toxicity compared to maintenance chemotherapy with cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil for women with metastatic breast cancer who are responding to conventional induction chemotherapy: The Philadelphia Intergroup Study//Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol.18.-P. 1a (abstr 1).

27. Wilcox W.S., Griswold D.P., Laster W.R. Jr. et al. Experimental evaluation of potential anticancer agents:XVII. Kinetics of growth and regression after treatment of certain solid tumors//Cancer Chemotherapy Rep.-1965.-Vol. 47.-P. 27-39.

28. Norton L., Simon R. Tumor size, sensitivity of therapy, and design of treatment schedules//Cancer Treat Rep.-1977.-Vol. 61.-P. 1307-1315.

29. Fisher B., Anderson S.,Wickerham D. et al. Increased intensification and total dose of cyclophosphamide in a doxorubicin-cyclophosphamide regimen for the treatment of primary breast cancer: Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-22//J Clin Oncol.-1997.-Vol.15.-P. 1858-1869.

30. Fisher B., Anderson S., DeCillis A. et al. Further evaluation of intensified and increased total dose of cyclophosphamide for the treatment of primary breast cancer: Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-25//J Clin Oncol.-1999.-Vol. 17.-P. 3374-3388.

31. Hudis C., Fornier M., Riccio L. et al. Five-year results of dose- intensive sequential adjuvant chemotherapy for women with high risk node-positive breast cancer: A phase II study//J Clin Oncol.-1999.-Vol. 17.-P. 1118-1126.

32. Baselga J., Tripathy D., Mendelsohn J. et al. Phase III study of weekly intravenous recombinant humanized anti-p185HER2 monoclonal antibody in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer//J Clin Oncol.-1996.-Vol. 14.-P. 737-744.

33. Cobleigh M., Vogel C., Tripathy D. et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease//J Clin Oncol.-1999.-Vol. 17.-P. 2639-2648.

34. Slamon D., Leyland-Jones B., Shak S. et al. Addition of Herceptin (humanized anti-HER2 antibody) to first line chemotherapy for HER2 overexpressing metastatic breast cancer (HER2+/mbc) markedly increases anticancer activity: A randomized, multinational controlled phase III trial//Proc Am Clin Oncol.-1998.-Vol. 17.-P. 98a (abstr 377).

35. Norton L., Slamon D., Leyland-Jones B. et al. Overall survival advantage to simultaneous chemotherapy plus the humanized Anti-HER2 monoclonal antibody Herceptin in HER2-overexpressing metastatic breast cancer//Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol. 18.-P. 127a (abstr 483).

36. Hudis C., Seidman A., Paton V. et al. Characterization of cardiac dysfunction observed in the Herceptin (trastuzumab) clinical trials//Breast Cancer Res Treatment.-1998.-Vol. 50.-P. 232 (abstr 24).

37. Hudis C. Chemotherapy for early stage breast cancer//ASCO Education Book, New Orlean.-2000.-P. 266-273.

38. Schrama J., Rodenhuis S. Dose-intensive chemotherapy for locally advanced breast cancer//Current oncology reports.-1999.-Vol.1.-P. 21-30.