Материалы конгрессов и конференций

III РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

СОВРЕМЕННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Моисеенко В.М.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург

Химиотерапия при диссеминированном раке молочной железы (РМЖ) применяется уже более 40 лет. Несомненно, за это время лекарственное лечение этой патологии, как и вся клиническая онкология, шагнуло далеко вперед. Что же удалось достигнуть?

  • в результате тестирования на противоопухолевую активность в предклинических и клинических исследованиях большого числа веществ около 50 препаратов стали доступными для практического использования (De Vita V., 1997). При этом 5 цитостатиков (доксорубицин, доцетаксел, эпирубицин, паклитаксел, винорельбин) позволяют получить лечебный эффект более чем у 50% пациенток. Эффективность остальных препаратов колеблется от 15 до 30%.
  • частота лечебных эффектов химиотерапии (ПР+ЧР) увеличилась с 20-40% до 43-82% (в том числе полный регресс с 0% до 4-27%), а их продолжительность с 3-4 месяцев после монотерапии алкилирующими препаратами до 5-13 месяцев в настоящее время. Все это, что крайне важно, сопровождалось улучшением качества жизни больных.

Несмотря на все эти успехи, как ни странно, существенно не удалось улучшить показатели выживаемости больных диссеминированным РМЖ. Средняя продолжительность жизни пациентов по сравнению с 60-ыми годами увеличилась только на несколько месяцев. И с сожалением можно констатировать, что как и 40 лет назад диссеминированный РМЖ неизлечим. Более того, до настоящего времени нет общепринятых стандартов лечения этой патологии. Поэтому в практической деятельности по-прежнему в качестве I и II линий химиотерапии рекомендуются схемы с антрациклиновыми антибиотиками (AC, CAF) или CMF. При дальнейшем прогрессировании опухоли (III и IV линии) - таксаны, винорельбин + 5-фторурацил, длительные инфузии 5-фторурацила.

Вместе с тем, постоянно ведется поиск новых более эффективных подходов к лечению. По каким направлениям развивается химиотерапия РМЖ в настоящее время?

Наиболее значимыми, как нам представляется, являются три направления:

  • выявление новых комбинаций и режимов хорошо известных противоопухолевых препаратов (высокодозная химиотерапия, пролонгированные инфузии, еженедельное введение);
  • выявление новых эффективных при РМЖ цитостатиков (трастузумаб, капецитабин и др.);
  • индивидуализация лечения на основе молекулярных маркеров (HER-2, ER/PR, p53).

Выявление новых комбинаций и режимов хорошо известных противоопухолевых препаратов (высокодозная химиотерапия, пролонгированные инфузии, еженедельное введение). Прежде всего, это, конечно, высокодозная химиотерапия с трансплантацией периферических стволовых клеток. Этот метод "пришел" в онкологию из гематологии, и на него по началу возлагались большие надежды.

Целесообразность использования высокодозной химиотерапии обусловлена:

  • тесной связью дозы и эффекта для большинства цитостатиков in vitro и in vivo, что означает повышение цитотоксичности пропорционально увеличению дозы (крутой ход кривой доза-эффект);
  • появлением возможности преодоления гематологической токсичности после введения сублетальных доз цитостатиков с помощью технологии трансплантации костного мозга или периферических стволовых клеток.

При РМЖ этот метод достаточно активно используется с 80-х годов, причем в некоторых странах он рекомендован в качестве стандартного у больных с хорошим лечебным эффектом обычной химиотерапии и с адъювантной целью в случае метастатического поражения 10 и более лимфоузлов. Между тем, несмотря на высокую актуальность проблемы объективная научно обоснованная информация об эффективности этого метода до последнего времени отсутствовала. По данным M. Piccart (1999) с 1990 года опубликованы результаты 104 исследований (с включением 4414 больных), посвященных оценке эффективности высокодозной химиотерапии при РМЖ. В большинстве этих работ показана высокая эффективность метода. Однако 102 из них были не рандомизированными по II фазе. На основании последних, как известно, судить о терапевтической значимости того или другого метода можно только условно.

В 1997 году были опубликованы (Rahman Z. et al.,1997) результаты исследования, в котором проводилось сравнение результатов лечения больных, которые соответствовали критериям включения в протоколы высокодозной химиотерапии(645 чел.) с больными, которым этот вид лечения противопоказан (936 чел.). Пациенты в обеих группах (всего 1581 чел.) получали стандартную химиотерапию CAF. Как показал анализ в группе больных, которые отвечали критериям включения в протокол высокодозной химиотерапии, частота полных регрессий (27%), медиана выживаемости (30 мес.), показатели 5-ти (21%) и 10-ти (7%) выживаемости были достоверно выше, чем у больных, которым высокодозная химиотерапия не могла быть проведена по тем или иным причинам (7%, 17 мес., 65 и 2% соответственно). На этом основании авторами был сделан вывод, что результаты большинства вышеуказанных не рандомизированных исследований не могут быть экстраполированы на всех больных РМЖ в силу фактора подбора (selection bias), а эффективность метода значительно ниже ожидаемой.

В 1999 году на пленарном заседании Американского общества онкологов (ASCO) были представлены результаты четырех рандомизированных исследований оценки эффективности этого метода при РМЖ, причем одно исследование было выполнено у больных метастатическим раком (Stadtmauer E. et al., 1999).

Как видно из таблицы 1 никаких различий в показателях 2-летней выживаемости у больных диссеминированным раком, получавших стандартное лечение и высокодозную химиотерапию, нет.

В двух других исследованиях (Peters W. et al.,1999; Scandinavian Group, 1999) также не зарегистрировано различий в показателях выживаемости при проведении высокодозной и стандартной химиотерапии с адъювантной целью.

Таблица 1.
Результаты рандомизированного исследования эффективности высокодозной химиотерапии у больных метастатическим РМЖ. (Stadtmauer E. et al., ASCO,1999).

  Общая выживаемость (медиана наблюд. - 31 мес.)
Вся группа Полный регресс Частичный регресс
Высокодозная ХТ 46% 55% 39%
CMF 52% 55% 51%

Хотя общий вывод конференции достаточно осторожный и заключается в том, что подобные исследования необходимо продолжать, тем не менее, очевидно, что надежды, возлагавшиеся на этот метод, не оправдались. Это не значит, что высокодозная химиотерапия не будет применяться при РМЖ. Возможно будет, но, как нам представляется, по очень ограниченным показаниям, например, у больных воспалительными формами РМЖ, имеющими высоко агрессивное течение.

Таким образом, основными проблемами высокодозной химиотерапии при РМЖ являются:

  • отсутствие убедительных доказательств эффективности с точки зрения увеличения выживаемости;
  • токсичность в отношении нормальных тканей (не гематологическая);
  • высокая стоимость;
  • необходимость специально подготовленных высококвалифицированных специалистов и соответствующего медицинского оборудования.

В настоящее время много делается и в направлении поиска новых эффективных комбинаций и режимов хорошо известных препаратов. Наибольший интерес с этой точки зрения вызывают исследования таксанов. Как было показано ранее доцетаксел в дозе 100 мг/м2 является наиболее эффективным цитостатиком у больных, резистентных к антрациклиновым антибиотикам, а возможно и у первичных больных. Однако в этом режиме его применение сопровождается достаточно высокой гематологической и не гематологической токсичностью. В настоящее время изучение таксанов идет по следующим направлениям:

  • еженедельное введение препаратов;
  • комбинация таксанов и антрациклиновых антибиотиков;
  • последовательное применение таксанов и антрациклиновых антибиотиков (доксорубицин а таксаны; таксаны а доксорубицин).

Целесообразность еженедельного введения препаратов этой группы связана с:

  • фармакокинетикой препаратов (пик концентрации в плазме и время выше терапевтического порога);
  • фармакодинамикой (продолжительная экспозиция на тканевом уровне);
  • антиангиогенный эффект (эндотелиальные клетки чувствительны к низким дозам таксанов).

Eженедельные введения таксанов (как доцетаксела, так и паклитаксела) хорошо переносятся больными и практически не сопровождаются появлением токсических реакций III и IV степени (таблица 2).

Таблица 2.
Частота побочных токсических реакций доцетаксела в режиме еженедельных введений (Burstein et al., ASCO, 1999).

  1 ст. 2 ст. 3 ст. 4 ст.
Все осложнения 24% 48% 28% -
Гранулоцитопения 14% 14% 14% -
Анемия 69% 17% - -
Неврологические 14% 3% 3% -
Алопеция 24% 41% - -
Тошнота/рвота 28% 7% 3%  

Оценка в этом режиме как доцетаксела, так и паклитаксела показала достаточно высокую эффективность этих препаратов у резистентных больных (таблица 3).

Таблица 3.
Эффективность паклитаксела и доцетаксела в режиме еженедельного введения у больных диссеминированным РМЖ, резистентных к стандартному лечению.

  Число больных ПР+ЧР ПР
Паклитаксел 80 мг/м2
Perez E. et al.,ASCO, 1999 130 20,7% 4,6%
Seidman A. et al., ASCO, 1999 30 53% 10%
Доцетаксел 35-40 мг/м2
Burstein et al., ASCO, 1999 17 41% -
Mey U. et al.,ASCO, 1999 13 23% -

Как видно из вышесказанного, еженедельный режим введения таксанов является весьма перспективным и имеет несомненные "плюсы":

  • низкая острая и кумулятивная гематологическая токсичность;
  • новые возможности для комбинированной терапии.

Однако нельзя пройти мимо и очевидных недостатков этого режима:

  • необходимость еженедельного введения цитостатика;
  • высокая стоимость;
  • отсутствие данных о сравнительной эффективности со стандартным режимом введения таксанов.

Другим перспективным направлением использования таксанов при РМЖ является комбинирование их с антрациклиновыми антибиотиками. Целесообразность этой комбинации обусловлена следующим:

  • антрациклины и таксаны являются самыми эффективными препаратами при РМЖ;
  • имеют разный механизм действия;
  • не обладают перекрестной резистентностью;
  • обладают синергизмом при клиническом применении.

В ряде клинических исследований показана высокая эффективность комбинации доцетаксела и паклитаксела с доксорубицином и эпирубицином при использовании в качестве химиотерапии I линии. При этом частота лечебных эффектов достигает 80-90% (в том числе полный регресс - 25%). Сейчас эта комбинация активно изучается с точки зрения эффективности и токсичности, а также влияния на показатели выживаемости больных.

Выявление новых эффективных препаратов для больных диссеминированным РМЖ является вторым важным направлением развития химиотерапии в настоящее время. В таблице 4 представлен список препаратов, для которых в настоящее время завершаются клинические испытания, и они в ближайшее время будут доступны для практического здравоохранения.

Таблица 4.
Эффективность новых цитостатиков при РМЖ.

Препараты Частота лечебных эффектов (ПР+ЧР)
Антиметаболиты:
Капецитабин 25-36%
УФТ 24-40%
Ралтитрексид 26%
Гемцитабин 37%
Антрациклины, антрапиразолоны:
doxil/caelix (липосомный доксорубицин) 13-31%
идарубицин 37%
лозоксантрон 35-43%
Ингибиторы топоизомеразы I:
Иринотекан 8-23%
Топотекан 10-36%
Платиновые аналоги:
Оксалиплатин 21%
Моноклональные антитела:
Трастузумаб 15-24%

Наиболее перспективными на сегодняшний день, с нашей точки зрения, представляются трастузумаб и капецитабин.

Герцептин (трастузумаб) представляет собой гуманизированное (гиперхимерное) рекомбинантное анти-HER-2 антитело, состоящее на 95% из человеческого и на 5% из мышиного белка. Как и все гуманизированные антитела препарат обладает низкой иммуногенностью (нейтрализующие антитела обнаружены только у 1 больной из 903 обследованных). В основе механизма его действия лежит высоко специфическое связывание с наружными мембранными доменами HER-2 белкового рецептора, за которым следует выраженная антиген зависимая цитотоксическая реакция (ADCC). Как показали исследования M. Сobleigh et al. (1998) и D. Slamon et al. (1998) герцептин обладает значительной противоопухолевой активностью у больных с повышенной экспрессией HER-2, резистентных к стандартному цитотоксическому лечению (ПР+ЧР у 25%). В исследованиях in vitro установлен синергизм или аддитивный эффект герсептина и большинства цитостатиков эффективных при РМЖ, что открывает большие перспективы по его комбинированию (таблица 5).

Таблица 5.
Эффективность герсептина в комбинации с некоторыми цитостатиками in vitro. (Nabholtz J., ASCO, 1999).

Препарат Взаимодействие с герцептином
Цис- и карбоплатин
Этопозид
Тиофосфамид
Доксорубицин
Паклитаксел
Доцетаксел
Метотрексат
Винбластин
5-фторурацил
Синергизм
Синергизм
Синергизм
Аддитивный
Аддитивный
Синергизм
Аддитивный
Аддитивный
Антагонизм

Вторым очень интересным новым препаратом является капецитабин (кселода). Капецитабин обладает уникальной способностью избирательно активизироваться в опухоли в 5-фторурацил. При этом его концентрация в опухолевой ткани в 30-40 раз превышает таковую в окружающих здоровых тканях. Механизм действия капецитабина существенно отличается от других цитостатиков как с точки зрения уникальной ферментной активизации в опухолевой ткани, так и его цитотоксических мишеней (тимидилат синтетаза). Препарат характеризуется низкой частотой гематологических осложнений. Как показали сравнительные рандомизированные исследования, капецитабин и паклитаксел обладают сопоставимой активностью у больных РМЖ, резистентных к антрациклиновым антибиотикам (частота ПР+ЧР 36% и 26% соответственно). При этом капецитабин имеет несравненно более благоприятный спектр токсичности, что делает его препаратом выбора для больных, получавших несколько линий химиотерапии. Еще одним достоинством препарата является возможность его применения в амбулаторных условиях.

Третьим важным направлением развития современной химиотерапии является поиск путей индивидуализации лечения на основе молекулярных маркеров (HER-2). HER-2-neu является онкогеном, который экспрессируется у 25-30% больных РМЖ.. Амплификация этого онкогена приводит к образованию в избыточном количестве рецепторов HER-2 из семейства эпидермального фактора роста. Установлено, что повышение уровня экспрессии рецепторов HER-2 сопровождается:

  • повышением скорости роста опухоли;
  • большей частотой метастазирования;
  • ухудшением прогноза для ранних и поздних стадий;
  • повышением чувствительности опухоли к антрациклиновым антибиотикам;
  • снижением в 2 раза безрецидивной и общей выживаемости больных.

Значение уровня экспрессии HER-2 оценивалось в ряде рандомизированных клинических исследований. Их результаты неоднозначны. Однако уже сейчас рекомендуется учитывать его при планировании лечебной тактики наряду с общепринятыми клиническими параметрами и уровнем содержания рецепторов стероидных гормонов (рисунок 1 и 2).

Как следует из сказанного, за последние годы достигнут значительный прогресс в химиотерапии диссеминированного РМЖ. Вместе с тем, проблема лечения этой патологии пока далека от полного разрешения.

Остается много вопросов и главные из них:

  • можно ли ожидать драматического улучшения от внедрения новых схем лечения?
  • каким образом можно увеличить выживаемость больных диссеминированным РМЖ?

Рисунок 1 и 2 - Алгоритм выбора лечения с учетом уровня HER-2 ("А" - доксорубицин); "другие" - винорельбин, длительные инфузии 5-фторурацила, капецитабин).


Рис.2.


Рис.3.