ЛЕЧЕНИЕ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ
О.Б. Карякин
Медицинский радиологический научный центр РАМН, г. Обнинск
Около двух столетий известно, что рост и развитие предстательной железы и ее злокачественных опухолей зависит от гормональной функции. В 40-х годах нынешнего столетия исследования Huggins и Hodges выявили, что кастрация и назначение эстрогенов вызывают регрессию распространенного рака предстательной железы у собак (1). Авторы были удостоены Нобелевской премии за это открытие. В последующие годы и до настоящего времени гормональная терапия стала основным методом лечения распространенного рака предстательной железы. Синтез аналогов LHRH и антиандрогенов привел к многочисленным исследованиям различных комбинаций для улучшения результатов лечения распространенного рака предстательной железы.
Решающую роль как в регуляции нормального роста, так и в развитии злокачественной опухоли предстательной железы играет тестостерон. Под влиянием энзимной системы 5 *-редуктазы происходит конверсия этого гормона в дегидротестостерон, который является активной внутриклеточной формой. Дегидротестостерон связывается с рецепторами андрогенов, и этот комплекс связывается с клеточной ДНК, что приводит к возрастанию синтеза протеина. Андрогены надпочечников также превращаются в тестостерон и дегидростерон. Считается, что они играют значительную роль в развитии и прогрессировании рака предстательной железы.
Применение эстрогенов, билатеральная орхиэктомия, использование аналогов LHRH или комбинация этих препаратов с антиандрогенами позволяют добиться положительного эффекта у 50-70% больных распространенным раком предстательной железы. Наиболее популярным видом лечения в последние два десятилетия стала комбинированная андрогенная блокада (КАБ). Суть метода сводится к торможению продукции андрогенов, т.е. выполнению хирургической или медикаментозной кастрации в сочетании с периферической блокадой циркулирующих андрогенов. Такой подход был предложен Labrie F и коллегами (2) в 1982 году и основывался на экспериментальных и первоначальных клинических данных, где авторам удалось получить положительный эффект от этого лечения в подавляющем большинстве случаев.
Для блокады циркулирующих андрогенов используются нестероидные (Флютамид, Анандрон, Касодекс) и стероидные (Андрокур) антиандрогены. Каждый из препаратов нашел применение в клинической практике. Концепция комбинированной андрогенной блокады по своему теоретическому положению явилась очень привлекательной, что привело к многочисленным клиническим исследованиям у больных распространенным раком предстательной железы. Итоги этих исследований неоднократно обсуждались в литературе. Полученные результаты в некоторых исследованиях показывали преимущество КАБ по сравнению с медикаментозной или хирургической кастрацией. С другой стороны, не было найдено преимуществ этого метода по сравнению с "золотым стандартом" лечения распространенного рака предстательной железы - орхиэктомией. В связи с этим были проведены ретроспективные анализы полученных результатов вначале в Северной Америке, а затем и в Европе (3,4). Различия полученных результатов были связаны с распространенностью заболевания. Более продолжительный безрецидивный период заболевания и выживаемость были лучше у больных с минимальными проявлениями метастатической болезни. В настоящее время большинство специалистов, занимающихся лечением больных раком предстательной железы, признают деление пациентов в зависимости от прогноза заболевания. В качестве факторов прогноза принимают во внимание распространенность заболевания, уровень ПСА и время его стабилизации, степень активности пациента, индекс Gleason и другие.
Многолетний опыт использования КАБ был подведен на двух международных консультациях по лечению рака предстательной железы (Монако, 1996 г.; Париж, 1999 г.). Комитетом экспертов были сделаны выводы и даны рекомендации по использованию КАБ у больных распространенным раком предстательной железы. Отмечено, что в большинстве случаев применение КАБ по результатам сравнимо с орхиэктомией. Небольшое преимущество в пользу КАБ отмечено у больных с минимальным (единичные костные метастазы, поражение регионарных лимфатических узлов) распространением заболевания. Применение КАБ оказывает симптоматическое действие, т.е. улучшает качество жизни больных с метастазами. В случае прогрессирования заболевания на фоне КАБ лечение антиандрогенами должно быть прекращено, т.к. известно, что после отмены этих препаратов у 10-15% больных наступает временная стабилизация заболевания. Следует подчеркнуть также, что длительное назначение антиандрогенов может вызвать побочные эффекты, что ухудшает качество жизни этих пациентов. Разные препараты обладают выраженным в той или иной степени токсическим воздействием на желудочно-кишечный тракт (тошнота, диарея, гепатит), зрение, нервную систему. Другая, немаловажная проблема - стоимость лечения при комбинированной андрогенной блокаде, т.к. требуется длительное постоянное применение этих лекарств.
В последние годы стала изучаться эффективность прерывистой блокады андрогенов, что получило название в литературе как интермиттирующая блокада. Предварительные данные показывают, что прерывистое назначение андрогенов может длительно сохранить чувствительность к антиандрогенам, улучшает качество жизни. Улучшение качества жизни связано с восстановлением сексуальной функции, уменьшением побочного эффекта используемых препаратов. Кроме того, при таком подходе снижается стоимость лечения, что также имеет существенное экономическое значение. В настоящее время интермиттирующая блокада становится очень популярным методом лечения распространенного рака предстательной железы. Однако еще нет убедительных данных, что такое лечение имеет преимущество в отношении продолжительности жизни по сравнению со стандартными видами лечения.
Химиотерапия рака предстательной железы играет значительно меньшую роль в лечении этих пациентов. Это связано с относительно невысокой клинической эффективностью этого вида терапии. Как правило, такое лечение начинает проводиться при развитии гормональной резистентности на фоне дальнейшего прогрессирования заболевания и ухудшения общего состояния пациента.
С практической точки зрения нашли применение адриабластин, циклофосфан, 5-фторурацил, митомицин С, этопозид, доцетаксел, винбластин, эстрацит, митоксантрон. Следует подчеркнуть, что до настоящего времени не существует стандартной схемы химиотерапии распространенного рака предстательной железы. Чаще используются комбинации Эстрацит + Винбластин, а также Митоксантрон + Преднизон.
В рандомизированном исследовании J.Tannoc (5) было показано, что комбинация Митоксантрона в дозе 12 мг/м2 и Преднизона в суточной дозе 10 мг эффективнее, чем один Преднизон у больных симптоматическим гормонорезистентным раком предстательной железы.
Паллиативный эффект получен при комбинированной терапии у 29% больных, тогда как при монотерапии Преднизоном эффект от лечения достигнут только у 12% больных. Длительность паллиативного эффекта также отличалась в пользу комбинированного лечения и составила 43 недели по сравнению с 18 при лечении Преднизоном. Такое лечение официально одобрено Американской организацией по контролю за назначением лекарств и пищевых препаратов (FDA) у больных гормонорезистентным раком предстательной железы.
Комбинированная химио-гормональная терапия также вселяет надежду на улучшение результатов лечения. Однако в проведенных исследованиях до настоящего времени нет достоверных данных об улучшении выживаемости по сравнению с только гормональным лечением.
В клинике Медицинского радиологического научного центра накоплен собственный опыт лечения больных раком предстательной железы 4-й клинической стадии (6). Изучались различные подходы с использованием только гормональной, комбинированной гормонохимиотерапии, а также гормонохимиотерапии в сочетании с дистанционной лучевой терапией на предстательную железу. Проведенный анализ показал, что нет достоверной разницы в зависимости от видов лечения, хотя отмечается тенденция в сторону улучшения результатов при использовании гормонохимиолучевого лечения. В результате проводимых различных методов лечения ни в одном из случаев не удается добиться полной регрессии опухоли. Частичная регрессия отмечена у 11%, стабилизация - у 61% больных. Стабилизация заболевания наступает, в среднем, на 19,3 месяца. По данным литературы, сроки стабилизации заболевания у этих пациентов составляют 18-24 месяца. Длительность этого срока зависит от первичной распространенности заболевания и факторов прогноза, о которых упоминалось выше. Позднее этих сроков наступает дальнейшее прогрессирование метастатического процесса, что требует смены терапии и дальнейших усилий по продлению жизни больного. Терапия 2-й линии больных диссеминированным раком предстательной железы до настоящего времени еще окончательно не разработана. Как правило, врачу приходится бороться с тяжелыми клиническими проявлениями болезни, которые требуют симптоматического лечения.
Таким образом, лечение распространенного рака предстательной железы остается до настоящего времени неразрешимой проблемой. Основным методом лечения является гормональная терапия, которая носит паллиативный характер, позволяя продлить жизнь и улучшить качество жизни пациента.
Неудовлетворительные результаты лечения распространенного рака предстательной железы послужили толчком к дальнейшей интенсификации изучения механизмов метастазирования, злокачественного роста, дифференцировки опухолевых клеток и т.д. Характеристика различных фенотипов по отношению к клиническому течению, вероятно, позволит выбрать разнообразные виды терапии с учетом клинического течения заболевания. Новые достижения молекулярной медицины позволяют не только приблизиться к еще большему пониманию механизмов метастазирования, но и наметить стратегию к системному подходу лечения распространенного рака предстательной железы.
Известно, что экстраклеточный матрикс представляет хорошо организованную структуру, которая является критической для различных клеточных функций, включая рост, миграцию, дифференцировку, ангиогенез. Основную роль в этом играют матриксные металлопротеины. Они представляют семейство энзимов, которые ответственны за перемещение экстраклеточного матрикса в процессе роста и морфогенеза. Эти энзимы способны коллективно разрушать все компоненты экстраклеточного матрикса, такие как коллагены, фибронектин, ламинин, эластин и базовые мембранные гликопротеины. Было показано, что при многих опухолях отмечается гиперпродукция этих энзимов, в том числе и при раке предстательной железы. Предклинические исследования выявили корреляцию большого количества энзимов с инвазией опухоли и метастатическим процессом. Учитывая экспериментальные данные, было высказано предположение о том, что матриксные металлопротеины играют существенную роль в процессе инвазии, ангиогенеза и метастатического распространения опухоли. На основании этих разработок были предложены ингибиторы этих энзимов для клинического применения.
Первые такие исследования проведены с препаратами Marimastat и Auguron. Оба синтезированы для перорального применения и показали себя безопасными при длительном назначении. Эти исследования продолжаются в настоящее время, была выявлена дозово-зависимая токсичность препаратов, а также положительная динамика PSA в процессе лечения (7, 8).
Изучается эффективность сурамина - препарата, который оказывает ингибирующее действие на факторы роста. В предклинических и клинических исследованиях было показано, что этот препарат обладает свойствами тормозить ангиогенез и проявил активность у больных распространенным раком предстательной железы. В настоящее время еще нет окончательных данных по эффективности сурамина в монотерапии, а также при сочетании с другими препаратами (9).
Другим интересным направлением исследования является терапия дифференцировки. Для этих целей используются препараты, которые могут влиять на пролиферацию опухолевых клеток. Клиническое применение могут найти ретиноиды, дериваты витамина D и другие. При исследовании I фазы было выявлено, что препараты не обладают токсичностью и оказывают влияние на уровень PSA при повышенных его цифрах (10, 11).
В последние годы большие усилия направлены на изучение и идентификацию антигенов, ассоциированных с различными опухолями. Такие исследования проведены и у больных раком предстательной железы, индукция противоопухолевого иммунитета продемонстрирована в предклинических исследованиях. Наибольшее внимание в этом аспекте уделено дендрическим клеткам. Данные I фазы исследований показали безопасность применения этого метода у больных гормонорезистентным раком предстательной железы. С этой же целью используют гранулоцитарно-макрофагальные колониестимулирующие факторы. В ряде экспериментальных и клинических работ было показано, что имеется позитивная динамика течения заболевания в результате проводимого лечения этими препаратами (12).
Таким образом, накопленный многолетний опыт, результаты клинических исследований показали, что в настоящее время распространенный рак предстательной железы остается нерешенной проблемой. Основным видом лечения является гормональная терапия, которая носит паллиативный характер. Эффект лечения у этих больных, как правило, не превышает 2-х лет. Достижения молекулярной медицины выявили оригинальные данные и механизмы злокачественного роста, метастазирования, ангиогенеза и т.д. С учетом этих фактов наметились тенденции по новым системным подходам лечения распространенного рака предстательной железы. Последующие клинические исследования должны определить эффективность этих методов и улучшить результаты лечения распространенного рака предстательной железы.
Литература.
1. Huggins C, Hodges CV: Studies on prostatic cancer: I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1:293-297, 1941.
2. Labrie F, Dupont A, Belanger A, et al: New hormonal therapy in prostatic carcinoma: Combined therapy with LHRH agonist and antiandrogen. Clin Invest Med 5:267-275, 1982.
3. Denis L, Carneiro de Moura JL, Bono A, et al: Goserelin acetate and flutamide versus bilateral orchiectomy: A phase III EORTC trial (30853). Urology 42:119-130, 1993.
4. Denis L, Murphy GP: Overview of phase III trials on combined androgenic treatment in patients treated with metastatic prostate cancer. Cancer 72:3888-3895, 1993 (suppl 12).
5. Tannoc JF, et al: J Clin Oncol v14, N 6:1756-1764, 1996.
6. Карякин О.Б., Свиридова Т.В.: Распространенный рак предстательной железы: результаты лечения различными методами. Материалы Пленума правления Российского Общества Урологов, Омск, 1999.
7. Wilding G: Noncytotoxic approaches to advanced prostate cancer, ASCO Educational Book, Spring: 373-384, 1998.
8. Erlichman C, Adjei A, Alberts S, et al: Phase-I of BAY12-9566-A matrix metallo-proteinase inhibitor (MMPI). Proc Am Soc Clin Oncol 17:217a, 1998 (abstr 837).
9. Braddock PS, Hu DE, Fan TP: A structure activity analysis of antagonism of the growth factor and angiogenesis activity of basic fibroblast growth factor by suramin and related polyanions. Br J Cancer 69:890-898, 1994.
10. Pienta KJ, Nguyen NM, Lehr JE: Treatment in prostate cancer in rat with the synthetic retinoid fenretinide. Cancer Res 53:224-226, 1993.
11. Schwartz GG, Oelert A, Uskokovic MR: Human prostate cancer cells: Inhibition of proliferation by vitamin D analogues. Anticancer Res 14:1077-1082, 1994.
12. Sanda M, Ayyagari SR, Jaffee EM, et al: Demonstration of a rational strategy for human prostate cancer gene therapy. J Urol 151:622-628, 1994.
