СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО РАКА ВЛАГАЛИЩА.
В.Г. Туркевич
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург.
Первичный рак влагалища (РВ) среди общего числа опухолей женских гениталий составляет от 1% до 3%. Показания к хирургическому лечению возникают редко. Так, у женщин молодого и среднего возраста с локализацией опухоли в верхней трети влагалища эффективна расширенная гистерэктомия с удалением половины влагалища. Экстирпация влагалища часто невыполнима, так как близость мочевого пузыря и прямой кишки требует экзентерации для осуществления радикального хирургического лечения. Первичным лечением плоскоклеточного рака влагалища, составляющего 92% всех злокачественных опухолей влагалища, является радиотерапия. В докладе FIGO (1988) обобщены данные о различных методах лечения больных РВ. Показатели 5-летней выживаемости при I стадии составили 53%, II - 43%, III - 28 %. В то же время, рядом авторов (Davis K.R. at all, Kucera H., Vavra N., Perez C.A. at all), занимающихся проблемой лучевого лечения рака влагалища, приводятся значительно более высокие показатели выживаемости. В частности, у больных, страдающих РВ I, стадии 5-ти летняя выживаемость колеблется в пределах 72% - 82%, II - 63% - 70%, III - 33% - 40%.
В основу настоящей работы положены данные о 133 больных первичным раком влагалища, получавших лучевое лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России (Санкт-Петербург) в период с 1 января 1967 г. по 31 декабря 1991 г. Стадирование процесса производилось согласно четвертому пересмотру классификации TNM (Женева,1987).
Для лечения рака влагалища использовалась как сочетанная (дистанционная + контактная), так и только контактная радиотерапия. Контактное облучение может производиться с различной мощностью дозы излучения (МКРЕ,1985): низкая мощность дозы (НМД) - до 2 Гр/час, средняя мощность дозы (СМД) - 2-12 Гр/час и высокая мощность дозы (ВМД) - более 12 Гр/час. Наряду с термином контактное облучение в литературе часто употребляется и брахитерапия. Термин брахитерапия (терапия на близком расстоянии) предложил G.Forssel (1931) - это лечение злокачественных опухолей с применением радиоактивных источников, расположенных непосредственно рядом или внутри мишени. Контактное облучение с НМД у 71 больной проводилось источниками Со-60 низкой активности (активность каждого примерно 4-6 mCi), устанавливаемых так называемым ручным методом. Внутриполостное лучевое лечение с СМД и ВМД у 16 женщин осуществлялось на аппарате "АГАТ-В" с источниками Со-60, первоначальная активность каждого из которых составляла порядка 150 mCi. Брахитерапия с СМД проведена у 22 больных на аппарате "Селектрон" (SELECTRON LDR/MDR) фирмы "Нуклетрон" (NUCLETRON) (Нидерланды) c источниками Cs-137 (первоначальная активность отдельного источника в пределах 40 mCi). На аппарате этой же фирмы - "микроСелектрон" (microSELECTRON HDR) с шагающим источником Ir-192 начальной активностью 10 Ci пролечено с ВМД 24 пациентки.
Для сравнительной характеристики реакций нормальных тканей на различные режимы фракционирования использовались следующие радиобиологические модели (РМ): фактор (Orton C., Ellis F., 1973) время-доза-фракционирование (ВДФ), кумулятивный (Kirk J. et al.1971) радиационный эффект (КРЭ), линейно-квадратичная модель (ЛКМ) в варианте так называемой экстраполяционной (Dale R.G.,1985) дозы ответа (ЭД). Особенностью ЭД является наличие коэффициентов для рано (ЭДр) и поздно (ЭДп) реагирующих тканей.
Сочетанное радиационное воздействие проводилось следующим образом. Использовалось фотонное излучение линейных ускорителей электронов ЛУЭВ-15М1 (Ех=15МэВ) и ЛУЭ-25 (Ех=25 МэВ) для лечения 41 (31%) больной и телегамматерапия на установках "РОКУС" Со-60 (Еэф=1.25МэВ) - 47 (35%). Равномерное облучение малого таза велось с двух противолежащих полей размером 15х15 или 16х16 см в режиме обычного фракционирования суммарной (СОД) очаговой дозы (разовая очаговая доза /РОД/ 2Гр х 5 раз в неделю). Открытым полем на очаг подводилась СОД=20Гр (ВДФ=33, КРЭ=860, ЭДр=24, ЭДп=36), затем устанавливался центральный экранирующий блок, и доза на лимфатические узлы таза доводилась до СОД=40Гр (ВДФ=65, КРЭ=1350, ЭДр=48, ЭДп=72).
Контактному лучевому лечению с НМД (0.5Гр/ч) подверглись 73 (сочетанное - 43, только контактное - 30) пациентки. Применялось два режима фракционирования суммарной очаговой дозы: РОД=20Гр, 1 раз в неделю, СОД=80Гр (ВДФ=150, КРЭ=2445, ЭДр=86, ЭДп=148); РОД=25Гр, 1 раз в неделю, СОД=100Гр (ВДФ=187, КРЭ=2865, ЭДр=107, ЭДп=186).
Контактная радиотерапия с СМД (5-10Гр/ч) осуществлена у 31 (сочетанное - 29, только контактное - 2) женщины. Фракционирование было следующим: РОД=8Гр 1 раз в неделю, СОД=40Гр (ВДФ=109, КРЭ=1880, ЭДр=72, ЭДп=168); РОД=10Гр 1 раз в неделю, СОД=40Гр (ВДФ=118, КРЭ=1990, ЭДр=80, ЭДп=200).
Брахитерапия с ВМД (12-25Гр/ч) проведена у 31 (сочетанное - 17, только контактное - 14) больной в двух вариантах: РОД=6Гр 1 раз в неделю, СОД=36Гр (ВДФ=81,КРЭ=1550, ЭДр=58,ЭДп=122); РОД=7Гр 1 раз в неделю, СОД=42Гр (ВДФ=103, КРЭ=1810,ЭДр=71, ЭДп=160).
Важнейшим критерием оценки эффективности различных видов лечения служат показатели общей и безрецидивной выживаемости, полученные с помощью динамического (актуариального) метода. В качестве точки отсчета нами принимался день начала радиотерапии. Статистическая обработка клинического материала произведена с использованием пакетов прикладных программ: NEPAN (непараметрический анализ), разработанного в Ленинградском государственном политехническом институте в 1990г. Я.Ю. Яковлевым, А. Зориным, Н.Н. Кадыровой), NCSS (Number Cruncher Statistical System, Version 5.5; разработана Dr. J.L. Hintze, Keisville, Utah.1988 г.), STATGRAPHICS (Statistical Graphics System; Statistical Graphics Corp. 1988 г.). Величина значимости различий между сравниваемыми группами определялась по тесту Mantel-Haenszel (Мантел-Хансел), либо по критерию logrank (логранк), который является весьма чувствительным методом статистического анализа. Следующим важным параметром для оценки различных методов лечения является частота и время возникновения местных, регионарных рецидивов и отдаленных метастазов. В этих случаях статистическая достоверность вычислялась с помощью критерия c2. Объективный анализ эффективности тех или иных лечебных воздействий требует учета частоты, а также характера лучевых осложнений. Для выяснения существенности различий в группах с различными методами лучевого лечения мы также пользовались критерием c2.
В целом полученные нами показатели выживаемости при лучевом лечении РВ выше, чем представленные в литературе. Общая пятилетняя выживаемость больных с I стадией - 81±8%, II - 80±5%, III - 78±9 %, десятилетняя - 73±10%, 74±6% и 71±10%, соответственно. Безрецидивная пятилетняя выживаемость в случаях I стадии - 81±7%, II - 78±5%, III - 74±9 %, десятилетняя - 73±10%, 74±5% и 74±9%, соответственно. Необходимо отметить, что в отличие от опубликованных в литературе данных, мы не смогли выявить различий в длительности жизни пациенток при I-III стадиях заболевания.
Достоверных изменений в выживаемости в зависимости от того проводилось только контактное или сочетанное облучение у больных с локализованными формами РВ (I-II ст.), мы также не нашли. Тем не менее, все же обращает на себя внимание то, что все 11 женщин с I стадией РВ, получавших сочетанное облучение, живы в течение 10-ти летнего срока наблюдения. В то же время у 23х пациенток, страдавших РВ I стадии и подвергавшихся только контактному лучевому лечению, пятилетняя выживаемость составила 73±9%, а 10-ти летняя - 65±11%, хотя статистически существенных различий между рассматриваемыми группами нет. Однако необходимо все же отметить, что все 11 больных, леченных сочетанным методом, в течение десяти лет находятся в состоянии полной ремиссии. Последнее дает нам основание думать, что при дальнейшем накоплении материала все же удастся выявить статистически существенные различия тогда, когда используется сочетанное и только контактное облучение. Учитывая изложенное, мы все же считаем, что в I стадии заболевания предпочтительна сочетанная, а не контактная радиотерапия.
У пациенток со II стадией РВ, нам также не удалось выявить достоверных различий в зависимости от способа (контактного или сочетанного) лучевого воздействия. Но, как и в случае с I стадией, мы считаем более целесообразным при II стадии РВ все же использовать сочетанное облучение.
Необходимо обратить внимание на то, что из 6 больных, имеющих РВ I ст. и получавших только контактное облучение с СМД или ВМД фактически в радиобиологически эквивалентной дозовой нагрузке, ни у одной пациентки на протяжении десяти лет нет признаков рецидива. В то же время у 7 из 17 женщин, подвергавшихся брахитерапии с НМД, в аналогичные сроки наблюдения (5 и 10 лет) нами констатированы рецидивы заболевания. Однако, принимая во внимание, что все больные были лечены с НМД путем постановки аппликаторов с Co-60 так называемым ручным методом, а облучение с СМД или ВМД проведено на современных брахитерапевтических аппаратах ("Селектрон", "микроСелектрон", "АГАТ-В"), мы полагаем, что данное различие скорее обусловлено не величиной мощности дозы излучения, а практической невозможностью точного соблюдения расчетных условий радиационного воздействия с реально складывающейся ситуацией при брахитерапии аппликаторами с Co-60, устанавливаемыми ручным методом.
Фактически аналогичная ситуация имеет место и при II стадии заболевания, ибо ни у одной из 10 пациенток, которые лечились на современных аппаратах с ВМД, в течение 10 лет наблюдения нет рецидива, а у 5 из 12, облученных с НМД, имелись рецидивы.
При рассмотрении результатов терапии у женщин с локализованными стадиями (I-II) заболевания обращает на себя внимание тот факт, что при использовании ВМД как в контактном, так и сочетанном методе нет рецидивов. Последнее заставляет нас думать о том, что дальнейшее накопление материала приведет к выявлению статистически существенных различий в случаях применения брахитерапии с ВМД и СМД.
Учитывая степень распространенности процесса, в III стадии мы осуществляли только сочетанное облучение. Всего под нашим наблюдением было 26 больных. Найти какую-либо зависимость эффективности сочетанного облучения от мощности дозы контактного у таких пациенток мы не смогли. Однако это может быть связано и с небольшим количеством наблюдений.
Анализ полученных нами результатов лучевого лечения РВ дает основание думать, что при локализованных формах (I-II ст.) желательно осуществление сочетанной радиотерапии с контактным облучением высокой мощности дозы. При РВ III стадии должен применяться только сочетанный метод радиационного воздействия с условием проведения брахитерапии на современных аппаратах, обеспечивающих достаточно четкое соблюдение расчетных и реально осуществляемых параметров облучения.
При решении вопроса о величине дозовой нагрузки при радиационном воздействии необходимо учитывать понятие так называемой лучевой толерантности здоровых тканей. Толерантность - это предельно допустимая радиационная нагрузка, в абсолютном большинстве случаев не приводящая к необратимым изменениям в тканях. Она зависит от биологических свойств тканей, от величины поглощенной дозы и ее распределения во времени и пространстве (объем облучаемых тканей). Известны ориентировочные значения КРЭ и ВДФ, отражающие толерантность органов и тканей человека. Для прямой кишки эти величины составляют 1600 и 84, мочевого пузыря - 1760 и 98, влагалища - 2125 и 131, соответственно. Показатели толерантности могут быть рассчитаны по модели ЭД. Они равняются ЭДр - 60, 72, 96 и ЭДп - 92, 108, 144, соответственно.
К сожалению, в ряде случаев при лучевом лечении осложнения возникают даже тогда, когда толерантные дозы, рассчитанные по различным радиобиологическим моделям, не превышены. К лучевым повреждениям (осложнениям) относятся органические и функциональные изменения органов и тканей, которые требуют специального лечения. Местные повреждения характеризуются развитием изменений исключительно в зоне облучения. В зависимости от продолжительности времени, прошедшего после радиационного воздействия, они делятся на ранние и поздние. Радиобиологические исследования ряда авторов (Cohen L.,Orton C., Ellis F.) показали, что восстановление сублетально облученных клеток происходит в течение 100 дней. Исходя из этого, лучевые повреждения, развившиеся в пределах данного срока (в течение 3 месяцев), относят к ранним. Все повреждения, появившиеся позже указанного времени, рассматриваются как поздние.
В целом существенных различий между общим числом ранних осложнений при контактном и сочетанном методах мы не получили. Однако число ранних циститов на 7% (p<0.05) больше у тех женщин, которые подвергались только брахитерапии. Анализируя частоту ранних циститов у больных, леченых с помощью сочетанного радиационного воздействия, необходимо отметить, что все три случая их появления фактически обусловлены превышением толерантных доз до 110-130 ВДФ (толерантные значения ВДФ для мочевого пузыря - 98). Из 5 женщин, получавших только контактное облучение, у которых наблюдались ранние циститы, у 3, подвергавшихся лишь брахитерапии с НМД, величины ВДФ также оказались больше толерантных. У 2 других из 5 рассматриваемых больных дозовая нагрузка была в пределах толерантных значений (ВДФ=90), хотя у них и возникли циститы. Возможно, последнее обусловлено тем, что у обеих пациенток использовалось контактное облучение с ВМД.
Учитывая это, нам представилось необходимым проанализировать зависимость между числом других ранних осложнений и мощностью дозы брахитерапии. В частности, ранние эпителииты влагалища отмечены у 19 больных, получавших сочетанное облучение. У 11 из них, которым осуществлялась контактная радиотерапия с НМД и СМД, ранние эпителииты, по всей вероятности, связаны с выходом лучевой нагрузки за пределы толерантности (143-160 ВДФ) для влагалища (толерантные значения ВДФ для влагалища - 131). У трех из 12 женщин, подвергавшихся только брахитерапии, причиной эпителиитов может служить превышение толерантности (151 ВДФ) при проведении облучения с НМД. В то же время обращает на себя внимание, что у пациенток, пролеченных с ВМД (17 женщин) как при сочетанном (8 наблюдений), так и контактном (9 больных) методах влажные эпителииты влагалища развивались тогда, когда величины ВДФ находились в пределах толерантного.
Таким образом, можно думать, что возникновение ранних эпителиитов влагалища и циститов в случаях проведения сочетанного или контактного облучения, если брахитерапия осуществлялась с НМД и СМД, обусловлено тем, что лучевые нагрузки были больше толерантных. В тоже время при использовании в качестве единственного компонента лечения внутриполостного радиационного воздействия с ВМД или сочетании его с дистанционным ранние эпителииты влагалища и циститы появляются даже в тех ситуациях, в которых толерантность тканей не превышается. Следовательно, по всей вероятности, брахитерапия с ВМД сама по себе, даже в условиях применения толерантных лучевых нагрузок, может быть причиной развития ранних эпителиитов влагалища и циститов.
Что же касается ранних ректитов, то у всех 28 больных, у которых они наблюдались, значения ВДФ, когда проводилось контактное лечение с НМД и СМД, оказались в пределах 110-140, т.е. больше толерантных (толерантные значения ВДФ прямой кишки - 84). Использование же внутриполостного облучения с ВМД как одного, так и в комплексе с дистанционным, если толерантные значения не превышаются, к развитию ранних ректитов не приводит. Мы также наблюдали 2 случая раннего энтерита у пациенток, получавших сочетанное лучевое лечение. У обеих женщин причиной послужили избыточные дозовые нагрузки (толерантные значения ВДФ тонкой кишки - 84).
Итак, возникновение ранних эпителиитов влагалища, циститов и ректитов в ситуации, когда проводится только брахитерапия с НМД либо СМД или она осуществляется совместно с дистанционным радиационным воздействием, связано с превышением толерантных значений ВДФ. В то же время ранние эпителииты влагалища и циститы могут отмечаться и в тех случаях, когда используется только контактное облучение с ВМД или оно комбинируется с дистанционным даже в условиях применения толерантных дозовых нагрузок. Развития же ранних ректитов, если радиационные нагрузки не выходят за пределы толерантности, не происходит.
Качество жизни излеченной радиотерапией от злокачественной опухоли больной во многом определяется наличием или отсутствием того или иного позднего лучевого осложнения. При сочетанном лучевом лечении больных раком влагалища по сравнению с использованием только контактного облучения имеется существенное (p<0.05) нарастание (с 8% до 28%) количества поздних лучевых осложнений за счет более частого развития ректитов (на 13%), влажных эпителиитов (на 9%) и ректовагинальных свищей (на 3%). Однако необходимо подчеркнуть, что из всех перечисленных 25 случаев (ректиты - 14, эпителииты - 8, ректовагинальные свищи - 3) поздних лучевых осложнений 19 (ректиты - 14, эпителииты - 2, свищи - 3) обусловлены радиационными нагрузками, превосходящими толерантные (толерантные значения ВДФ прямой кишки - 84, влагалища - 131). У остальных 6 женщин, у которых отмечены влажные эпителииты влагалища, толерантность тканей во время лучевого лечения превышена не была. Нам представляется принципиально важным отметить, что у 4 из этих 6 больных в качестве компонента сочетанного радиационного воздействия применялась брахитерапия с ВМД, а в двух оставшихся - с НМД.
Обращает на себя внимание то, что различие в частоте эпителиитов тогда, когда лучевые нагрузки не выходят за пределы толерантности, между использованием брахитерапии с НМД и ВМД статистически (p < 0.05) значимо. Следовательно, поздние влажные эпителииты у тех больных, у которых радиационные нагрузки были меньше толерантных, чаще развиваются в случаях облучения с ВМД, чем НМД, т. е. прослеживается та же закономерность возникновения эпителиитов, которая имела место при рассмотрении частоты
