МЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЕГКОГО: НЕКОТОРЫЕ ИТОГИ И ПЕРСПЕКТИВЫ.
М.Б.Бычков
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) встречается примерно у 25% больных раком легкого. Среди более 65000 новых случаев рака легкого, которые ежегодно регистрируются в России, примерно 16000 будут соответствовать МРЛ. В табл.1 показаны контрастные клинические различия мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ).
Табл.1.
Контрастные клинические отличия МРЛ и НМРЛ.
МРЛ | НМРЛ | |
---|---|---|
Пропорция случаев | 1/3 | 2/3 |
Отдаленные метастазы | 2/3 | 1/3 |
Клиническое течение | быстрое | иногда медленное |
Резектабельность | редко | 1/3 |
Чувствительность к лучевой терапии | постоянно | 1/2 |
Излечение с помощью лучевой терапии | редко | необычно |
Чувствительность к химиотерапии | постоянно | случайно |
Излечение с помощью химиотерапии | случайно | никогда |
МРЛ, как правило, высокочувствителен к химиотерапии (ХТ) и лучевой терапии (ЛТ). Была показана высокая эффективность химиотерапии (ОЭ - у 80-100%, полная ремиссия (ПР) - у 30-50% пациентов). Достижение полной ремиссии позволило увеличить 2-летнюю выживаемость до 18%, а у 5-10% пациентов добиться излечения. В течение 30 лет комбинированная химиотерапия была краеугольным камнем лечения МРЛ. В многочисленных исследованиях изучались различные комбинации, режимы, дозы препаратов. Лучевая терапия считалась только дополнительным методом лечения. Однако еще в 1990 году Salazar проанализировал результаты химиотерапии и химиолучевой терапии у 3393 больных МРЛ и показал, что число ОЭ, а также 2-3-летняя выживаемость в группе с химиолучевой терапией почти в 2 раза больше, чем в группе с химиотерапией. В то же время рецидивы в грудной клетке более чем в 2,5 раза реже встречались при химиолучевой терапии (табл.2.).
Табл.2.
Результаты рандомизированных исследований по сравнительной оценке химиотерапии и химиолучевой терапии МРЛ (Salazar O., 1996)
Химиотерапия | Химиолучевая терапия | |
---|---|---|
Число больных | 735 | 2658 |
ПР | 27% | 31% |
ЧР | 44% | 50% |
Медиана выживаемости (мес.) | 5-14 | 6-19 |
Выживаемость % | ||
1 год | 39 | 46 |
2 года | 9 | 17 |
3 года | 8 | 15 |
Рецидивы в грудной клетке | 67% | 28% |
Одна из дискуссионных проблем при лечении МРЛ - это место лучевой терапии в плане лечения. Ряд онкологов до сих пор считают, что лучевая терапия должна быть первой линией лечения МРЛ. Другие отводят лучевой терапии лишь роль паллиативного метода. В табл.3 приведены сводные данные о результатах 13 крупных рандомизированных исследований в США и Европе по лечению 1086 больных МРЛ, в которых лучевая терапия была использована на разных этапах лечения.
Табл.3.
Выживаемость больных МРЛ в зависимости от времени проведения лучевой терапии (рандомизированные исследования).
ЛТ затем ХТ |
ХТ + ЛТ | ХТ, ЛТ, ХТ |
ХТ, ЛТ, ХТ, ЛТ, ХТ |
ХТ затем ЛТ |
Всего | |
---|---|---|---|---|---|---|
Число исследований | 2 | 4 | 5 | 1 | 1 | 13 |
Число больных | 121 | 312 | 388 | 100 | 165 | 1086 |
ПР% | 48 | 57 | 52 | 44 | 67 | 50 |
ЧР% | 32 | 25 | 27 | 23 | 27 | 31 |
Медиана выживаемости (мес.) | 10 | 13 | 15 | 16 | 12 | 14 |
Выживаемость % | ||||||
1 год | 46 | 48 | 53 | - | 50 | 50 |
2 года | 10 | 19 | 21 | - | 24 | 20 |
Как следует из табл.3, при сравнительно одинаковой частоте ОЭ во всех группах число полных ремиссий и медиана выживаемости значительно выше у тех больных, у которых химиотерапия была 1-й линией лечения, а затем проводилась лучевая терапия. 2-летняя выживаемость также была в 2.5 раза больше в группах, где химиотерапия была 1-й линией лечения.
В настоящее время общепризнанно, что химиотерапия должна быть 1-й линией лечения МРЛ, а лучевая терапия должна быть максимально приближена к химиотерапии или проводиться с ней одновременно. Одним из важных прогностических факторов при МРЛ является состояние больного (PS), измеряемое по шкале ВОЗ. Ihde D. в 1997 году опубликовал данные о корреляции между состоянием больного, стадией заболевания и возможностью в зависимости от них достижения полной ремиссии (табл.4).
Табл.4.
Корреляция между состоянием больного, стадией заболевания и частотой полных ремиссий.
PS | Локализованный процесс, % | ПР, % |
---|---|---|
0-1 | 41 | 56 |
2 | 27 | 38 |
3-4 | 7 | 18 |
Как следует из табл.4, при локализованном процессе ПР удается получить в 2 раза чаще при состоянии больного по шкале 2, чем при 3-4, и в 3 раза чаще при состоянии 0-1.Существуют также различные мнения о длительности лечения МРЛ. В табл.5 приведены сводные данные различных авторов, где в рандомизированных исследованиях сравнивались данные о различиях в выживаемости при 4 и 8 курсах лечения, 5 и 12 курсах, 6 и 12 и от 0 до 6 курсов после достижения полной ремиссии.
Табл.5.
Рандомизированные клинические испытания по оценке длительности химиотерапии при МРЛ.
Авторы | ОЭ | Число курсов химио- терапии | Число больных | Статисти- чески доказанные различия в выжива- емости |
---|---|---|---|---|
Giaccone | Без прогрес- сирования | 5 и 12 | 426 | нет |
Spiro | Без прогрес- сирования | 4 и 8 | 610 | нет |
Bleehan | ПР, ЧР | 6 и 12 | 256 | нет |
Ettinger | ПР | 0 - до прогрес- сирования | 73 | нет |
Данные этих исследований показали, что при всех указанных вариантах длительности лечения, статистически доказанных различий в выживаемости получено не было.
Еще одна проблема при лечении МРЛ - риск появления вторичных злокачественных опухолей у ранее леченных больных. Armstrong J. с соавт. (1995) опубликовали данные о частоте появления различных вторичных злокачественных опухолей у лечившихся или излеченных больных МРЛ. Наиболее часто выявлялся НМРЛ (риск его появления - 7,4%), затем, по убывающей - острый нелимфобластный лейкоз, рак мочевого пузыря, рак прямой кишки, лимфомы, второй МРЛ. Интервал после лечения МРЛ - от 1 до 5 лет. Мы наблюдали больного МРЛ, который был излечен от МРЛ и наблюдался в течение 17 лет, а затем у него возник второй МРЛ в том же бронхе того же легкого с быстрой генерализацией процесса.
И, наконец, в последние годы начинает подвергаться сомнению основное, до сих пор существующее правило лечения МРЛ, - необходимость высокодозной химиотерапии. Хотя существует ряд солидных опухолей, при которых используется принцип эскалации доз, однако лишь при МРЛ была показана четкая зависимость увеличения числа объективных эффектов и полных ремиссий по мере увеличения разовых доз цитостатиков. В то же время было отмечено, что существует предел повышения доз препаратов, когда токсичность нарастает, а эффективность не увеличивается. Увеличение частоты полных ремиссий (до 70-80%), к сожалению, не трансформировалось в увеличение ранее достигнутых цифр выживаемости при МРЛ. В настоящее время показано (Murray et al, 1999), что при распространенном МРЛ схема CODE (цисплатин + винкристин + доксорубицин + этопозид), использованная 1 раз в неделю, привела к впечатляющим результатам (медиана выживаемости - 61 неделя, 2-летняя выживаемость - 30%). Авторы предлагают провести рандомизированное исследование по сравнению схемы CODE 1 раз в неделю со стандартной для МРЛ схемой CAV (1 раз в 3 недели) (табл.6).
Табл.6.
Сравнительное изучение схемы CODE и CAV-EP при распространенном МРЛ. (Рандомизированное исследование NCI, Канада) Murrey N., et al, 1999
CAV-EP | CODE | |||
---|---|---|---|---|
Число больных | % | Число больных | % | |
Полная ремиссия | 20 | 22 | 23 | 27 |
Частичная ремиссия | 42 | 48 | 51 | 60 |
Стабилизация | 9 | 10 | 5 | 6 |
Прогрессирование | 18 | 20 | 6 | 7 |
Всего | 89 | ОЭ - 70% | 85 | ОЭ - 87% |
Режим лечения.
Недели | 1 | 4 | 7 | 10 | 13 | 16 |
лечения | CAV | EP | CAV | EP | CAV | EP |
Схема CODE: | цисплатин 25 мг/м2 1 день |
винкристин 1 мг/м2 1 день | |
доксорубицин 40 мг/м2 1 день | |
этопозид 80 мг/м2 1, 2, 3 дни 1 раз в неделю 8-9 недель |
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
Как минимум три направления планируются в клинических исследованиях по МРЛ в ближайшие годы: первое - разработка стратегии профилактики у долгоживущих больных с локализованным процессом, второе - новые комбинации препаратов с включением в них новых цитостатиков, третье - разработка новых лечебных стратегий, основанных на понимании биологии МРЛ.
Направления будущих исследований при МРЛ.
Направления | Методы | |
---|---|---|
1. | Разработка стратегии профилактики у долгоживущих больных с локализованным МРЛ. | Отказ от курения. Применение ретиноидов. |
2. | Разработка новых комбинаций препаратов с включением новых цитостатиков. | Топотекан + таксол Гемцитабин + таксол Навельбин + карбоплатин Цисплатин + таксотер |
3. | Разработка новых лечебных стратегий на основе биологии МРЛ. | Комбинация химиотерапии с антиангиогенными агентами (VEGF).
Стратегия иммунотерапии, направленная на гиперэкспрессию антигенов р53 и NY-ESO и др. Молекулярные нарушения в генах Rb, bcl-2, p53. |
Основные пути улучшения выживаемости больных МРЛ находятся в области понимания биологии этого злокачественного процесса. Комбинация максимально эффективной химиотерапии с антиангиогенными препаратами, такими как антитела к сосудистому васкулярному эндотелиальному ростовому фактору (VEGF) или фактору ингибитору рецептора тирозинкиназы дает надежды на улучшение результатов лечения. Молекулярные нарушения в генах, таких как р53, Rb, bcl-2, имеющие место при МРЛ, могут стать дополнительной целью для улучшения результатов лечения МРЛ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.
1. Postmus P.E., Smit E.F. Small cell lung cancer: is there a standard therapy. Oncology, 1998, 12, 1 suppl.2, 25-31.
2. Comis R.L., Friendland D.M., Good B.C. Small-cell lung cancer: a perspective on the past and preview of the future. Oncology, 1998, 12, 1, suppl.2, 44-51.
3. Turrisi A.T.III. Integrating thoracic radiotherapy in the treatment of limited small-cell lung cancer. Oncology, 1998, 12, 1, suppl.2, 15-19.
4. Splinter T.A.W. Chemotherapy of SCLC: duration of treatment. Lung Cancer, 1989, 5, 186-195.
5. Murray N., et al, The importance of timing of thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited-stage SCLC. J. Clin. Oncol., 1993, 11, 336-344.
6. Ihde D.C., Pass H.J., Glatstein E.I. SCLC. In Cancer: Principles and Practice of Oncology, Philad., 1993, 723-758.
7. Perry M.C. Future directions in the therapy of SCLC. Chest Surgery Clinics of North America, 1997, 7, 183-194.
8. Murray N. Treatment of SCLC: the state of the art. Lung Cancer, 1997, 17, 75-89.
9. McCracken I.D., et al. Concurrent chemotherapy-radiotherapy for limited SCLC. J. Clin. Oncol., 1990, 8, 892-898.
10. Payne D.G., et al. SCLC: role of thoracic irradiation and its limiting in relation to chemotherapy. Bull. Cancer, 1994, 81, 119-128.
11. Ihde D.C., Tucker M.A. Second primary malignancies in SCLC. J. Clin. Oncol., 1992, 10, 1511-1513.
12. Minna J.D., et al. Cancer of the lung: Molecular biology of lung cancer. In Cancer: Principles and Practice of Oncology, 1997, 849-857.
13. Williams C.L., Basic science of SCLC. In Chest Surgery Clin.of North Am. Small-cell carcinoma, 1997, 7, 1-20.
14. Anderson M.L.M., Spandidos D.A., Oncogenes and onco-suppressor genes in lung cancer. Respir. Med., 1993, 87, 413-420.