Материалы конгрессов и конференций

III РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ПРОГРЕСС В ЛЕЧЕНИИ ОСТРЫХ ЛИМФОБЛАСТНЫХ ЛЕЙКОЗОВ У ДЕТЕЙ.

Пауль Гейнон.
США

Введение

За последние годы целый ряд достижений отмечен при различных видах рака у детей (Табл. 1). При ОМЛ интенсивная индуктивная химиотерапия в сочетании с аллогенной трансплантацией увеличила выживаемость больных (1). Использование ифосфамида и этопозида улучшило результаты лечения саркомы Юинга (2). При нейробластоме было доказано, что трансплантация очищенного костного мозга дает лучшие результаты, чем стандартная консолидация (3), а применение после окончания химиотерапии цис-ретиноидных кислот увеличивает безрецидивное течение (4). В этих рандомизированных исследованиях было доказано, что количество рецидивов снижается до 20-30%.

Таблица 1:
Прогресс в лечении рака у детей

Исследование N Лечение/ Выживаемость % изменения в уровне неудач
ОМЛ
CCG-2891 (1)
589 Интенсивная индукция
42% vs. 27%
21%
Саркома Юинга
CCG-7921/POG-9351 (2)
395 ± Ifos/etop
65% vs. 51%
29%
Нейробластома
CCG-3891 (3)
380 Aуто ТКМ vs ХT
34% vs 21%
16%
Нейробластома
CCG-3891 (4)
255 ±Цис-ретиноидные кислоты
47% vs. 25%
30%

С 1978 года, по данным Детской Онкологической группы (CCG), от одного к последующему рандомизированному исследованию происходит постоянное улучшение результатов лечения детей с ОЛЛ (Табл. 2). Несмотря на некоторые сомнения, в том, что в лечении ОЛЛ достигнуто плато, полученные результаты

свидетельствуют о прогрессе в лечении больных как с высоким (ВР), так и стандартным риском (СР) (5,6), с B и T клеточными лейкозами (7-16).

Стратегия, основанная на пост-индукционной интенсификации, которая показала свою эффективность в виде отсроченной интенсификации или Протокола II, была с успехом применена на другом уровне в виде двойной интенсификации или так называемого усиленного интенсивного режима. Таким образом, удачная для одной группы пациентов стратегия была применена на другой популяции с таким же успехом.

Таблица 2.
Прогресс в лечении детей с ОЛЛ

Группы риска / исследование N Лечение / 5 летнее БСТ % изменения в уровне неудач
Низкий риск
CCG-161 (7)
631 ±V/P в поддерживающей
77% vs. 64%
36%
Стандартный риск
CCG-105 (8)
625 ± DI
77% vs. 61%
41%
Высокий риск
CCG-106 (9)
545 BFM vs CCG протокол
63% vs 40%
38%
  NY I vs CCG протокол
61% vs 40%
35%
Высокий риск
CCG-123 (10)
694 BFM vs LSA2L2
67% vs 53%
33%
  NY I vs LSA2L2
67% vs 53%
33%
Низкий риск
CCG-1881 (11)
700 ± DI
85% vs. 79%
29%
Стандартный риск
CCG-1891 (12)
802 DI x 2 vs. DI x 1
84% vs. 77%
30%
Высокий риск
CCG-1882 (14)
SER
310 Усиленный vs стандартный BFM
75% vs 55%
44%
Стандартный риск
CCG-1922 (15)
1060 Dex vs. Pred
88% vs. 80%
40%

БСТ - бессобытийное течение, DI - отсроченная интенсификация, NY - Нью-Йорк (протокол), Dex -дексаметазон, Pred - преднизолон, V/P - винкристин/преднизолон, SER - медленный ранний (на 7 день) ответ костного мозга

Успешные исследования привели к нескольким парадоксам, когда в группе больных с потенциально более высоким риском на экспериментальных протоколах выживаемость оказалась выше, чем у больных с менее высоким риском, но леченных по риск - адаптированным программам (Табл. 3). Мы, как правило, используем экспериментальные подходы у больных с высоким риском и сдерживаем их внедрение в практику лечения больных со стандартным риском до того момента, пока не прояснится соотношение риска и преимуществ новой методики.

Если же подход оказался удачным, мы и отмечаем эти парадоксы. Логика торжествует, когда удачные подходы переносятся на пациентов со стандартным и низким риском. Тот факт, что в какой-нибудь популяции при проведении хорошего лечения получены хорошие результаты, не означает, что лучшая терапия еще не улучшит прогноза.

Таблица 3.
Перемена ожидаемого порядка выживаемости

Популяция с более высоким риском (протокол) Популяция с низким риском 5-year EFS(reference)
CCG-105: Стандартный риск
10,000/ul < WBC < 50,000/ul
DI
CCG-104: Низкий риск
WBC < 10,000/ul
77% vs 73% (8)
CCG-1891: Стандартный риск
10,000/ul < WBC < 50,000/ul
Двойная DI
CCG-1881: Низкий риск
WBC < 10,000/ul
84% vs 80% (11,12)
CCG-1882: Высокий риск
(age < 10 years)/ SER
Усиленный режим
CCG-1882: Высокий риск
(age < 10 years)/ RER
85% vs 76% (14)

DI -отсроченная интенсификация (протокол II)
SER- медленный ранний (на 7 день) ответ; RER -быстрый ранний (на 7 день) ответ


Несколько уроков было вынесено из этих исследований. Некоторые были подтверждены в дальнейшем.

  • Первичный ответ на лечение является важным прогностическим фактором.
  • Интенсификация улучшает выживаемость больных с высоким и стандартным риском.
    • Усиленная интенсивная терапия позволяет спасать больных с высоким риском и плохим ответом на 7 день.
    • Улучшение системной терапии позволяет отказаться от облучения ЦНС у большинства больных.
  • Замена преднизолона на дексаметазон увеличила выживаемость больных со стандартным риском.
  • Средние дозы метотрексата с лейковорином не подтвердили своей роли в ряде рандомизированных исследований.
  • Не показано четкого преимущества ТКМ в первой ремиссии - кроме трансплантации от сиблинга при ОЛЛ с филадельфийской хромосомой.

Эти исследования выявили существенную гетерогенность среди детей с ОЛЛ. Несмотря на одинаковый возраст, лейкоцитоз исход различался среди и внутри цитогенетических, этнических групп и подгрупп разного ответа на 7/14 дни (16-41). Данные CCG не смогли показать более 95% бессобытийной выживаемости для больных с гиперплоидией в целом, ни для больных с двойной трисомией +4,+10 в частности (22). Возраст, лейкоцитоз, иммунофенотип, а также цитогенетические параметры и другие молекулярные находки не позволили выделить гомогенную популяцию пациентов (27-29,31,32). Учитывая существенное улучшение результатов лечения, достигнутое внедрением интенсификации, абсолютно необходимым является прояснение этой гетерогенности. Возможно, что мы не долечиваем существенную часть детей с ОЛЛ, которые могут быть излечены, если бы у них использовались изначально подходы, применяемые у больных с высоким риском. Возможно, что мы перелечиваем часть больных, у которых менее агрессивная терапия даст такие же отличные результаты. Более четкое уточнение прогноза позволит выбрать соответствующие терапевтические цели.

Ответ и исход

Отсутствие ремиссии, т.е. более 5% бластных клеток к 28 дню от начала индукции, всегда было плохим прогностическим фактором в исследованиях CCG.

Несмотря на то, что пятилетняя выживаемость больных с М2 статусом лучше, чем с М3, большинство рецидивов отмечается среди пациентов с хорошим ответом по костному мозгу к концу индуктивной терапии. Ранний ответ по-прежнему остается существенным для прогноза исхода болезни (36-41). Состояние костного мозга на 7 и 14 день явился существенным фактором, выявленным в ряде исследований CCG, часть из которых вынесена в табл. 4. Ответ на 14 день оказался не столь чувствительным фактором и позволяет "выловить" от 12 до 27% рецидивов по результатам CCG-105, CCG-1881 и CCG-122. Ответ на 7 день по данным CCG-123, CCG-1882, CCG-1922 был более чувствительным критерием. Группа с плохим прогнозом "вылавливала" 60% рецидивов, однако, тест был не столь специфичным с относительным риском менее 2.

Таблица 4:
Ранний ответ костного мозга

Исследование/ риск Процент M2 или M3 Процент событий в группе с плохим ответом Относи-
тельный риск
CCG-105 / СР
День 14
117/1320 (9%) 12% 1.6
CCG-123/ ВР
День 14
30/205 (15%) 27% 2.8
CCG-1881/ НР
День 14
64/711 (9%) 18% 2.5
CCG-123 /ВР
День 7
86/220 (39%) 58% 2.7
CCG-1891/СР
День 7
525/1074 (49%) 60% 1.7
CCG-1882/ВР
День 7
732/1353 (54%) 62% 1.5*
CCG-1922/СР
День 7
458/977 (47%) 61% 1.8

* 60% M3 больных получали усиленное интенсивное лечение, СР - стандартный риск, ВР - высокий риск, НР - низкий риск

Ранний ответ использовался для изменения терапии. В исследовании CCG-1882 было показано, что большое количество больных с ВР и количеством бластных клеток на день 7 более 5% могут быть излечены при помощи усиленного режима. В текущем исследовании для СР-ОЛЛ (CCG-1952) больным с количеством бластов более 25% на 14 день проводится также усиленный режим, который подтвердил ранее свою эффективность у больных с ВР, и определение ответа достаточно ограничено как качеством проб, так и нашей способностью идентифицировать резидуальные лейкозные клетки. Schultz с соавт. Выявили существенное различие в количестве бластов при пункции и биопсии (42). Распределение лейкозных клеток в костном мозге может быть анатомически гетерогенно (43). Уровень бластов менее 5% также может иметь клиническое значение. Sandlund с соавт. при помощи стандартной морфологии попытались разделить больных с <1% и 1-4% на 15 и 22-25 дни (44). Но и более низкий процент также может иметь значение. Точная идентификация бластов может быть затруднена. Thomson с соавт. показали, что 3/15 больных имели на 7 день более 5% бластных клеток, выявленных микроскопически, в то время как при флоу-цитометрии этот процент составил 25 (45).

Таблица 5:
Окончание индукции

Группы/ методика % позитивности на конец индукции % событий в позитивной популяции Относи-
тельный риск
Coustan-Smith et al (49)
Flow cytometry(FACS)
30/128 (23%) 49% 3.1
CCG-1952 (СР)
FACS/LPC (51)
B: 131/570 (23%)
T: 23/ 36 (64%)
Не закончено Не закончено
CCG-1961 (ВР)
FACS/LPC (51)
B: 40/222 (18%)
T: 52/ 70 (74%)
Не закончено Не закончено
CCG-1941 (рецидивы)
FACS/LPC (51)
B: 19/ 44 (43%)
T: 5/ 6 (83%)
Не закончено Не закончено
Goulden et al
PCR (52)
38/66 (58%) 82% 3.4
Cave et al (53)
PCR
63/151 (42%) 78% 5.7
Van Dongen et al (54)
PCR
98/169 (58%) 95% 14.5

Резидуальный процесс, находящийся за уровнем разрешающей способности световой микроскопии, получил название минимальной остаточной болезни (МОБ). МОБ пытаются оценить при помощи таких методик как флоу-цитометрия, флюоресцентных антител (FACS/LPC), PCR амплификации иммуноглобулинов (IgH) и некоторых других (46-48). Эта стратегия, возможно, предоставит основу для разделения групп ВР и СР на большое количество подгрупп, которым будет проводиться различная терапия.

Coustan-Smith с соавторами выявили прогностическое значение флоу-цитометрии (49, Табл. 5). Удалось выявить группу больных с плохим ответом, составляющую 25% от всех пациентов, на долю которых приходится 50% всех событий. Среди группы больных со стандартным риском и безрецидивным течением 85%, если 50% событий выявлены среди 25% пациентов с плохим ответом к концу индукции, тогда БТ для групп с хорошим и плохим ответом соответственно оказалось 90% и 70%.

CCG исследовало состояние костного мозга на момент окончания индукции более чем у 900 пациентов при помощи FACS/LPC (50) в текущем исследовании (51). В это количество включено более 100 больных с Т-клеточным лейкозом. Около 18-23% с B-линейным лейкозом и 64-74% с Т-клеточным лейкозом имели определяемую МОБ после окончания индукции. Было отмечено существенное различие в активности Т и В клеточного лейкоза после индукции и В-клеточного лейкоза в первой и второй ремиссии.

Goulden с соавт. (52), Cave с соавт. (53), и van Dongen с соавт. (54) показали прогностическое значение МОБ, оцененной про помощи PCR (Табл. 5). Было выявлено, что половина больных имели плохой ответ, и в этой группе было отмечено 80% всех событий. В группе СР с безрецидивным течением 85% хорошая и плохая группы соответственно имели 94 и 76% бессобытийного течения. Однако, ни одно из исследований не охватывало более 200 больных, и ни одна лаборатория не исследовала более 50 больных в год.

Клиническое значение ответа может быть неоднозначным в связи с гетерогенностью лейкоза у детей. Значение резидуальных TEL AML1 позитивных клеток может отличаться от значения резидуальных BCR АВL позитивных клеток. Нельзя также исключить той гипотезы, что рецидив заболевания может развиться из небольшого резистентного клона, который был скрыт при диагностике более многочисленной и чувствительной популяцией.

Постиндукционная интенсификация.

В 1976 г. группа BFM добавила Протокол II или отсроченную интенсификацию (ОИ) к Протоколу I или интенсивной индукции/консолидации, который применялся с 1970 г. (55). CCG-106 и ССG-123 подтвердили преимущества подхода BFM группы над подходами CCG для больных с высоким риском (8,9). CCG-105 показало, что Протокол II или ОИ увеличивает безрецидивное течение у больных со стандартным риском (10). К нашему удивлению, применение интенсивной индукции/консолидации не добавляло ничего к больным СР, в том случае если они получали протокол II (11). Однако, протокол I подтвердил свое значение у пациентов старше 10 лет с лейкоцитозом < 50,000. Его значение для больных с ВР изучено не было.

Основываясь на этих результатах, CCG-1881 показало, что ОИ улучшает результаты лечения больных с наиболее низким риском и определенным возрастом, лейкоцитозом и ранним ответом костного мозга (11). Однако, влияние ОИ было меньшим, чем в исследовании BFM - 83, в котором включение протокола II увеличило бессобытийную выживаемость больных с низким риском с 61% до 82%, а количество рецидивов снизилось на 54%. В отличие от исследования CCG, больные в исследовании BFM-83 не получали поддерживающей интратекальной терапии и введений винкристин/преднизолон (56). Исследование CCG-161 доказало значение пульсирующего применения винкристина/преднизолона для больных с низким риском, которым не проводилась ОИ. Последнее исследование BFM изучает роль пульсирующей терапии при сохранении в протоколе лечения ОИ. Интервенции, которые оправданы в индивидуальном порядке, могут быть излишними в комбинации. CCG-1891 доказало, что двойная ОИ дает лучшие результаты, чем одинарная у больных со стандартным риском (12), что легло в основу нового исследования CCG-1952.

Усиленный режим отличается более длительной и мощной постиндукционной интенсификацией. Пациенты получают 10 курсов химиотерапии Capizzi I, в основном состоящей из винкристина, эскалируемой дозы метотрексата, аспарагиназы, двух ОИ и в дополнение опять винкристин и аспарагиназу (57). В исследовании CCG-1882 было показано, что больные с высоким риском и плохим ответом на 7 день терапии могут быть излечены, если им проводится более длительная и мощная интенсификация индукции Усиленного режима (13,14).

Двойная ОИ, используемая в режиме CCG-1961, позволила снизить количество рецидивов в этой группе с 40 до 25%. Достижения группы BFM у данной категории больных были скромнее (58). В последнем исследовании (CCG-1961) у больных с высоким риском, но хорошим ответом на 7 день сравнивается более длительная постиндуктивная интенсификация с более мощной.

Ответ на 7 день позволяет выявлять большую группу больных со стандартным риском, у которых вторая ОИ не дает положительных результатов (12). В исследовании CCG-1891 было показано (ретроспективный анализ), что двойная ОИ улучшает течение заболевания у половины больных с количеством бластов на 7 день более 5%. Это наблюдение проверяется следующим поколением исследований. Если это наблюдение получит подтверждение, то половине больных со стандартным риском вторая ОИ не будет проводиться, что уменьшит длительность госпитализации на 6 дней, дозу адриамицина на 75 мг/м2 и циклофосфамида на 1 г/м2.

Улучшение системной терапии позволило заменить краниальное облучение дополнительным интратекальным введением метотрексата. В исследовании CCG-161 было показано, что у больных с низким риском лучевая терапия может быть заменена на поддерживающую интратекальную терапию метотрексатом, если им проводилось также введение винкристина и преднизолона в ремиссии в качестве поддерживающей терапии. CCG-105 показало, что краниальное облучение может быть заменено на интратекальное введение метотрексата, в том случае если больные получают дополнительно или интенсивную индукцию/консолидацию (Протоколы Ia и Ib) или ОИ (Протокол II) (59). Протокол CCG-1882 показал также, что облучение ЦНС можно не проводить и у больных с высоким риском и быстрым ответом на терапию, если интратекальное введение метотрексата проводится в сочетании с терапией, основанной на протоколе BFM (60). ССG теперь ограничивает облучение ЦНС, оставив его в лечении у больных с высоким риском и плохим начальным ответом на терапию, а также у пациентов с лейкемическим поражением ЦНС при диагнозе. В исследованиях CCG ни явное, ни скрытое лейкемическое поражение ЦНС при диагнозе не оказывает неблагоприятного воздействия на прогноз (61-63).

CCG использовала только метотрексат для интратекального введения в дозе, зависимой от возраста (64). POG защитила превосходство интратекальной тройной терапии с метотрексатом, гидрокортизоном и Ara-C (65). Однако, исследователи из POG недавно сообщили о проведении рандомизированного исследования, которого ранее недоставало (66). CCG в настоящее время проводит рандомизированное сравнение интратекльно вводимого метотрексата и интратекальной тройной терапии для пациентов с высоким риском, ССG-1952. vКоличество интратекальной терапии может быть чрезмерным для некоторых групп пациентов в соответствии с эффективной системной терапией. Дети с ОЛЛ, входящие в CCG исследования, получают больше, чем 20 доз интратекальной терапии в течение лечения. В то время как дети, входящие в BFM исследования, получают только 11 доз интратекальной терапии в течение первых шести месяцев лечения и никакого интратекального лечения во время поддерживающей терапии (58). Lasorella и соавторы связали аномалии в головном мозге, выявленные при КТ, с интратекальной поддерживающей терапией (67).

Дексаметазон.

Основанный на наблюдениях, что дексаметазон препятствовал выходу гранулоцитов менее полно, чем преднизолон, CALGB сравнил дексаметазон и преднизолон у детей с ОЛЛ в надежде, что дексаметазон будет оказывать меньшее иммуносупрессивное действие. Было отмечено меньшее количество рецидивов с поражением ЦНС при использовании дексаметазона, но не было отмечено разницы в EFS для больных, получавших дексаметазон или преднизолон (68).

Balis и соавт. показали, что дексаметазон находится в более высокой концентрации в цереброспинальной жидкости, чем преднизолон (69). Kasper и соавторы отметили, что in vitro чувствительность к глюкокортикоидам - важный прогностический фактор, и дексаметазон был более эффективен, чем преднизолон (70). Ito и соавт. нашли различие между дексаметазоном и преднизолоном более скромным (71). Голландская Группа в исследовании ALL IV заменила преднизолон на дексаметазон и опубликовала предварительные результаты (72). Полученные результаты способствовали прекращению дальнейшего исследования.

Совсем недавно CCG начала рандомизированное исследование действия преднизолона и дексаметазона у детей со стандартным риском ОЛЛ риска, CCG-1922 (15). Пациенты получали или преднизолон 40 мг/м2 или дексаметазон 6 мг/м2 во время индукции и поддерживающей терапии. Все пациенты получили дексаметазон в Отсроченной Интенсификации (Протокол II). Пятилетняя EFS для дексаметазона был 87 % против 81 % для преднизолона, p<0.01 (15).

Приблизительно половина успеха принадлежала снижению ЦНС рецидивов и другая половина - снижению костномозговых рецидивов. Дексаметазон обеспечил сокращение риска развития рецидива до 36% (hazard). Предыдущее исследование, CCG-105 не показало улучшения результатов лечения у больных, получавших более высокую дозу преднизолона 60 мг/м2 по сравнению с 40 мг/м2 среди пациентов со стандартным риском ОЛЛ (10).

Высокие дозы метотрексата.

Современные CCG режимы химиотерапии не включают промежуточную дозу метотрексата с последующим введением лейковорина. Более ранние исследования CALGB (73,74), и POG и St. Jude исследователи применили промежуточные дозы метотрексата как основу в постиндукционной интенсификации (75,66,75,80-82). BFM режимы включают промежуточные дозы метотрексата в протоколе "M", между протоколом I и протоколом II (58).

До сих пор нет ясности о положительном влиянии промежуточной дозы метотрексата с последующим введением лейковорина как постиндукционной интенсификации. Исследование St. Jude X продемонстрировало преимущество режима, включавшего промежуточные дозы метотрексата относительно второго режима без применения промежуточных доз метотрексата (75). Однако, это исследование не сводилось только к выяснению роли промежуточных доз метотрексата.

Два CCG протокола исследовали роль промежуточных доз метотрексата и сравнили их с еженедельно принимаемым метотрексатом per os. В исследовании CCG-139 не было выявлено преимущества для Mtx 0,5 г/м2 (76), и ССG-144 протокол (77) не продемонстрировал преимущества для Mtx 33,6 г/м2 у больных со стандартным риском ОЛЛ. Совсем недавно британские и французские исследователи сообщили о результатах испытаний, проверяющих эффект промежуточных доз метотрексата при еженедельном приеме per os. UKALL XI не выявил преимущества для метотрексата 6-8 г/м2 для пациентов со средним риском ОЛЛ (78). FRALLE 93 не определил преимущества метотрексата в дозе 8 г/м2 для больных со средним риском ОЛЛ (79).

CCG достигла хороших результатов без применения промежуточных доз метотрексата и избежала существенной нейротоксичности. Пациенты со стандартным риском, получавшие в одной из линий протокола CCG-1922 дексаметазон, достигли 87 % 5-летнего EFS без применения промежуточных доз метотрексата. Отсутствие промежуточных доз метотрксата приводит к снижению пребывания в стационаре (медиана 25 дней) против современного POG IDM режима (66). BFM группа приписывает использованию метотрексата в дозе 5 г/м2 улучшение результатов выживаемости для T-клеточных ОЛЛ. Однако, Schrappe и BFM коллеги сообщают о 5-летнем EFS 63 % для T-клеточных ОЛЛ в сравнении с 73 % в CCG исследованиях без промежуточных доз метотрексата(83).

Промежуточные дозы метотрексата нейротоксичны. Промежуточные дозы метотрексата по данным трех недавних POG исследований в 10%-16 % были причиной нейротоксичности, POG 8602, POG 9005 и POG 9405 (80, 81, 66, 82). Лейкоэнцефалопатия была отмечена у 3 из 32 пациентов на POG 8602 (80), но более часто на POG 9005 (66, 81) и POG 9405 (82), где у 75 % детей с симптомами нейротоксичности лейкоэнцефалопатия была подтверждена ЯМР исследованием. Окончательные результаты еще не были опубликованы. POG исследовала разнообразие режимов введения лейковорина для снижения нейротоксичности и показала, что нейротоксичность может быть предотвращена при менее частом введении промежуточных доз метотрексата и раннем и введении лейковорина в больших дозах. Однако, введение лейковорина в больших дозах может оказывать неблагоприятно воздействие на EFS (84).

Многое еще остается неизученным в воздействии метотрексата. Однако, промежуточные дозы метотрексата оказывают сомнительный вклад в терапию. Часто требуется госпитализация пациентов в связи с нейротоксичностью. Раннее и в больших дозах использование лейковорина может смягчить нейротоксичность, но может также уменьшать терапевтический эффект.

Таблица 6:
POG исследования воздействия промежуточных доз метотрексата с последующим введением лейковорина.

Иссле-
дование
Метотрексат Введение лейко-
ворина
Лейковорин Доза Нейро-
токсичность (Grade ѕ)
POG 8602
(80)
1 г/м2 24часа инфузии каждые 12 недель
+ HD Ara-C
Через 24 часа 30 мг/м2 2 раза каждые12 часов, затем 3 мг/м2 3 раза каждые 12часов 12/213 (6%)
1 г/м2 24 часа инфузии каждые 3 недели
+ HD Ara-C
Через 24 часа 30 мг/м2 2 раза каждые 12 часов, затем 3 мг/м2 3 раза каждые 12 часов 32/215 (15%)
POG 9005
(66,81)
1 г/м2 24 часа инфузии каждые 2недели Через 48 часов 5 мг/м2 каждые 6 часов 5 раз и более 46/543 (8%)
POG 9201 1 г/м2 24 часа инфузии каждые 3 недели Через 42 часа 10 мг/м2 каждые 6 часов 5 раз и более  
POG 9405 (82)
Перед изменением
1-2,5г/м2 инфузия 24 часа каждые 2 недели Через 48 часов 5 мг/м2 каждые 6 часов 5 раз и более 49/297 (16%)
После изменения 1 г/м2 инфузия 24 часа каждые 4 недели Через 42 часа 10 мг/м2 каждые 6 часов 5 раз и более  

Трансплантация костного мозга.

Миелоаблативная терапия с последующей трансплантацией стволовых клеток или, проще, костного мозга (ТКМ) является эффективной для лечения детей с ОЛЛ, относящихся к очень высокой группе риска во время первой полной ремиссии (ПР1). Для ТКМ проводится тщательное обсуждение полученной пациентом терапии, выбирается оптимальная миелоаблативная терапия и профилактика болезни "трансплантат против хозяина". Все это занимает определенное время, поэтому у некоторых пациентов рецидив ОЛЛ возникает до начала ТКМ, результаты же ТКМ оцениваются с момента начала ТКМ. Из всех пациентов, кому теоретиески показана ТКМ, только часть подвергается ТКМ.

CCG попыталась изучить проблемы, связанные с ТКМ, в исследовании Сario' CCG-1921 (85). Поскольку количество детей с очень высоким риском слишком мало, мы исследовали множество групп в совокупности. Признаки, указывающие на очень высокий риск ОЛЛ, представлены в таблице 7. Пациенты с представленными признаками должны подвергнуться ТКМ во время ПР1 при наличии родственного полностью совместимого сиблинга. Если полностью совместимого сиблинга не будет найдено, то химиотерапия должна быть продолжена.

Таблица 7.
Признаки особо высокого риска согласно CCG-1921 исследования. и в настоящее время

CCG-1921 Настоящее время
Возраст > 10 лет и кол-во лейк. > 200x109
Гипоплоидия < 45
t(9;22)
t(4;11); возраст > 1 года
Отсутствие гематологической ремиссии на 28-й день терапии
Гипоплоидия < 45
t(9;22) или DCR ABL RT-PCR
Отсутствие гематологической ремиссии на 28-й день терапии

Были идентифицированы 42 пациента с полностью совместимыми родственными донорами. 28 пациентов подверглись ТКМ в ПР1. Выживаемость пациентов, подвергнувшихся ТКМ, оказалась лучше, чем у больных, которым не была проведена ТКМ, в основном из-за возникшего раннего рецидива во второй группе. Однако, при тщательном окончательном анализе выживаемость пациентов, подвергнувшихся ТКМ, оказалась такой же, как и у больных без донора. Эти данные подобны результатам, представленным MRC (UK) исследованием (86).

Несмотря на небольшое число полностью совместимого родственного донора, ТКМ была явно необходимой для детей с ОЛЛ и Ph+. ТКМ не решает проблему лечения пациентов с очень высоким риском ОЛЛ. Наличие донора не является показанием для ТКМ. Однако, ТКМ может быть компонентом успешной терапии пациентов с очень высоким риском ОЛЛ.

Рецидив.

Несмотря на прогресс в результатах лечения вновь диагностированного ОЛЛ, лечение рецидива ОЛЛ до настоящего времени все еще остается большой проблемой в детской онкологии (87). Рецидив ОЛЛ находится на 6-ом месте в структуре детской онкологической заболеваемости (Таблица 8).

Таблица 8.
Распределение различных онкологических заболеваний у детей в США

Диагноз Количество случаев за 1 год у детей до 15 лет Количество случаев на 1 миллион детей в возрасте до 15 лет
ОЛЛ 2484 30.9
Опухоли ЦНС 2205 27.6
Нейробластома 754 9.7
Неходжкинская лимфома 666 8.4
Опухоль Вильмса 638 8.3
Рецидив ОЛЛ 617 7.7
Лимфома Ходжкина 511 6.6
ОМЛ 454 5.6
Рабдомиосаркома 354 4.5
Ретинобластома 309 3.9

Результат лечения рецидива ОЛЛ зависит от длительности первой ремиссии. В таблице 9 представлен суммарный результат лечения пациентов с различными локализациями рецидивов ОЛЛ, включенных в CCG-100 исследование с 1983 по 1988 гг. (89). Как видно из таблицы, результаты особенно неблагоприятны для больных, у которых рецидив с поражением костного мозга ОЛЛ возник в течение 3-х лет первой ремиссии и изолированный рецидив с поражением ЦНС, возникший в течение первых 18 мес. первой ремиссии. Несколько лучшие результаты были отмечены у больных с тестикулярным рецидивом и у больных с поздним костномозговым рецидивом, особенно с поздним комбинированным костномозговым и экстрамедуллярным рецидивом. Подобные данные получили коллеги из Британии (90).

В недавно законченный CCG-1941 протокол были включены пациенты с костномозговым рецидивом ОЛЛ, возникшим в пределах 12 месяцев от завершения начальной терапии. Пациенты получили агрессивную химиотерапию индукции ремиссии. Во второй ремиссии больные, у которых были родственные идентичные доноры, были подвергнуты алло-ТКМ. При отсутствии родственного идентичного донора дальнейшая тактика терапии была рандомизирована: одной части больных была продолжена химиотерапия, а другой - альтернативная ТКМ от совместимого неродственного донора или гаплоидентичного родственного донора.

Таблица 9:
Выживаемость после первого рецидива, CCG-100 исследование.

Тип рецидива   N N 6-летняя EFS 2-й ремиссии
Изолированный костномозговой   642   16% + 2%
  Ранний   233 (36%) 5% + 2%
Средний   194 (30%) 10% + 4%
Поздний   215 (33%) 33% + 4%
Комбинированный   120   29% + 4%
  Ранний   34 (28%) 9% + 5%
Средний   26 (22%) 11% + 6%
Поздний   60 (50%) 48% + 7%
Изолированный с поражением ЦНС   220   37% + 3%
  Ранний   102 (46%) 24% + 5%
Средний   84 (38%) 44% + 5%
Поздний   34 (17%) 59% + 9%
Изолированный тестикулярный   112   64% + 5%
  Ранний   22 (20%) 48% + 11%
Средний   24 (21%) 44% + 11%
Поздний   66 (59%) 76% + 6%

Ранний: < 18 месяцев; средний: 19-36 месяцев; поздний: > 36 месяцев

Более двухсот пациентов было включено в данное исследование. Вторая ремиссия была достигнута у 3/4 пациентов с последующим развитием очень раннего рецидива. Менее чем у одного из 5 пациентов, достигших ремиссии, длительность второй ремиссии достигала 2-х лет. Пациенты, у которых длительность первой ремиссии была более 18 мес., продолжительность второй ремиссии была длиннее, чем у пациентов с продолжительностью первой ремиссии менее 18 мес. Не было достоверной разницы в выживаемости между больными, повергнутыми ТКМ и получавшими химиотерапию.

ТКМ не полностью решает проблему раннего костномозгового рецидива. Слишком много пациентов никогда не достигают ПР2. У большого числа пациентов вновь возникает рецидив ОЛЛ до ТКМ. Слишком много пациентов умирают или у них вновь развивается рецидив после ТКМ. Стратегия лечения ОМЛ в исследовании CCG-2891 может указать направление в лечении ОЛЛ. Интенсивная химиотерапия индукции ремиссии приводит, возможно, к сокращению частоты минимальной резидуальной болезни (МРБ) и, соответственно, к лучшему результату после консолидации ремиссии, аллогенной и аутологичной ТКМ. Uckun с соавторами (50) и Knechtil c соавторами (91) показали, что результат после ТКМ при ОЛЛ связан с опухолевой нагрузкой до ТКМ. Наш вызов - сокращение опухолевой нагрузки.

Более выраженное истощение аспарагина может привести к лучшему результату у пациентов при рецидиве ОЛЛ после предшествующего лечения E. Coli аспарагиназой. Kurtzberg и соавт. показали, что появление анти-аспарагиназных антител было связано с плохим ответом на терапию винкристином, преднизолоном и аспарагиназой во втором рецидиве (92). Abshir и соавт. выявили, что появление анти-аспарагиназных антител было связано с плохим ответом на терапию винкристином, преднизолоном, аспарагиназой и даунорубицином во время первого рецидива (93). CCG-1941 исследование выявило, что ответ на терапию индукции ремиссии был строго связан с истощением аспарагина во время первого рецидива. Для более глубокого истощения аспарагина могут быть использованы более эффективные режимы терапии аспарагиназой.

Резистентность к стероидам - отличительный признак рецидива ОЛЛ (94), и идентификация связи с антипреднизолоновой деятельностью клетки может внести главный вклад в терапию ОЛЛ. МТТ ответ на преднизолон - надежный прогностический фактор результата. Klumper и соавторы определил, что LC50 для преднизолона в МТТ анализе была в 100 раз выше на момент рецидива, чем в течение рецидива (во времени) и даже позднего определения преднизолоновой резистентности. Кортивазол, относящийся к пиразолостероидам, стимулирует апоптоз в нескольких классах преднизолонрезистентных лимфобластах (95). 6 из 10 пациентов с рецидивом ОЛЛ достигли полного или частичного ответа после монотерапии кортивазолом (96).

Многие химиопрепараты воздействуют на опухолевые клетки посредством p53, например, циклофосфамид, этопозид, антрациклиновые антибиотики, Ara-C и метотрексат (97). Их полезность против бластных клеток может быть лимитирована при снижении функции p53. Потеря функции p53 обычна для ОЛЛ с первичной резистентностью к химиотерапии (98) или при рецидиве (99,100).

С другой стороны, антитубулиновые препараты, такие как винкристин, аспарагиназа и глюкокортикоиды не зависят от уровня p53 и могут принести больше пользы (97,101). CCG-171 исследование показало, что дополнение винкристина к Capizzi I (последовательное введение метотрексата и аспарагиназы) удвоило продолжительность ПР2 (57). NALM-6 клеточная линия, являющаяся дериватом человеческого B-клеточного ОЛЛ с отсутствием p53, иммуноконьюгаты, B43-PAP [anti-CD19 упакованный антивирусный белок] (102) и B43-GEN [anti-CD19 (ингибитор тирозинкиназы)] (103) и в модели на NALM-6 показали выраженную антилейкемическую активность.

Заключение.

Лечение детей с ОЛЛ - эффективное использование медицинских ресурсов. Для того чтобы научиться лечить гипертонию, понадобилось 900 лет. Smith и соавторы подсчитали, что для сохранения одного года жизни больному с гипертонией необходимо $20.000 (104). Для лечения одного ребенка больного ОЛЛ необходимо 2,5 года с вероятностью излечения 60% и прибавляет пациенту 60 лет жизни. Восстановление одного года жизни требует 0,07 часть (2,5 года) от 60 лет. Если затраты на стандартное лечение одного ребенка с ОЛЛ составляют $100,000, стоимость 1 года жизни из 60-и составляет меньше, чем $ 3000.

Результат лечения зависит от болезни, больного, и факторов лечения. Факторы лечения являются главенствующими и могут изменить значение болезни и факторы, зависящие от больного. Факторы болезни включают в себя признаки ОЛЛ на момент диагностики, особенности, которые могут появляться в ответ на терапию, и факторы, которые станут очевидными только в момент рецидива. Цитогенетикие или молекулярногенетические данные не больше определяют прогноз ОЛЛ, чем морфология или иммунофенотип бластов. К факторам больного относятся метаболизм химиопрепарата и чувствительность к нему. Значительная фармакологическая разнородность тиопуринов (105) и винкристина (106) была описана у различных больных. Популяционная вариабельность была описана относительно чувствительности к глюкокортикоидам (107). Факторы заболевания на момент диагностики полностью не будут никогда определять результат лечения.

Много уже сделано и много еще предстоит выполнить. При рецидиве ОЛЛ у детей опухолевые клетки могут все еще оставаться чувствительными к первоначальным химиопрепаратам. Более эффективное использование обычных химиопрепаратов может предотвратить рецидив ОЛЛ. Введение в практику новых цитостатиков, направленных против резистентных бластных клеток, является основной стратегией в лечении и предотвращении резистентных форм ОЛЛ. До настоящего времени ТКМ не обеспечила адекватного ответа на проблему рецидивов ОЛЛ. Однако если мы сможем уменьшить опухолевую нагрузку до ТКМ, то ТКМ может оказаться более полезной. Уроки, полученные при лечении ОЛЛ у детей, смогут помочь в лечении других опухолевых заболеваний.

Литература:

1. Woods G, Kobrinsky N, Buckley JD, et al: Timed-sequential therapy improves post remission outcome in childhood acute myeloid leukemia; Report from the Children's Cancer Group. Blood 87:4979-4789, 1996.

2. Grier H, Krailo M, Link M, et al: Improved outcome in non-metastatic Ewing's sarcoma (EWS0 and PNET of bone with the addition of ifosfamide (I) and etoposide (E) to vincristine (V), Adriamycin (Ad), cyclophosphamide (C), and Actinomycin (A): a Children's Cancer Group (CCG) and Paediatric Oncology Group (POG) report. Proc Am Soc Clin Oncol 13:421, 1994.

3. Matthay KK, Harris R, Reynolds CP, et al: Improved event-free survival (EFS) for autologous bone marrow transplantation (aBMT) vs. chemotherapy in neuroblastoma: a phase III randomised Children's Cancer Group (CCG) study. Proc. Am Soc Clin Oncol 17:525a, 1998.

4. Reynolds CP, Villablanca JG, Stram DO, et al: 13-cis-retinoic acid after intensive consolidation therapy of neuroblastoma improves event-free survival: a randomised Children's Cancer Group (CCG) study. Proc Am Soc Clin Oncol 17:2a, 1998.

5. Mastrangelo R, Poplack D, Bleyer A, et al. Report and recommendations of the Rome Workshop concerning poor-prognosis acute lymphoblastic leukaemia in children: Biologic bases for staging, stratification, and treatment. Med Pediatr Oncol 1986; 14:191-194.

6. REF pimprivate ENBib Gurney JG, Severson RK, Davis S, and Robison LL. Incidence of cancer in children in the United States: sex-, race-, and 1-year age-specific rates by histologic type. Cancer 75:2186-95, 195.

7. Miller RW, Young JL, Novakovic B. Childhood cancer. Cancer 75: 395-405, 1995.

8. Gaynon PS, Qu RP, Chappell RJ, et al: Survival after relapse in childhood acute lymphoblastic leukaemia: impact of site and time to first relapse, the Children's Cancer Group experience. Cancer. 82:1387-1395, 1998.

9. Chessells JM: Relapsed lymphoblastic leukaemia in children: a continuing challenge. Br. J Haematol 102:423-438, 1998.

10. Knechtli CJC, Goulden NJ, Hancock JP, et al: Minimal residual disease status before allogenic bone marrow transplantation is an important determinant of successful outcome for children and adolescents with acute lymphoblastic leukaemia. Blood 92:4072-4079, 1998.

11. Kurtzberg J, Asselin B, Pollack B, et al: PEG-L-asparaginase (PEGasp) vs native e. coli asparaginase (asp) for reinduction of relapsed acute lymphoblastic leukaemia (ALL): Paediatric Oncology Group (POG) 8866 Phase II trial. Proc Am Soc Clin Oncol 12:325, 1993.

12. Abshire T, Pollock B, Billet A, et al: Weekly polyethylene glycol conjugated (PEG) l-asparaginase (ASP) produces superior induction remission rates in childhood relapsed acute lymphoblastic leukaemia (rALL): Proc Am Soc Clin Oncol 14:344, 1995.

13. Klumper E, Pieters R, Veerman AJP, et al G: In vitro cellular drug resistance in children with relapsed refractory acute lymphoblastic leukaemia. Blood 86: 3861-3868, 1995.

14. Juneja HS, Harvey WH, Brasher WK, and Thompson EB: Successful in vitro purging of leukaemia blasts from marrow by cortivazol, a pyrazolosteroid: a pre-clinical study for autologous transplantation in acute lymphoblastic leukaemia and non-Hodgkin's lymphoma. Leukaemia 9:1771-1778, 1995.

15. Castillo LA, Brunetto AL, Conchin CF, et al: Cortivazol (RU3625) for children with acute lymphoblastic leukaemia in marrow relapse. Med Pediatr Oncol in press (abstract).

16. Hannun YA: Apoptosis and the dilemma of cancer chemotherapy. Blood 1845-1853, 1997.

17. Marks DI, Kurz BW, Link MP, et al: High incidence of potential p53 inactivation in poor outcome childhood acute lymphoblastic leukaemia at diagnosis. Blood 87:1155-1161, 1996.

18. Diccianni MB, Yu J, Hsiao M, et al.: Clinical significance of p53 mutations in relapsed T-cell acute lymphoblastic leukaemia. Blood 84:3105-3112, 1994.

19. Kawamura M, Kikuchi A, Kobayashi S, Hanada R, Yamamoto K, Horibe K, et al. Mutations of the p53 and ras genes in childhood t(1;19)-acute lymphoblastic leukaemia. Blood 85:2546-2552, 1995.

20. Harris CC: Structure and function of the p53 tumour suppressor gene: clues for rationale cancer therapeutic strategies. J Natl Cancer Inst 88:1442-1455, 1996.

21. Seibel NL, Krailo M, K O'Neill, et al: Phase I study of B43-PAP immunotoxin in combination with standard 4-drug induction for patients with CD19+ acute lymphoblastic leukaemia (ALL) in relapse. Blood 92:400a, 1998.

22. Uckun FM, Evans WE, Forsyth J, et al: Biotherapy of B-cell precursor leukaemia by targeting genistein to CD19-associated tyrosine kinases. Science 267:886-891, 1995.

23. Smith TJ, Hillner BE, and Desch CE: Efficacy and cost-effectiveness of cancer treatment: rational allocation of resources based on decision analysis. J Natl Cancer Inst 85:1460-1474, 1993.

24. Lennard L and Lilleyman JS: Mercaptopurine metabolism and risk for relapse in childhood acute lymhoblastic leukaemia. Lancet 343:1188-1190, 1994.

25. de Graaf SSN, Bloemhof H, Vendrig DEMM, and urges DRA: Vincristine disposition in children with acute lymphoblastic leukaemia. Med Pediatr Oncol 24:235-240, 1995.

26. Lamberts SWJ, Huizinga ATM, de Lange P, et al: Clinical aspects of glucocorticoid sensitivity. Steroids 61:157-160, 1996.