ИНТЕРФЕРОНЫ В ЛЕЧЕНИИ ДИССЕМИНИРОВАННЫХ ОПУХОЛЕЙ ПОЧКИ
Кондратьев В.Б.
Медицинская академия последипломного образования, г. Санкт-Петербург
В клинической онкологии наряду с традиционными методами противоопухолевого лечения все более прочные позиции завоевывает биологическая терапия (БТ). Одним из показаний к БТ с использованием модификаторов биологических ответов, в том числе интерферонов (ИФН), относятся опухоли почки.
Опухоли почки с преобладающим (более 90%) вариантом патологии гипернефроидным раком, ренальноклеточным раком (РКР) составляют в структуре онкологической заболеваемости примерно 2% (по некоторым статистикам - до 3%). В США в 1998 г. зарегистрировано 30000 новых случаев РКР, 12000 больных умерли от данной опухоли. Имеется тенденция в росту заболеваемости РКР (на 2% ежегодно).
РКР относится к агрессивным и непредсказуемым в своем течении злокачественным опухолям. При первичном обращении у 25-30% больных имеются отдаленные метастазы, а после хирургического лечения больных с I-III ст. заболевания вероятность возникновения рецидива и метастазов составляет 30-40%. Прогноз при метастатических формах РКР неблагоприятен: средняя выживаемость не превышает 10 месяцев, 2-летняя - 20%, 5-летняя - 2%.
РКР является типичным представителем резистентных к химиогормоно- и лучевой терапии злокачественных опухолей. Среди цитостатиков в химиотерапии (ХТ) РКР наиболее часто применялся винбластин (ВБл), продемонстрировавший, как следует из сообщений ранних лет, частоту ремиссии (Рм) в 6-20% случаев. В настоящее время признана эффективность препарата ниже 10% (данные исследований по III фазе, когда ВБл использовался при апробации вариантов БТ РКР в так называемых контрольных группах). Из фторпиримидинов упоминался FUDR (флоксуридин). При использовании методики хроноХТ FUDR описано 20% Рм, а при внутрипортальном введении цитостатика - 47% ответов на лечение. Однако приведенные данные являются результатами отдельных исследований, не поддержанных другими онкологическими центрами. Однозначно можно заключить, что ХТ даже в случаях непосредственных эффектов не влияет на показатели выживаемости больных РКР.
Первоначальный оптимизм в отношении прогестинотерапии при проверочных исследованиях сменился разочарованием, что связано со снижением частоты описываемых положительных ответов с 16% до 5-6% и, в конечном итоге, как представляется в настоящее время, до 2%. Отрицательные результаты получены и по адъювантной терапии РКР прогестинами, в частности, медроксипрогестероном ацетатом. Аналогичным образом изменилось мнение об эффективности антиэстрогенов (тамоксифен 80 мг/м2): в пилотных исследованиях частота достижения Рм и стабилизации (Ст) - 63%, в сообщениях последних лет - только порядка 10% эффектов.
Обобщение клинического опыта по лекарственному лечению РКР позволило сделать заключение, что именно БТ и, прежде всего, ИФН являются наиболее эффективными из имеющихся методов лечения данной патологии. ИФН могут индуцировать продолжительные Рм и, возможно, приводить некоторых больных метастатическим РКР к излечению, хотя последний результат обсуждается крайне редко и всегда в клинической онкологии вызывает сомнения.
Из публикаций 80-х годов можно составить представление об эффективности при РКР естественного лейкоцитарного ИФН, назначавшегося наиболее часто по методике З млн. МЕ 3-5 дней в неделю. Средний показатель эффективности (141 наблюдение в 5 исследованиях) составил 18% Рм (колебания от 0 до 27%). В настоящее время естественный ИФН в клинической практике фактически не используется.
В отношении рекомбинантных ИФН-альфа (интрон А, роферон, реаферон, реальдирон) уже к 1992 г. при анализе 620 наблюдений сложилось четкое впечатление, что они эффективны при РКР и позволяют достичь Рм в среднем у 14% больных, (колебания по разным публикациям от 0 до 50%). На данный момент на основании последующих исследований признано, что средний показатель эффективности рекомбинантных ИФН-альфа в лечении больных РКР соответствует 10-15%. Средняя продолжительность достигаемых Рм составляет 8 месяцев, с колебаниями от 3 до 12 месяцев в различных исследованиях. Особенно важно, что в группах больных, находящихся в Рм или Ст, повышаются такие показатели, как время до прогрессирования (ВДП), беспрогрессивная выживаемость (БПВ) и общая выживаемость (ОВ).
До последнего времени в монотерапии рекомбинантными ИФН-альфа РКР продолжают активно обсуждаться дозы, режимы, пути его введения. Ранее использовались методики назначения препарата внутривенно, внутримышечно или подкожно от 1 до 50 млн. МЕ, в том числе в расчете на поверхность тела больного, ежедневно, 3 или 5 дней в неделю. Наилучшим режимом применения ИФН-альфа при РКР, обеспечивающим оптимальный баланс между лечебными эффектами и токсичностью, можно считать назначение препарата по 5-10 млн. МЕ ежедневно 5 дней в неделю, или 3 раза в неделю, продолжительностью до 18 недель и более. Нет однозначного мнения, что при высоких дозах ИФН-альфа проявляется большая частота лечебных эффектов, хотя некоторые авторы продемонстрировали зависимость эффекта от дозы. Необходимо отметить, что при проведении БТ не приходится ожидать быстрой реализации лечебных эффектов, чаще они проявляются в пределах недель и месяцев. Наиболее часто используемым способом введения ИФН, с учетом закономерностей абсорбции и элиминации препарата, являются подкожные (п/к) инъекции.
Лимфобластоидный ИФН получают из человеческих лимфобластоидных клеток линии Namalwa (культура клеток лимфомы Беркитта африканского ребенка по имени Namalwa). Определена эффективность (293 больных в 9 исследованиях) лимфобластоидного ИФН при РКР - в среднем 16% Рм. Данный ИФН представляет смесь натуральных человеческих ИФН-альфа. Он не столь часто используется в онкологических клиниках, но имеет преимущество перед рекомбинантными аналогами: к нему не вырабатываются нейтрализующие антитела. Известны клинические наблюдения, когда в случаях утраты эффекта терапии РКР рекомбинантными ИФН-альфа из-за высоких титров нейтрализующих антител (чаще к ИФН-альфа 2а) переход на лечение лимфобластоидным ИФН позволял вернуть больного в состояние Рм, достигнутой ранее.
ИФН-бета и гамма пока не являются коммерческими препаратами и используются в единичных исследованиях биологической терапии РКР. Опубликованные с 1986-90 гг. данные по ИФН-бета менее представительные (56 наблюдений), но позволяют сориентироваться в отношении его эффективности, составляющей при РКР в среднем 14% Рм. В отношении ИФН- гамма по обобщенным данным (243 наблюдения) можно указать средний показатель частоты объективных ответов на лечение РКР в пределах 8-10%.
Несколько онкологических центров в 80-е годы выполнили исследования по комбинации при РКР различных ИФН, чаще всего -альфа и гамма. Частота положительных лечебных ответов варьировала от 0 до 25%, с токсичностью, аналогичной монотерапии ИФН. В этом отражается закономерность БТ, не столь часто демонстрирующей суммирование (или потенцирование) эффектов отдельных препаратов, как при использовании цитостатиков.
В настоящее время многими авторами монолечение ИФН не считается оптимальной методикой терапии РКР, и акцент делается на различные сочетания, а именно: с цитокинами иной направленности действия, препаратами ретиноевой кислоты (CRA,ATRA), цитостатиками.
В 90-х годах интерлейкин-2 (ИЛ-2), как и ИНФ-альфа, были одобрены в качестве стандартного лечения метастатического РКР в большинстве западных стран на основании не рандомизированных исследований по II фазе, проводившихся в 1988-93 гг. По данным S.Rosenberg (1992 ) эффективность ИЛ-2 при РКР составляет 18%, а при использовании "ИЛ-2 + ЛАК"-терапии - 35%. Терапия данным цитокином характеризуется высокой токсичностью. При сочетании ИЛ с лимфокин-активированными киллерами (ЛАК) до 70% больных требуют назначения сопроводительного вазопрессорного лечения, 5% - искусственной вентиляции легких в связи с тяжелыми явлениями бронхоспазма. По обобщенным литературным данным эффективность монотерапии ИЛ-2 и ИНФ-альфа при РКР идентична - в среднем до 10-15% положительных лечебных эффектов. Некоторые исследователи полагают, что из-за высокой токсичности ИЛ-2 и ИФН их сочетание не должно широко внедряться в клиническую практику, тем более что, (также, по мнению не всех авторов) выраженного повышения эффективности лечения РКР по сравнению с монорежимами не наблюдается.
Обсуждение данного вопроса актуально, поскольку в 1998-99 гг. опубликованы результаты некоторых исследований по II-III фазам, которые заметно принизили общие представления об эффективности цитокинотерапии РКР. При монотерапии ИФН в случае четкого отбора больных оценки лечебных эффектов по современным критериям якобы регистрируется 6-6,5% положительных объективных ответов, при использовании ИЛ-2 - 7-10%. Это породило возрождение дискуссии о непредсказуемости течения РКР, о том, что при проведении БТ регистрируются фактически спонтанные Рм, периоды длительной Ст заболевания, которые могут наблюдаться при данной опухолевой патологии. Часто стала цитироваться работа, опубликованная в 1989 г. в Вr.J.Urol., в которой в группе из 73 больных РКР описано 4% полных Рм (ПРм) продолжительностью до 4-120 месяцев; случаи спонтанного полного регресса метастатических поражений легких - у 13% больных; периоды длительной (13-48 месяцев) Ст процесса - 5% случаев. В канадском исследовании Gleave et al. (1998), проведенном в 17 центрах на 197 больных РКР и сравнивавшим эффективность ИФН-гамма и плацебо, частота Рм (из них ПРм) в рассматриваемых группах составила соответственно 4,4% (3,3%) и 6,6% (3,3%); среднее ВДП 1,9 мес. и 1,9 мес.; средняя ОВ - 12,2 мес. и 15,7 мес., то есть отмечены Рм и лучшие временные показатель течения заболевания среди больных, которые не подвергались БТ.
Принимая во внимание эти материалы, действительно можно сомневаться в выводах некоторых авторов, о некоторой эффективности апробировавшегося лечения, когда у отдельных больных наблюдались минимальные Рм, а, например, в 30% случаев - Ст процесса. По-видимому, как в научных исследованиях, так и в практическом здравоохранении должен измениться подход к назначению специального лечения при РКР не из-за наличия метастатического РКР, а в связи с тем, что процесс прогрессирует.
Все же объективные спонтанные Рм и длительные периоды Ст при РКР наблюдаются реже, нежели приведено в двух работах, упомянутых выше. Об этом могут свидетельствовать также результаты рандомизированных исследований, в которых больные контрольных групп получали не плацебо, а препараты гормонального действия или, например, ВБл, активность которых действительно очень низка и приближается к эффекту плацебо. В исследовании Atzpodien et al. (1997) в контрольной группе больных РКР использовался тамоксифен, и не было зарегистрировано ни одной объективной Рм. Программа рандомизированного исследования, проведенного в Финляндии (Pyrhonen et al., 1996-98), предусматривала в том числе и моно-ХТ ВБл, на фоне которой отмечено 2.5% Рм.
В свете этих данных и ИФН-альфа, и ИЛ-2 представляются как эффективные при РКР препараты. В качестве примера можно привести результаты исследования в рамках III фазы, проведенного по Франции и продемонстрировавшего преимущества комбинированной цитокинотерапии при РКР. Negrier et al. (1996-98) в трех группах больных РКР, получавших ИЛ-2, ИФН-альфа и ИФН-альфа + ИЛ-2, зарегистрировали соответственно 6,5%, 7,5% и 18,6% Рм; 1-годичная БПВ составила 15%, 12% и 20%. Если не сомневаться в объективности результатов исследований более ранних лет, то можно найти в публикациях 1994-96 гг. такие показатели, характеризующие известные сочетания ИФН-альфа и ИЛ-2, как 20-25% Рм (из них 5-8% ПРм).
Объективность рассмотрения материалов по сочетанию ИФН и ИЛ-2 требует упоминания о корректно выполненном в Швеции на 128 больных исследовании, в котором результаты комбинированной цитокинотерапии сопоставлялись с контрольной группой больных, получивших тамоксифен. Возможное преимущество схемы цитокинотерапии над антиэстрогеном оценивалось по отдаленным результатам, а именно по показателям выживаемости. Преимущества БТ над антиэстрогенотерапией в этом аспекте не было обнаружено, но выяснена очень высокая стоимость лечения одного пациента - 27000 долларов (в контрольной группе больных, получавших тамоксифен, - 360 долларов).
Терапия ИФН+ИЛ-2 требует усовершенствования в двух направлениях: снижение токсичности и повышение эффективности. Первая проблема решается удачно путем замены внутривенных (в/в) введений ИЛ-2 (в виде постоянной инфузии или болюсных) на п/к инъекции в тех же или меньших дозах. Однако в исследовании Negrier et al. (1999) отмечено снижение частоты объективных ответов при отказе от в/в введений в пользу п/к инъекций с 18,6 % до 7%. Вместе с тем, в другом французском исследовании (ИЛ-2 по 18 млн. МЕ в 1,2 день недели, п/к + ИФН-альфа 9 млн. МЕ в 1,3,5 день недели, п/к, еженедельно) отмечено 24% положительных лечебных эффектов (Escudier et al., 1999).
Negriеr et al. (1999) видят пути повышения эффективности комбинации ИФН и ИЛ-2 за счет преодоления иммунодепрессии, которая характерна для РКР, нейтрализует действие цитокинов и обусловлена высокими концентрациями ИЛ-6, Рg Е2, неоптерина.
Большое внимание уделяется подавлению выброса активированными макрофагами ИЛ-6. Как известно, медроксипрогестерон ацетат (МПА) снижает содержание в сыворотке крови ИЛ-6, не влияя на активность ИЛ-2. Тройная комбинация ИФН-альфа, ИЛ-2, МРА (в дозе 1000 мг/сут.) позволила достичь у больных РКР 23% Рм. У больных, реагировавших на лечение, закономерно снижался уровень в сыворотке крови ИЛ-6.
В плане повышения эффективности терапии, исходя из механизмов действия ИФН, логичным представляется его сочетание с препаратами ретиноевой кислоты (CRA, ATRA). В моделях на мышах CRA повышает антипролиферативные эффекты ИФН. Наряду со скромными результатами лечения РКР ИФН и CRA - порядка 11-12%, приводятся и более высокие показатели эффективности терапии - до 29-30% Рм, с продолжительными (до 24+ мес.) ПРм - материалы ASCO 1994, 1997 гг. Подводятся итоги рандомизированных исследований данной комбинации при РКР, организованных EORTC, ЕСОG.
Усовершенствование ИФН-терапии РКР идет и по пути апробации цитокина в сочетании с цитостатиками, в основном с ВБл, фторпиримидинами и новыми цитостатиками. Комбинация ИФН-альфа с ВБл по многочисленным литературным данным эффективна в 13-30% случаев. Следует выделить исследование, завершенное в Финляндии и представляющее результаты III фазы клинических испытаний ИФН-альфа и ВБл сравнительно с моноХТ ВБл в группе из 160 больных. Частота объективных Рм при сочетании препаратов составила 16%, на фоне моноХТ ВБл - 2,5%; ПРм зарегистрированы соответственно в 7 и 1 случае. Такие показатели, как медиана выживаемости, ВДП, 3-летняя ОВ продемонстрировали преимущества комбинации ИФН-альфа с цитостатиком над моноХТ: 16,9 мес. и 9,5 мес,13 нед. и 9 нед.,11,1% и 5,1%,соответственно. Имеются также результаты не рандомизированных исследований, свидетельствующие об эффективности (от 25% до 35-36% Рм) терапии ИФН и фторпиримидинами (5-фторурацилом(5-ФУ), FUDR, фторафуром). Ответы на лечение отмечены в рамках I фазы клинических испытаний ИФН-альфа и капецитабина.
Особого обсуждения и конкретизации заслуживает 3-компонентная (ИФН-альфа + ИЛ-2 + 5-ФУ) схема, предложенная Atzpodien et al. (1992-96). Восьминедельное лечение предусматривает назначение ИФН-альфа п/к по 6 млн. МЕ/м2 в 1 день 1,4 нед.; 1,3,5 дни 2,3 нед.; 9 млн. МЕ/м2 в 1,3,5 дни 3-8 нед.; ИЛ-2 п/к по 10 млн. МЕ/м2 х 2 раза в день в 3,4,5 дни 1,4 нед.; по 5 млн. МЕ/м2 в день в 1,3,5 дни 2,3 нед.; 5-ФУ в/в по 1000 мг/м2 еженедельно с 5 по 8нед. Можно сомневаться в целесообразности столь сложных нюансов схемы, но именно группа из Ганновера описывает наиболее примечательные результаты: 39%Рм (из них 17% ПРм), с 3-летней ОВ -51%. Исследование осуществлялось в сравнении с группой больных, получавших тамоксифен, в которой не было зарегистрировано ни одной Рм, а показатель 3-летней ОВ составил 29%. При использовании этими же авторами 4-компонентной комбинации (в качестве четвертого компонента использовалась CRA) частота Рм повысилась до 44% (13% ПРм), со средней ОВ 48+мес. Трехкомпонентная комбинация (ИФН-альфа + ИЛ-2 + 5-ФУ) часто именуется по автору и столь же часто либо критикуется, либо поддерживается другими исследователями.
В двух исследованиях, проведенных во Франции (в том числе кооперативных), в одном исследовании в Германии сделаны выводы о нецелесообразности включения в схему 5-ФУ, поскольку эффективность 3-компонентной комбинации находилась в пределах 20-22%, то есть соответствовала показателям объективных эффектов сочетания ИФН-альфа + ИЛ-2. Но при этом можно выделить и такие примечательные показатели в этих отрицающих схему Atzpodien исследованиях, как частоту регресса метастазов в легких (44%), как шестидесятипроцентную 20-месячную ОВ. В публикациях 1998г. эффективность 3-компонентной схемы составляла порядка 33%. Имеются сообщения о применении при РКР модифицированных 3-4-компонентных схем. В качестве четвертого компонента использовались либо CRA, либо ВЛб. Модификации заключались в замене 5-ФУ на FUDR с соблюдением принципов хроноХТ, в назначении ИЛ-2 и/или 5-ФУ в виде постоянных в/в инфузий. При этом эффективность колебалась от 19% до 48%, а с учетом минимальных Рм (иногда случаев Ст.) достигала 63-81%.
Столь разнообразные результаты лечения однотипными по набору препаратов схемами многие склонны отнести к несоответствию применявшихся методик (по дням введения, дозам) режиму Atzpodien. Однако более правильно искать причину разноречивых данных в системе отбора больных на лечение. РКР гетерогенное заболевание, представленное различными в прогностическом отношении группами, в том числе группами больных, которые должны отвечать на цитокинотерапию и которые к ней резистентны.
Доказано, что наибольшую активность ИФН, ИЛ-2 (+/- цитостатик, +/- CRA) проявляют у больных более молодого возраста, при удовлетворительном общем статусе по Карновскому, при метастатических поражениях периферических лимфоузлов, легких, если пораженная первичной опухолью почка удалена; более склонны реагировать на лечение мужчины. Неблагоприятные в прогностическом отношении группы высокого риска характеризуются дополнительно такими клиническими признаками, как непродолжительный безрецидивный период (менее года), ускоренная СОЭ, высокий уровень ЛДГ, анемия, экстрапульмональные метастазы, особенно в печени, средостенных лимфоузлах. У подобных больных не приходится ожидать положительных эффектов БТ.
Для выделения неблагоприятных прогностических групп в плане течения заболевания, ответа на терапию ИФН и другими цитокинами могут быть привлечены и лабораторные тесты, характеризующие пролиферативную активность опухоли (Ki S5), иммунодепрессию (ИЛ-6, неоптерин). Очень весомым независимым прогностическим фактором при РКР является уровень васкулярного эндотелиального росткового фактора (VEGF).
Поскольку лечение ИФН и ИЛ-2 продолжительное и раннее выделение группы, которая ответит на лечение, является идеальным, желателен мониторинг таких показателей, как фактор некроза опухоли альфа (при эффективности ИФН-терапии повышается), ИЛ-6 (соответственно понижается), ИФН-гамма лейкоцитов периферической крови (понижается). Практическому здравоохранению доступно определение соотношения CD4/CD8. Данный показатель прослеживался в упомянутом исследовании Pyrhonen et al. (1996-1998) на фоне ХТ ВЛб и сочетания ВЛб с ИФН-альфа. Повышенные значения показателя наблюдались чаще во второй группе больных. У большинства больных, достигших ПРм, зарегистрирован "драматический" подъем этого показателя по мере полного регресса всех метастазов. Если на фоне комбинации препаратов имело место повышение соотношения CD4/CD8, то выживаемость составляла 28+ месяцев, в то время как у остальных больных - 6,3 месяца.
Еще не известно, станет ли стандартным методом лечения РКР 3-компонентный режим Atzpodien, а EORTC уже организовала программу его апробации в качестве адъювантного лечения. Информация о возможных положительных эффектах ИФН в адъювантном лечении немногочисленна. Prummer et al. (1992) не обнаружили положительного влияния монотерапии ИФН на показатели выживаемости больных РКР после нефрэктомии. Итальянские исследователи в 1999 г. сообщили о негативном влиянии адъювантной терапии ИФН на выживаемость больных, у которых не было поражения регионарных лимфоузлов (pN/o), в то время как при стадии pN/2-3 эффект адъювантного лечения оказался положительным.
ИФН-терапия, несмотря на возникшие в 1998-99 гг. сомнения, является действенным методом лечения метастатического РКР, эталоном современных возможностей достижения Рм и продления жизни у этой тяжелой категории онкологических больных.
При появлении новых вариантов лечения РКР, новых препаратов они сопоставляются с ИФН-терапией, а также апробируются в сочетании с ней. Таким образом, исследована при РКР известная комбинация (кумарин + циметидин), с отрицательными выводами в отношении эффективности. Новый антиметаболит гемзар, показавший в комбинации с 5-ФУ при РКР эффективность 23%, исследуется по II фазе совместно с ИФН-альфа и ИЛ-2. Положительные противоопухолевые эффекты зарегистрированы у больных РКР при использовании химерных моноклональных антител С 225, эритропоэтина, и соответственно уже планируются II фазы клинических исследований этих методов лечения в сочетании с цитокинами (ИФН, ИЛ-2).
В заключение следует сказать, что при непредсказуемости течения метастатического РКР, противоречивости литературных данных в отношении современных программ лечения данного заболевания больные уже сегодня нуждаются в помощи, и она должна быть им предоставлена в виде ИФН-терапии в режимах монолечения или в комбинации с другими препаратами. И именно с совершенствованием методов цитокинотерапии РКР связаны надежды на лучшие результаты лечения в будущем.
