Материалы конгрессов и конференций

III РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ХИМИОТЕРАПИЯ ДИССЕМИНИРОВАННЫХ САРКОМ МЯГКИХ ТКАНЕЙ У ВЗРОСЛЫХ

Л.В.Манзюк
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Москва

Саркомы мягких тканей представляют гетерогенную группу злокачественных опухолей и составляют около 0,77% всех злокачественных опухолей у взрослых, но значительно чаще встречаются у детей [1]. Существует более 50 различных гистологических разновидностей, однако наиболее распространенным являются липосаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, синовиальная саркома, фибросаркома и лейомиосаркома. Биологическое поведение большинства сарком мягких тканей сходно, несмотря на множество гистологических форм, исключая рабдомиосаркому.

5-летняя выживаемость составляет при I-II стадиях заболевания более 50% и снижается до 10% и менее при метастазах [2, 3]. Около 10-25% пациентов с саркомами мягких тканей к моменту установления диагноза уже имеют отдаленные метастазы.

Важным прогностическим фактором, влияющим на течение заболевания и выживаемость, является степень злокачественности опухоли. Степень злокачественности (Grade) - определяется при морфологическом исследовании по количеству митозов в опухоли. Grade I - низкая степень злокачественности, Grade II - средняя, Grade III - высокая [2]. У 50% больных с высокой злокачественностью после радикального лечения первичной опухоли возникают местные рецидивы, а у половины из них имеются и отдаленные метастазы. Несмотря на оптимальное лечение первичной опухоли, у трети больных с саркомами конечностей и у 60% больных с забрюшинными опухолями и саркомами желудочно-кишечного тракта развиваются местные рецидивы и отдаленные метастазы при среднем безрецидивном интервале около 18 месяцев [5, 6, 7]. Мягкотканные саркомы чаще всего метастазируют в легкие, печень и кости. Лимфатические узлы поражаются значительно реже.

Химиотерапия является основным методом лечения больных с диссеминированным процессом. Кроме того, активно изучается и обсуждается роль адъювантной химиотерапии после радикальных операций. Мета-анализ показал, что адъювантная химиотерапия существенно улучшает общую и безрецидивную выживаемость у больных с неблагоприятным прогнозом, т.е. с размерами первичной опухоли > 5 см и при высокой степени злокачественности [4]. В первую очередь это относится к опухолям конечностей.

Доксорубицин является наиболее активным цитостатиком при саркомах мягких тканей, давая от 15 до 35% (в среднем 25%) регрессий опухоли [8, 9, 10]. Оптимальной считается доза доксорубицина > 60 мг/м2 1 раз в 3 недели, как в отношении противоопухолевой активности, так и токсичности.

Рандомизированные исследования показали, что доза доксорубицина 75 мг/м2 1 раз в 3 недели более активна, чем 50 мг/м2 в схемах полихимиотерапии [11, 12]. Вторым наиболее активным цитостатиком при саркомах мягких тканей является ифосфамид. Ифосфамид, являющийся алкилирующим агентом, сходным по механизму действия с циклофосфаном, показал частичное отсутствие перекрестной резистентности с циклофосфаном, а также активность у 7-38% больных с прогрессированием болезни после лечения антрациклинами [13]. Ифосфамид применяется обязательно с уропротектором месной для профилактики геморрагических циститов. Стандартная доза ифосфамида - 5 г/м2, препарат вводится ежедневно в течение 3-5 дней. Имеет четкая зависимость между эффектом и дозой ифосфамида: более эффективным дозы 8 мг/м2 и выше. Часть пациентов, резистентных к стандартным дозам дают объективную регрессию опухоли при более высоких дозах ифосфамида - 12-14 г/м2 [14, 15, 16]. Длительные инфузии препарата переносятся лучше, чем короткие. Менее активным по сравнению с доксорубицином и ифосфамидом при саркомах мягких тканей такие цитостатики, как дакарбазин (DTIC), карбоплатин, цисплатин, винкристин, метотрексат, этопозид [17, 18].

В таблице 1 представлена активность отдельных цитостатиков при саркомах мягких тканей у взрослых [19].

Таблица 1.
Активность отдельных цитостатиков при саркомах мягких тканей у взрослых (цитируется по Bokemeyer C. с соавт., 1998)

Препарат Количество больных Эффективность %
Доксорубицин 800 20-26
Ифосфамид
стандартные дозы
высокие дозы

500
130

18-35
40-60
Дакарбазин 100 14-17
Актиномицин Д < 50 14-17
Метотрексат 100 10-18
Циклофосфан 90 8-13
Цисплатин 90 8-13
Этопозид < 50 < 10
Блеомицин < 50 < 10
Винкристин < 30 < 5
Таксол < 30 < 5

С учетом активности отдельных цитостатиков было исследовано множество лекарственных комбинаций.

До второй половины 80-х годов для лечения сарком мягких тканей широко применялась схема CYVADIC (доксорубицин - 50 мг/м2 1 день, DTIC - 250 мг/м2 1-5 дней, винкристин 1,5 мг/м2 1 день и циклофосфан - 500 мг/м2 1 день) [21]. Ее эффективность по первоначальным публикациям достигала 56% [22]. В 1990 г. EORTC доложил результаты рандомизированного исследования, в котором сравнивалась эффективность одного доксорубицина, доксорубицина с ифосфамидом и эффективности режима CYVADIC. Объективные регрессии составили 24%, 27% и 28% в трех группах соответственно [23]. При этом токсичность комбинации CYVADIC была выше. В настоящее время полихимиотерапия диссеминированных сарком мягких тканей основана на комбинации доксорубицина с ифосфамидом ± другие цитостатики. Применяемая в стандартных дозах комбинация доксорубицина и ифосфамидом эффективна у 15-54% больных [19]. Несмотря на большую непосредственную эффективность отдельных режимов полихимиотерапии не установлено их преимуществ в отношении общей выживаемости больных по сравнению с монохимиотерапией доксорубицином. Следует сказать, что на результаты химиотерапии запущенных сарком мягких тканей влияет ряд факторов, в частности тип опухоли, гистологическое строение и степень ее злокачественности, а также дозы цитостатиков, общее состояние больного к моменту лечения и др.

Наиболее чувствительны к химиотерапии рабдомиосаркома, синовиальная саркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома. Лейомиосаркома желудочно-кишечного тракта является наиболее резистентной к воздействию цитостатиков [20].

По мнению Bokemeyer C. с соавт. эффективность комбинации доксорубицина в дозе 75 мг/м2 и ифосфамида в дозе 16 г/м2 значительно повышается (> 50%), включая высокий процент полных регрессий. Однако проведение высокодозной химиотерапии возможно только при использовании гематопоэтических факторов и аутотрансплантации костного мозга.

Palumbo R. с соавт. [24] представляет результаты II фазы изучения режимы интенсивной химиотерапии у 39 ранее нелеченных больных с диссеминированными саркомами мягких тканей. Схема лечения: фарморубицин - 55 мг/м2 внутривенно 1+2 дни, ифосфамид - 2,5 г/м2/день длительная инфузия 1-4 дни (курсовая доза 10 г/м2), mesna - 2,5 г/м2/день внутривенно 1-5 дни, G-CSF - 6-12 дни. Повторные курсы каждые 3 недели. Эффективность лечения составила 59% (5 - полных и 18 - частичных регрессий). Токсичность комбинации была умеренной. Эффективность режимов интенсивной химиотерапии с использованием ифосфамида, доксо- или эпирубицина и колониестимулирующих факторов (G-CSF или GM-CSF) по данным различных авторов колеблется от 31% до 78% [25, 26, 27].

Активно изучаются новые цитостатики, также как эдатрексат, гемцитабин, топотекан, липосомальная форма доксорубицина, для лечения сарком мягких тканей. Patel S.R. с соавт. использовал гемцитабин у 30 больных с диссеминированными саркомами мягких тканей, включая 14 пациентов с лейомиосаркомой желудочно-кишечного тракта [28]. Отмечен 1 полный эффект при ангиосаркоме, 2 частичных эффекта при лейомиосаркоме матки, 1 минимальный эффект при лейомиосаркоме конечности и 1 эффект при лейомиосаркоме желудочно-кишечного тракта. Топотекан - ингибитор топоизомеразы I изучался в Канаде [29]. Лечение проведено 29 ранее нелеченным больным с запущенными саркомами мягких тканей, включая 14 больных с метастазами лейомиосаркомы желудочно-кишечного тракта в печени. Топотекан вводился по 1,5 мг/м2/день в течение 5 дней, повторные курсы каждые 3 недели. Частичные регрессии опухоли отмечены у 3 пациентов. Липосомальная форма доксорубицина активна и, по-видимому, очень перспективна при саркомах мягких тканей [30, 31]. Этот препарат обладает преимуществами по сравнению с остальными антрациклинами, так как имеет другие фармакокинетические параметры, в частности время полувыведения его из сыворотки крови в 10 раз выше. Кроме того, токсичность липосомального доксорубицина ниже.

ЛИТЕРАТУРА

1. Boring C.C., et al. Cancer statistics 1991. CA 1991; 41:19-39.

2. Russell W.O., et al. A clinical and pathologic staging system for soft tissue sarcomas. Cancer 1977, 40:1562-1570.

3. Ruka W., et al. Prognostic significance of lymph node metastasis and bone, major vessel, or nerve involvement in adults with high-grade soft tissue sarcomas. Cancer 1988; 62:999-1006.

4. Tierney J.E., et al. Adjuvant chemotherapy for soft-tissue sarcoma: Review and meta-analysis of the published results of randomised clinical trials. Br. J. Cancer 1995; 72:469-75.

5. Brennan M.F., et al. The role of multimodality therapy in soft tissue sarcoma. Ann, surg, 1991; 214:328-36.

6. Dalton R.R., Donohue J.M. Management of retroperitoneal sarcomas. Surgery 1989; 106:725-33.

7. McGrath P.C., et al. Gastrointestinal sarcomas: Analysis of prognostic factors. Am. Surg. 1987; 206:706-10.

8. Blum R.H. An overview of studies of adriamycin (NSC-123127) in the United States. Cancer Chemother. Rep. 1975; 6:247-251.

9. O'Bryan R.M., et al. Dose response evaluation of adriamycin in human neoplasia. Cancer 1977; 39:1940-48.

10. Elias A.D. Chemotherapy for soft-tissue sarcomas. Clin. Orthopedics and Related Res. 1993; 289:94-105.

11. Bordon E.C., et al. Randomized comparison of adriamycin regimen for treatment of metastatic soft tissue sarcomas. J. Clin. Oncol. 1987; 5:840-850.

12. Schoenfeld D., et al. A comparison of adriamycin versus vincristine and adriamycin and cyclophosphamide for advanced sarcoma. Cancer 1982; 50:2757-2762.

13. Antman K.H., et al. Response to ifosfamide and mesna in 124 previously treated patients with metastatic or unresectable sarcoma. J. Clin. Oncol. 1989; 7:126-131.

14. Brain E., et al. High dose ifosfamide (HDI) can circumvent resistance to standard dose ifosfamide (DDI) in advanced soft tissue sarcomas (ASTS). Proc. ASCO 1993; 12:A1641.

15. Cerny T., et al. Phase II trials of ifosfamide and mesna in advanced soft tissue sarcoma (STS) patients: A definite dose-response relationship. Proc. ASCO 1992; 11:A1462.

16. Le Cesne A., et al. High-dose ifosfamide: Circumvention of resistance to standard dose ifosfamide in advanced soft tissue sarcomas. Semin. Oncol. 1995; 13:1600-1608.

17. Bokemeyer C., et al. Epirubicin / dacarbazin rapidly alternated with ifosfamide in the treatment of metastatic soft-tissue sarcomas. Ann. Oncol. 1992; 3:487-488.

18. Elias A., et al. Response to mesna, doxorubicin, ifosfamide, and dacarbazine in 108 patients with metastatic or unresectable sarcoma and no prior chemotherapy. J. Clin. Oncol. 1989; 7:1208-1216.

19. Bokemeyer C., et al. The potential Role of Topotecan in the Treatment of Pediatric and adult Soft-tissue Sarcomas. Onkologie 1998; 21 (suupl.4):32-36.

20. Rosen G., et al. Synovial sarcoma: uniform response of metastases to high-dose ifosfamide. Cancer 1994, 73:2506-2511.

21. Bui N.B., et al. Analysis of a series of sixty soft tissue sarcomas in adults treated with a cyclophosphamide - vincristin - adriamycin - dacarbazin (CyVADic) combination. Cancer Chemother. Pharmacol. 1985; 15:82-85.

22. Pinedo H.M., et al. CyVADic in advanced soft tissue sarcoma: a randomized study comparing two schedules. Cancer 1984; 53:1825-1832.

23. Santoro A., et al. A randomized EORTC study in advanced sift tissue sarcomas (STS): ADM vs ADM + IFX vs CyVADic. Proc. ASCO 1990; 9:A1196.

24. Palumbo K., et al. Eur. J. of Cancer, 35 (1999):66-72.

25. Lopez-Pousa A., et al. Phase II Trial of Doxorubicin and High-Dose Ifosfamide (DXHDI) in Advanced Previously Untreated Soft Tissue Sarcomas (STS) Patients. Proc. ASCO 1999, A2101.

26. Falk et al. High-Dose Chemotherapy (HDCT) with Repipheral Blood Stem Cell Rescue (PBSCR) for Adult with Soft Tissue Sarcomas (STS). Proc. ASCO 1999, A2102.

27. Hohenberger et al. Results of Combined Surgery and High-Dose Chemotherapy + G-CSF for Metastatic or Locally Advanced Soft Tissue Sarcoma. Proc. ASCO 1999, A2095.

28. Patel S.R., et al. Preliminary Results of a Two-Arm Phase II Trial of Gemcitabine (Gem) in Patients (Pts) with Gastrointestinal Leiomyosarcomas (Leios) and Other Soft-Tissue Sarcomas (STS). Proc. ASCO 1999, A2091.

29. Bramwell V.N.C., et al. Phase II study of topotecan (NSC 609699) in patients with recurrent or metastatic soft-tissue sarcoma. Ann. Oncol. 1995; 6:847-849.

30. Judson I., et al. A Randomised phase II Trial of Cealyx / Doxil vs Doxorubicin in Advanced or Metastatic Soft Tissue Sarcomas (STS) - AN EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (STBSG) Trial. Proc. ASCO, 1999, A2089.

31. Skubitz K.M. A Phase Trial of Pegylated Liposomal Doxorubicin (Doxil) Demonstrates activity in Refractory Sarcomas, Mesothelioma, and Head and Neck Cancer. Proc. ASCO, 1999, A2090.