ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ ЛОКАЛИЗОВАННОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.
Чуприк-Малиновская Т.П., Малофеевская Е.В.
Центральная клиническая больница Медицинского центра Управления делами Президента РФ, Москва
В структуре онкологической заболеваемости у мужчин рак предстательной железы продолжает занимать лидирующее место, составляя 13% в экономически развитых странах Европы и США. В России рак предстательной железы составляет 10,9-11,3 случаев на 100 000 населения (1). Учитывая тот факт, что пик заболеваемости приходится на шестое-седьмое десятилетия жизни, а демографическая обстановка характеризуется устойчивой тенденцией к увеличению числа лиц пожилого возраста, эпидемиологический прогноз предсказывает дальнейший рост больных раком предстательной железы. Ожидается, что к 2007 году число больных раком предстательной железы составит 1,6 млн. человек, ежегодный рост заболеваемости - 3,8 %. По данным Канцер-регистра Медицинского центра УДП РФ (2) более чем в два раза возросла заболеваемость раком предстательной железы в 1991-95 годах в сравнении с аналогичным периодом в 80-х годах (с 5% до 12 %).
Лучевая терапия является одним из основных компонентов комплексного лечения больных раком предстательной железы. Впервые лучевая терапия была использована в 1915 году Young H.H. в виде внутриполостного метода радиевыми источниками (12). Дистанционная лучевая терапия применялась с 1930 в качестве паллиативного средства при обструктивном процессе. Методика была описана Hultberg в 1940 году, однако, в связи с активным применением гормональной терапии (1941 г.) несколько утратила свое значение. Совершенствование радиологической аппаратуры, внедрение высокоэнергетического излучения на линейных ускорителях, симуляторов вновь вызвали интерес к лучевой терапии в 50-х годах (3, 4), который сохраняется и по настоящее время наряду со значительным прогрессом в разработке лекарственных средств и совершенствованием хирургической техники (6, 11).
Результаты лучевого лечения 1797 пациентов в Стенфордском Университете показали, что при опухолях, ограниченных размерами предстательной железы, 5-ти, 10-ти и 15-летняя выживаемость составили соответственно 81%, 60% и 35%, а при выходе опухоли за пределы железы - соответственно 61%, 36% и 18% (10). Эффективность лечения безусловно зависит от распространенности процесса, степени вовлечения капсулы железы, лимфатических узлов малого таза, гистологического строения опухоли, степени обструкции уретры, а также интервала между диагностикой и началом лечения. По данным различных авторов частота поражения лимфатических узлов при локализованных формах рака составляет 19-20%, а при местнораспространенных - 56-60% (7,10). Эти обстоятельства обуславливают необходимость тщательного обследования больных для оценки первичной распространенности опухоли. С использованием современных диагностических возможностей (цветная доплеровская ультрасонография, компьютерная и магнитнорезонанcная томография, диагностическая лапароскопия с биопсией лимфатических узлов). Планирование методики лучевой терапии проводят с учетом полученных данных, что определяет объем облучаемых тканей.
1.Дистанционная лучевая терапия.
Основными принципами лучевой терапии являются применение высокоэнергетического излучения на линейных ускорителях энергией 4-6 Мэв с прецизионным облучением подвижным методом (секторная или круговая ротация), либо с использованием "бокс" - методики с 4-х полей, позволяющих уменьшить нагрузку на заднюю стенку прямой кишки. Отдается предпочтение режиму обычного или мультифракционированного облучения разовой дозой 2 Гр с обязательным ежедневным облучением со всех полей до суммарных очаговых доз 70-76 Гр на область предстательной железы и 50 Гр на лимфатические узлы малого таза (1-2 эшелона - группа обтураторных, внутренних и наружных подвздошных лимфатических узлов). При необходимости облучения парааортальных лимфатических узлов, используется статическое облучение с противолежащих фигурных полей до суммарных очаговых доз 50 Гр. Лимфатические узлы не облучают, если доказано отсутствие метастатического их поражения при лапаротомии, у пациентов старшего возраста (более 75 лет), в случае низкого или среднего значения индекса Глиссона (6 и менее).
Частота осложнений при использовании дистанционной лучевой терапии составляет 10-15 %. Наиболее серьезными являются стриктура уретры, наблюдаемая у 3-5 % больных, проктиты - 4,5%. Показано, что совершенствование методики облучения сопровождается уменьшением как частоты, так и степени выраженности осложнений с 5-7% до 2-5%. Потенция сохраняется у 60% больных, а при современных методиках у 86% пациентов (4).
Для уменьшения частоты осложнений особенно важны вопросы обеспечения качества лучевой терапии за счет воспроизводимости условий ежедневного облучения, обеспечения точности укладки, защиты окружающих нормальных тканей, в том числе яичек. Применение методик объемного планирования, создание фигурных полей с помощью мультилифтного коллиматора, ежедневный контроль параметров облучения в реальном пучке излучения - современные возможности совершенствования лучевой терапии.
2. Внутритканевая лучевая терапия.
Наибольший опыт применения внутритканевой лучевой терапии источниками иода-125 имеется в Мемориальном центре онкологии в Слоан-Кеттеринге, где она используется с 1970 г. (9). Результаты наблюдения за больными более 10 лет показали следующее:
- необходим тщательный отбор больных с распространенностью опухоли соответственно В (Т 1,Т 2) или С (Т 3) стадиями;
- исключаются больные с выраженными признаками обструкции уретры, распространением опухоли на латеральные отделы или семенные пузырьки, либо при наличии отдаленных метастазов;
- исключаются больные после ТУР.
Методика внутритканевой терапии заключается в следующем: после выполнения билатеральной лимфаденэктомии в малом тазу под контролем пальца или ультразвукового датчика осуществляется внедрение радиоактивных источников через промежностный доступ. В определенной последовательности производится внедрение от 40 до 70 зерен изотопа йод-125 с периодом полураспада 60 дней. При условии равномерного распределения дозы в объеме на периферии опухоли доза составляет приблизительно 180 Гр, что соответствует 80 Гр наружного облучения. Лечение удовлетворительно переносится больными, 28% из них отмечают неприятные ощущения в виде ректита, цистита. Серьезные осложнения наблюдаются не более, чем у 2% больных, хотя описаны единичные случаи ректоуретральных свищей. Потенция сохраняется у 93% больных. Результаты лечения в значительной степени зависят от распространенности опухоли. 5-ти летняя выживаемость при Т 1 составляет 72% и уменьшается до 30% при локализации опухоли в обеих долях простаты и 25% при вовлечении капсулы. 10-летняя выживаемость при Т 1-2 составляет 54% (9). Очевидно, что методика имеет ограниченное применение в силу определенных показаний к ней, а также сложностей в осуществлении.
3. Комбинация наружного и внутритканевого облучения с помощью имплантации радиоактивных источников.
Методика позволяет нивелировать недостатки двух методов лучевого лечения, увеличивая очаговую дозу на опухоль и снижая лучевую нагрузку на окружающие ткани. На первом этапе выполняется диссекция лимфатических узлов малого таза. В дальнейшем осуществляется внедрение от 6 до 10 радиоактивных гранул золота в область предстательной железы, при этом суммарная очаговая доза составляет 35 Гр. Хотя иглы вводятся сквозь всю железу, упор делается на пальпируемый участок опухоли. С учетом особенностей радиоактивных источников золота, заключающихся в более высокой энергии излучения (относительно иода-125) и слоя половинного ослабления в тканях (до 45 см) возможно применение данных источников даже при резецированной простате, либо при поражении семенных пузырьков или шейки мочевого пузыря. Имплантация источников занимает 5-10 минут, общее время операции 45-75 минут, при этом значительно сокращается время облучения персонала.
Через 14-21 день после имплантации источников (период полураспада составляет 2,7 дня) проводится курс дистанционного облучения с использованием тормозного излучения энергий 6-7 Мэв. При отсутствии метастатических лимфатических узлов подводится суммарная очаговая доза 45 Гр по 2,25 Гр ежедневно 4 раза в неделю в течение 5 недель. При поражении лимфоузлов на область малого таза подводится суммарная доза 50 Гр с использованием противолежащих полей и дополнительно на простату 400 рад. При сопоставлении с режимом обычного облучения суммарная доза на предстательную железу составляет 80-89 Гр.
Частота осложнений при осуществлении данной методики сопоставима с внутритканевым облучением источниками йода. Наиболее значимыми являются проктит (3,8 %), цистит (7,8%), отек бедер (3,8%), отек половых органов (3%). Смертность не превысила 0,5% (причины: легочная эмболия и лучевой энтерит). 67% больных перенесли лечение без осложнений, у 70% сохранилась потенция (8).
Результаты сочетанного лучевого лечения составляют при Т 1-2 - 81% и 50% (5 и 10-летняя выживаемость).
Комбинация наружного и внутритканевого компонентов облучения расширила возможности применения даже при местно-распространенном процессе. При определенных показаниях (задержка мочи, сужение уретры) до начала сочетанного облучения может быть выполнена трансуретральная резекция опухоли, при этом облучения начинается спустя 5-6 недель.
Используется также методика внутритканевого введения источников иридия высокой мощности дозы в предварительно установленные эндостаты в область предстательной железы с применением внутриполостных аппаратов. Общая доза на лимфатические узлы малого таза составляет 50 Гр и 40 Гр локально на предстательную железу. При этом выполняются две укладки по 15 Гр за сеанс. Авторы, имеющие опыт наблюдения за больными более 6 лет, сообщают о безрецидивной 5-летней выживаемости у 86% больных (5).
Таким образом, сопоставление непосредственных и отдаленных результатов лучевого и хирургического лечения, а также частоты осложнений свидетельствуют о равных возможностях двух методов при локализованных формах рака предстательной железы. Существующие ограничения к применению радикальной простатэктомии расширяют применение лучевой терапии. Среди различных методов лучевого воздействия преимущество следует, по-видимому, отдавать наружному способу как наиболее доступному.
В качестве примера, приводим результаты собственных наблюдений за 216 больными локализованным раком предстательной железы (Т 1-2N 0М 0), получавшими лучевое лечение в 1984-1999 гг. (34 из них наблюдались в течение последнего года). Возраст больных колебался от 49 до 89 лет, 43,7% были в возрасте 70-79 лет. Высокодифференцированная аденокарцинома была обнаружена у 83,5% больных, у 7% больных определялись низкодифференцированные формы рака, у 13 больных степень дифференцировки не была определена. Размеры простаты и опухолевого узла, его локализация, связь с капсулой и мочевым пузырем определялись на основании данных ТРУЗИ (в последний год одновременно с ультразвуковой ангиографией), компьютерно-томографического исследования. Оценка распространенности процесса проводилась на основании данных сцинтиграфии скелета, ультрасонографии печени, забрюшинных лимфоузлов, КТ и МРТ органов малого таза, определения уровня ПСА крови в динамике.
Все больные получали дистанционную лучевую терапию на область предстательной железы и парапростатической клетчатки. У 103 (47,3%) облучение сочетали с применением антиандрогенной терапии (флюцином), в некоторых случаях с одновременным назначением аналога гонадотропин-рилизинг гормона золадекса. Назначение антиандрогенной терапии было обусловлено наличием низкодифференцированных форм опухоли, либо значительным повышением уровня ПСА.
Рентгенотопометрическая подготовка проводилась на рентгеновском симуляторе Ксиматрон. На компьютерном томографе на протяжении всего объема мишени выполнялись серии поперечных томограмм (шаг 10 мм), которые затем идентифицировались на фронтальной топограмме. Полученная информация обрабатывалась на планирующей системе Кадплан. На всех срезах проводился выбор необходимого объема облучения и определялись оптимальные параметры. Точная визуализация опухоли, воспроизведение на протяжении всего объема пространственного изображения окружающих нормальных тканей, возможность ежедневного контроля расположения полей облучения с помощью системы рентгеновского изображения в пучке тормозного излучения. В зависимости от топографо-анатомических особенностей нами были использованы три методики подвижного облучения: круговая ротация, секторная ротация в радиусе 240 градусов, двухзонное секторное качание с включением в зону
90% изодозной кривой области простаты и парапростатической клетчатки. Поле на оси ротации 7-8х9-11 см, разовая очаговая доза 2 Гр х 5 раз в неделю, суммарная очаговая доза 68-74 Гр. В ряде случаев применялась методика 4-х польного облучения по системе "бокс" методики с моделированием фигурных боковых полей в соответствии с конфигурацией предстательной железы. Непосредственная лучевая реакция в виде умеренно выраженного цистита отмечена у 28% больных. У одного пациента через 4 года развился язвенный ректит.
Период наблюдения составил от 1 года до 13 лет, 47 больных из общего числа наблюдались более 5 лет, 34 - в течение последнего года. Рецидив первичной опухоли не выявлен ни у одного больного. У 24 больных (12%) развились отдаленные метастазы (в среднем через 40,7 месяцев), преимущественно в кости, печень, парааортальные лимфатические узлы. Живы 176 больных, умерли 40 больных, причем лишь 11 из них (28%) вследствие генерализации процесса. Скорректированная 5-летняя выживаемость для 182 больных, наблюдаемых более 2-х лет, составила 92,5%, 10-летняя - 51,5%.
У 34 пациентов, наблюдаемых в течение последнего года, проведено динамическое наблюдение за степенью резорбции опухоли с помощью доплеровской ультрасонографии и уровнем снижения ПСА непосредственно после окончания лечения и в сроки 3, 6, 12 месяцев. Положительная динамика в виде уменьшения размеров предстательной железы и опухолевого узла, а также нормализация уровня ПСА отмечена у 97% больных через 12 месяцев после окончания лечения. Соответственно в более ранние сроки, непосредственно после окончания лечения (А), через 3 (Б) и 6 (В) месяцев, эти показатели оказались равными: (А) ТРУЗИ 76%, ПСА -56%; (Б) -ТРУЗИ-80%, ПСА-71%, (В)- ТРУЗИ-97%, ПСА-80%. Полученные данные представляют практический интерес, поскольку позволяют объективно проводить оценку эффективности лучевого лечения неинвазивным способом.
Таким образом, приведенные отдаленные результаты свидетельствуют о высокой эффективности лучевой терапии у больных локализованным раком предстательной железы с использованием современной радиологической аппаратуры, которая успешно может конкурировать с хирургическим лечением.
Литературы:
1. Двойрин В.В. Аксель Е.М. Трапезников Н.Н. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1995 году. - М. 1996, 125с.
2. Денисов Л.Е. Николаев А.М. Виноградова Н.Н. Ушакова Т.И. Организация ранней диагностики злокачественных новообразований основных локализаций. - М. 1997. С.122-134.
3. Bagshaw M.A. et al. Linear accelerator supervoltage YII. Carcinoma of the prostate. -Radiology, 1965, 85,121-129.
4. Bagshaw M.A. et al. Radiotherapy of prostatic carcinoma: long- or short-term efficacy. -Urology (Suppl.) 1985, 25, 17.
5. Galalae R. Et al. Outcome following high dose rate (HDR) brachytherapy and external beam radiation for localized prostate cancer. - The European Journal of Cancer. 1999, vol. 35, suppl. 4, 341.
6. Gibbons R.P. et al. Total prostatectomy for localized prostatic cancer. - J. Urol. 1984, 131-137.
7. Gibbons R.P. Localized prostate carcinoma. - Cancer, 1993, 10, v. 72, 2965-72.
8. Guerriero B.S. et al. Combined interstitial and external radiotherapy in the definitive management of carcinoma of the prostate. - Cancer. 1980, 45, 1922-28.
9. Hilaris B.S. et al. Brachytherapy Oncology 1983. Edited by B.S.Hilaris and M.A.Botata. Publ. By Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. 1983.
10. Pistemna D.A., Bagshow M.A. Freiha F.S. Extended- field radiation therapy for prostatic adenocarcinoma: status report of a limited prospective trial. - In Johnson D.E. : " Cancer of the genitourinary tract". New-York: Raven Press, 1979, p.229.
11. Walsh P.C. Jewett H.I. Radical surgery for prostatic cancer. -Cancer. 1980, 45, 1906.
12. Young H.H. Technique of radium treatment of cancer of the prostate and seminal vesicles. Surg. Gynecol. Obstet. 1922, 34, 93-98.
