Материалы конгрессов и конференций

III РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ С НЕЙТРОПЕНИЕЙ

В.В.Птушкин
Российский онкологический научный центр им Н.Н.Блохина РАМН

Связь нейтропении (в основном при лейкозах или агранулоцитозах) и инфекции была впервые отмечена более 100 лет назад. В 1960-х годах некоторыми исследователями была показана количественная взаимосвязь глубины и длительности падения содержания циркулирующих нейтрофильных лейкоцитов с числом развивающихся инфекционных эпизодов. В то же время изолированная нейтропения (врожденная, циклическая, идиопатическая) встречается достаточно редко. Чаще всего это состояние развивается наряду с анемизацией и тромбоцитопенией как одно из проявлений депрессии костного мозга у пациентов, получающих цитостатики или облучение по поводу опухолевых заболеваний. Нейтропения при этом сочетается с той или иной степенью поражения кожных покровов и слизистых, а также некоторых звеньев гуморального иммунитета. Учитывая высокую опасность инфекции у больных с нейтропенией, важным представляется рассмотреть все аспекты, влияющие на ее возникновение, характер протекания и лечение.

Физические барьеры на пути инфекции и их повреждение.

Основными физическими барьерами на пути микробного проникновения в организме являются кожа и слизистые. Здоровая кожа эффективно препятствует инвазии микроорганизмов. Значительно нарушают проницаемость кожных покровов постоянные сосудистые катетеры. Даже при наличии имплантируемого порта катетера кожная флора (в основном коагулазонегативные стафилококки) при инъекциях может проникать в кровоток. Чаще всего встречается инфекция внутренней поверхности катетера. Внутривенные катетеры нередко являются входными воротами для инфекции, вызванной коагулазонегативными стафилококками, грибами рода Candida и, реже, Aspergillus spp.

Слизистая ротовой полости часто повреждается при проведении цитостатической или лучевой терапии, особенно в случае нейтропении. Участки повреждения могут стать входными воротами для таких микроорганизмов, вегетирующих в полости рта, как зеленящие стрептококки, Stomatococcus mucilaginosus, Capnocytophaga spp., а также грибы.

В кишечнике содержится огромное количество микроорганизмов. Преобладают в этом сообществе анаэробы, препятствующие появлению экзогенных, потенциально более опасных микробов, что получило название колонизационной резистентности. Применение антибактериальных препаратов часто приводит к нарушению колонизационной резистентности вследствие изменения в микробном соотношении алиментарного канала. Снижение данного вида резистентности приводит к повышенному росту дрожжеподобных грибов, к колонизации госпитальными штаммами грамотрицательных бактерий и энтерококками.

Нарушение фагоцитарной защиты.

Нейтрофильные лейкоциты, фагоцитируя патогены, проникшие через физические защитные барьеры, являются критическим компонентом естественной защиты организма. Нейтропения приводит к тому, что бактериальные и грибковые возбудители, попадая во внутреннюю среду, получают возможность беспрепятственно размножаться, формировать локальный очаг, распространяться и вызывать быстротекущий сепсис. Клинически это было подтверждено в исследовании J.P.Bodey, показавшем, что риск инфекционных осложнений превышает 50% при уменьшении числа нейтрофилов в крови ниже 0,5х109/л.

Активированные тканевые макрофаги представляют еще один важный элемент защиты организма в отношении таких внутриклеточных микроорганизмов как микобактерии, листерии, бруцеллы и токсоплазмы. Содержание макрофагов меньше подвержено колебаниям при химиотерапии, но в случае повреждения их функции, что наблюдается при применении стероидов, первичная резистентность в отношении этих патогенов значительно снижается.

Профилактика бактериальной инфекции

Пациенты со значительным и продолжительным снижением защитных механизмов (глубокая длительная нейтропения) нуждаются в ограничении контактирования с микробами окружающей среды. С этой целью их помещают в чистые или стерильные палаты с ламинарным потоком фильтруемого воздуха (особенно в случае аллогенной трансплантации костного мозга) и исключают прием пищевых продуктов, не прошедших термообработку. Для предотвращения инвазии резидентной флоры с кожи, слизистой дыхательных путей и алиментарного тракта у таких пациентов профилактически применяют противомикробные препараты. Это позволяет снизить риск развития инфекции.

Профилактическое назначение антибиотиков при нейтропении.

Профилактическое назначение антибиотиков может принести пользу в случае высокого риска быстротекущей и потенциально жизнеопасной инфекции. К недостаткам профилактики относят повышение токсичности лечения и возможность суперинфекции резистентными штаммами бактерий и грибов. Это соображение легло в основу принципа использования профилактики только у пациентов с наибольшим риском инфекции и в ограниченный период времени.

К такой группе больных, возможно нуждающихся в профилактическом назначении антибиотиков, относят в первую очередь тех, кто имеет глубокую нейтропению (ниже 100 клеток в 1 мкл), поражение кожи и слизистых (сосудистый катетер, выраженный мукозит), а также подвергаемых эндоскопическим исследованиям (гастроскопия и бронхоскопия), имеющих перидонтальные и одонтогенные инфекционные процессы и опухолевую обструкцию бронхов.

В последнее время чаще применяется абсорбирующиеся препараты, обладающие системным действием. Это может быть ко-отримоксазол (Бисептол, Котрим) в дозе 960 мг 2 раза в сутки, а также такие фторхинолоны как офлоксацин (Таривид) 4 мг 2 раза в сутки или ципрофлоксацин (Ципробай, Цифран) 500 мг 2 раза в сутки.

Диагностика и лечение инфекции у больных с нейтропенией

Особенности нейтропенической инфекции

Течение инфекции у больных с нейтропенией отличается тяжестью и быстрым прогрессированием. Даже небольшая отсрочка введения противоинфекционных препаратов значительно ухудшает прогноз лечения. Другой особенностью протекания инфекции в условиях нейтропении является скудность ее клинических проявлений. Повышение температуры зачастую является единственным проявлением текущего инфекционного процесса. Для характеристики данной группы пациентов широко используется термин фебрильная нейтропения. Согласно критериям Американского общества инфекционных заболеваний фебрильную нейтропению определяют как однократное повышение температуры тела, измеренной в ротовой полости пациента, более 38.30С или ее двукратное повышение более 38.00С с интервалом в 1 час при содержании нейтрофилов крови менее 1000 клеток в 1 мкл. В случае возникновения данного осложнения доктор должен решить вопрос о немедленном начале антибиотикотерапии.

Лечение фебрильной нейтропении

В подавляющем большинстве случаев лечение фебрильной нейтропении начинается эмпирически, то есть до получения подтверждения инфекции бактериологическими методами, в связи с чем используются антибиотики широкого спектра действия. Обязательным является применение препаратов, направленных против опасных грамотрицательных возбудителей (в том числе синегнойной палочки) ввиду остроты и тяжести инфекционных осложнений, вызываемых этими патогенами. Помимо антибиотиков в последние годы большое внимание стали также уделять применению гранулоцитарного и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующих факторов, способных уменьшить глубину и длительность нейтропении.

Применение комбинированной антибиотикотерапии

Исторически при лечении инфекции у пациентов с нейтропенией часто использовались комбинации беталактамных антибиотиков и аминогликозидов, активных против различных грамотрицательных возбудителей и обладающих синергизмом in vitro. В то же время использование аминогликозидсодержащих комбинаций увеличивает риск нефротоксичности. Клиническое преимущество таких комбинаций показано только при инфекциях, обусловленных грамотрицательными бактериями у пациентов с длительной гранулоцитопенией. Число таких больных невелико и составляет менее 5 % по данным трех последних исследований EORTC. В остальных случаях при отсутствии грамотрицательной бактериемии в гемокультуре эмпирическое назначение аминогликозида можно быстро прекратить.

Монотерапия

Появление в клинической практике активных антибиотиков с широким спектром действия, таких как цефтазидим (Фортум, Тазицеф), имипенем (Тиенам), меропенем (Меронем), цефепим (Максипим), пиперациллин/тазобактам (Тазоцин), открыло новые возможности терапии. Использование одного антибиотика у больных с нейтропенической инфекцией могло бы снизить токсичность и уменьшить затраты на лечение. Первое сравнительное клиническое исследование с цефтазидимом показало, что его применение не менее эффективно, чем использование комбинации карбенициллина, цефалотина и гентамицина. Эффективность комбинации имипенема и амикацина оказалась соотносимой с эффективностью монотерапии имипенемом (76% и 72% соответственно). Аналогичные данные были получены при сравнении эффективности монотерапии меропенемом с комбинацией цефтазидима и амикацина у больных с нейтропенической инфекцией. Несколько исследований проводилось с цефалоспоринами 4 генерации. Эффективность цефепима при сравнительных исследованиях оказалась не меньшей, чем у комбинации цефтазидима с амикацином и пиперациллина с гентамицином. В одном крупном контролируемом исследовании применение монотерапии пиперациллином/тазобактамом у больных с фебрильной нейтропенией оказалось не менее эффективным, чем комбинированная терапия цефтазидимом и амикацином.

В цитируемых исследованиях многие эпизоды нейтропенической лихорадки возникали у пациентов с лимфомами и солидными опухолями, получающих менее агрессивную цитостатическую терапию, чем больные лейкозами. У значительной части из них не удавалось выявить микробиологических или клинических признаков инфекции (за исключением лихорадки в период нейтропении), и эмпирическая антибиотикотерапия в данной группе, как правило, была высоко эффективна. Нет сомнений, что у этих пациентов монотерапия антибиотиком широкого спектра действия (цефепимом, цефтазидимом, имипенемом или меропенемом) на первом этапе вполне адекватна, и ее модифицирование необходимо лишь при получении клинических или микробиологических данных. Подобная схема не всегда применима к подгруппе пациентов с глубокой длительной нейтропенией. У части этих пациентов монотерапия может быть эффективна, однако, ввиду высокой опасности инфекции, обусловленной грамотрицательными бактериями, комбинированную терапию целесообразно назначить уже на первом этапе лечения.

Модифицирование первоначальной схемы противоинфекционной терапии

Эффективность начальной схемы лечения инфекции больных с нейтропенией определяется в течение 48-72 часов. Нормализация температуры, уменьшение признаков токсинемии (снижение АД, тахикардия, слабость), отрицательные гемокультуры могут расцениваться как полный эффект. В то же время в ряде случаев этого не происходит, или симптомы инфекции возвращаются через некоторое время. Даже при применении самых эффективных режимов комбинированной терапии или монотерапии от 30% до 70% пациентов не отвечают на первоначальную схему антибактериального лечения. Чаще всего неэффективность первоначальной терапии обусловлена присутствием в качестве возбудителей метициллинрезистентных штаммов стафилококков, обладающих высокой устойчивостью к большинству беталактамов и аминогликозидов.

В этом случае, как правило, проводят модифицирование первоначальной схемы с учетом вероятности возбудителя. Частота грамположительной флоры, резистентной к антибиотикам первой линии терапии, достаточно высока. При отсутствии результатов бактериологического исследования к проводимой терапии добавляют гликопептиды (ванкомицин или тейкопланин), обладающие высокой активностью в отношении полирезистентной грамположительной флоры. Эти препараты обычно не включают в первую линию терапии по двум причинам: во-первых, отсрочка их назначения не ухудшает окончательных результатов лечения, а, во-вторых, гликопептиды обладают определенной нефротоксичностью. В некоторых центрах, широко применяющих гликопептидные антибиотики, появление ванкомицинрезистентных энтерококков создает серьезную проблему селекции крайне опасного возбудителя. Все эти соображения позволяют в большинстве случаев отложить начало применения гликопептидов до получения результатов бактериологических исследований или выявления неэффективности первой схемы.

Грибы являются второй частой причиной инфекционных осложнений, требующей модифицирования первоначальной схемы лечения. По данным различных контролируемых исследований, раннее эмпирическое назначение Амфотерицина В (Фунгизон) позволяет ликвидировать признаки инфекции приблизительно у 10% пациентов, лихорадящих на фоне антибиотикотерапии широкого спектра действия в течение 4-5 суток. Токсичность Амфотерицина В существенна, и в последние годы для лечения нейтропенической лихорадки используют азоловые препараты (флуконазол и итраконазол). Недостатком эмпирического использования флуконазола является отсутствие эффекта в отношении грибов рода Aspergillus. Итраконазол обладает более широким спектром активности, однако он не имеет парентеральной формы, а его фармакокинетические параметры при пероральном приеме нестабильны. Второй проблемой является рост числа резистентных к азоловым препаратам форм кандиды, развивающийся при широком их использовании. Поэтому в настоящее время, несмотря на определенную токсичность, основным препаратом для эмпирической терапии грибковых инфекций остается Амфотерицин В благодаря наиболее широкому спектру активности, проявляемой, в том числе в условиях нейтропении.

Улучшить переносимость Амфотерицина В позволяет создание липосомальных, менее токсичных и более эффективных форм препарата. Особенно это важно при лечении аспергиллезных инфекций, когда требуется вводить его высокие дозы. Исследование по применению липосомальной формы Амфотерицина В (Амбисома) показало, что его использование не менее эффективно и значительно менее токсично, чем применение Амфотерицина В.

Применение современных схем лечения фебрильной нейтропении позволило в десять раз сократить смертность от этого грозного осложнения, составлявшую в 1960-х годах до 50-70%. Это расширило возможности химиотерапии за счет более безопасного ее проведения.