Материалы конгрессов и конференций

III РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

МЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЕГКОГО: НЕКОТОРЫЕ ИТОГИ И ПЕРСПЕКТИВЫ.

М.Б.Бычков
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) встречается примерно у 25% больных раком легкого. Среди более 65000 новых случаев рака легкого, которые ежегодно регистрируются в России, примерно 16000 будут соответствовать МРЛ. В табл.1 показаны контрастные клинические различия мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ).

Табл.1.
Контрастные клинические отличия МРЛ и НМРЛ.

  МРЛ НМРЛ
Пропорция случаев 1/3 2/3
Отдаленные метастазы 2/3 1/3
Клиническое течение быстрое иногда медленное
Резектабельность редко 1/3
Чувствительность к лучевой терапии постоянно 1/2
Излечение с помощью лучевой терапии редко необычно
Чувствительность к химиотерапии постоянно случайно
Излечение с помощью химиотерапии случайно никогда

МРЛ, как правило, высокочувствителен к химиотерапии (ХТ) и лучевой терапии (ЛТ). Была показана высокая эффективность химиотерапии (ОЭ - у 80-100%, полная ремиссия (ПР) - у 30-50% пациентов). Достижение полной ремиссии позволило увеличить 2-летнюю выживаемость до 18%, а у 5-10% пациентов добиться излечения. В течение 30 лет комбинированная химиотерапия была краеугольным камнем лечения МРЛ. В многочисленных исследованиях изучались различные комбинации, режимы, дозы препаратов. Лучевая терапия считалась только дополнительным методом лечения. Однако еще в 1990 году Salazar проанализировал результаты химиотерапии и химиолучевой терапии у 3393 больных МРЛ и показал, что число ОЭ, а также 2-3-летняя выживаемость в группе с химиолучевой терапией почти в 2 раза больше, чем в группе с химиотерапией. В то же время рецидивы в грудной клетке более чем в 2,5 раза реже встречались при химиолучевой терапии (табл.2.).

Табл.2.
Результаты рандомизированных исследований по сравнительной оценке химиотерапии и химиолучевой терапии МРЛ (Salazar O., 1996)

  Химиотерапия Химиолучевая терапия
Число больных 735 2658
ПР 27% 31%
ЧР 44% 50%
Медиана выживаемости (мес.) 5-14 6-19
Выживаемость %
1 год 39 46
2 года 9 17
3 года 8 15
Рецидивы в грудной клетке 67% 28%

Одна из дискуссионных проблем при лечении МРЛ - это место лучевой терапии в плане лечения. Ряд онкологов до сих пор считают, что лучевая терапия должна быть первой линией лечения МРЛ. Другие отводят лучевой терапии лишь роль паллиативного метода. В табл.3 приведены сводные данные о результатах 13 крупных рандомизированных исследований в США и Европе по лечению 1086 больных МРЛ, в которых лучевая терапия была использована на разных этапах лечения.

Табл.3.
Выживаемость больных МРЛ в зависимости от времени проведения лучевой терапии (рандомизированные исследования).

  ЛТ
затем ХТ
ХТ + ЛТ ХТ, ЛТ,
ХТ
ХТ, ЛТ,
ХТ, ЛТ,
ХТ
ХТ затем
ЛТ
Всего
Число исследований 2 4 5 1 1 13
Число больных 121 312 388 100 165 1086
ПР% 48 57 52 44 67 50
ЧР% 32 25 27 23 27 31
Медиана выживаемости (мес.) 10 13 15 16 12 14
Выживаемость %
1 год 46 48 53 - 50 50
2 года 10 19 21 - 24 20

Как следует из табл.3, при сравнительно одинаковой частоте ОЭ во всех группах число полных ремиссий и медиана выживаемости значительно выше у тех больных, у которых химиотерапия была 1-й линией лечения, а затем проводилась лучевая терапия. 2-летняя выживаемость также была в 2.5 раза больше в группах, где химиотерапия была 1-й линией лечения.

В настоящее время общепризнанно, что химиотерапия должна быть 1-й линией лечения МРЛ, а лучевая терапия должна быть максимально приближена к химиотерапии или проводиться с ней одновременно. Одним из важных прогностических факторов при МРЛ является состояние больного (PS), измеряемое по шкале ВОЗ. Ihde D. в 1997 году опубликовал данные о корреляции между состоянием больного, стадией заболевания и возможностью в зависимости от них достижения полной ремиссии (табл.4).

Табл.4.
Корреляция между состоянием больного, стадией заболевания и частотой полных ремиссий.

PS Локализованный процесс, % ПР, %
0-1 41 56
2 27 38
3-4 7 18

Как следует из табл.4, при локализованном процессе ПР удается получить в 2 раза чаще при состоянии больного по шкале 2, чем при 3-4, и в 3 раза чаще при состоянии 0-1.Существуют также различные мнения о длительности лечения МРЛ. В табл.5 приведены сводные данные различных авторов, где в рандомизированных исследованиях сравнивались данные о различиях в выживаемости при 4 и 8 курсах лечения, 5 и 12 курсах, 6 и 12 и от 0 до 6 курсов после достижения полной ремиссии.

Табл.5.
Рандомизированные клинические испытания по оценке длительности химиотерапии при МРЛ.

Авторы ОЭ Число курсов химио- терапии Число больных Статисти- чески доказанные различия в выжива- емости
Giaccone Без прогрес- сирования 5 и 12 426 нет
Spiro Без прогрес- сирования 4 и 8 610 нет
Bleehan ПР, ЧР 6 и 12 256 нет
Ettinger ПР 0 - до прогрес- сирования 73 нет

Данные этих исследований показали, что при всех указанных вариантах длительности лечения, статистически доказанных различий в выживаемости получено не было.

Еще одна проблема при лечении МРЛ - риск появления вторичных злокачественных опухолей у ранее леченных больных. Armstrong J. с соавт. (1995) опубликовали данные о частоте появления различных вторичных злокачественных опухолей у лечившихся или излеченных больных МРЛ. Наиболее часто выявлялся НМРЛ (риск его появления - 7,4%), затем, по убывающей - острый нелимфобластный лейкоз, рак мочевого пузыря, рак прямой кишки, лимфомы, второй МРЛ. Интервал после лечения МРЛ - от 1 до 5 лет. Мы наблюдали больного МРЛ, который был излечен от МРЛ и наблюдался в течение 17 лет, а затем у него возник второй МРЛ в том же бронхе того же легкого с быстрой генерализацией процесса.

И, наконец, в последние годы начинает подвергаться сомнению основное, до сих пор существующее правило лечения МРЛ, - необходимость высокодозной химиотерапии. Хотя существует ряд солидных опухолей, при которых используется принцип эскалации доз, однако лишь при МРЛ была показана четкая зависимость увеличения числа объективных эффектов и полных ремиссий по мере увеличения разовых доз цитостатиков. В то же время было отмечено, что существует предел повышения доз препаратов, когда токсичность нарастает, а эффективность не увеличивается. Увеличение частоты полных ремиссий (до 70-80%), к сожалению, не трансформировалось в увеличение ранее достигнутых цифр выживаемости при МРЛ. В настоящее время показано (Murray et al, 1999), что при распространенном МРЛ схема CODE (цисплатин + винкристин + доксорубицин + этопозид), использованная 1 раз в неделю, привела к впечатляющим результатам (медиана выживаемости - 61 неделя, 2-летняя выживаемость - 30%). Авторы предлагают провести рандомизированное исследование по сравнению схемы CODE 1 раз в неделю со стандартной для МРЛ схемой CAV (1 раз в 3 недели) (табл.6).

Табл.6.
Сравнительное изучение схемы CODE и CAV-EP при распространенном МРЛ. (Рандомизированное исследование NCI, Канада) Murrey N., et al, 1999

  CAV-EP CODE
Число больных % Число больных %
Полная ремиссия 20 22 23 27
Частичная ремиссия 42 48 51 60
Стабилизация 9 10 5 6
Прогрессирование 18 20 6 7
Всего 89 ОЭ - 70% 85 ОЭ - 87%

Режим лечения.

Недели 1 4 7 10 13 16
лечения CAV EP CAV EP CAV EP
Схема CODE: цисплатин 25 мг/м2 1 день
винкристин 1 мг/м2 1 день
доксорубицин 40 мг/м2 1 день
этопозид 80 мг/м2 1, 2, 3 дни 1 раз в неделю 8-9 недель

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Как минимум три направления планируются в клинических исследованиях по МРЛ в ближайшие годы: первое - разработка стратегии профилактики у долгоживущих больных с локализованным процессом, второе - новые комбинации препаратов с включением в них новых цитостатиков, третье - разработка новых лечебных стратегий, основанных на понимании биологии МРЛ.

Направления будущих исследований при МРЛ.

  Направления Методы
1. Разработка стратегии профилактики у долгоживущих больных с локализованным МРЛ. Отказ от курения.
Применение ретиноидов.
2. Разработка новых комбинаций препаратов с включением новых цитостатиков. Топотекан + таксол
Гемцитабин + таксол
Навельбин + карбоплатин
Цисплатин + таксотер
3. Разработка новых лечебных стратегий на основе биологии МРЛ. Комбинация химиотерапии с антиангиогенными агентами (VEGF).

Стратегия иммунотерапии, направленная на гиперэкспрессию антигенов р53 и NY-ESO и др.

Молекулярные нарушения в генах Rb, bcl-2, p53.

Основные пути улучшения выживаемости больных МРЛ находятся в области понимания биологии этого злокачественного процесса. Комбинация максимально эффективной химиотерапии с антиангиогенными препаратами, такими как антитела к сосудистому васкулярному эндотелиальному ростовому фактору (VEGF) или фактору ингибитору рецептора тирозинкиназы дает надежды на улучшение результатов лечения. Молекулярные нарушения в генах, таких как р53, Rb, bcl-2, имеющие место при МРЛ, могут стать дополнительной целью для улучшения результатов лечения МРЛ.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Postmus P.E., Smit E.F. Small cell lung cancer: is there a standard therapy. Oncology, 1998, 12, 1 suppl.2, 25-31.

2. Comis R.L., Friendland D.M., Good B.C. Small-cell lung cancer: a perspective on the past and preview of the future. Oncology, 1998, 12, 1, suppl.2, 44-51.

3. Turrisi A.T.III. Integrating thoracic radiotherapy in the treatment of limited small-cell lung cancer. Oncology, 1998, 12, 1, suppl.2, 15-19.

4. Splinter T.A.W. Chemotherapy of SCLC: duration of treatment. Lung Cancer, 1989, 5, 186-195.

5. Murray N., et al, The importance of timing of thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited-stage SCLC. J. Clin. Oncol., 1993, 11, 336-344.

6. Ihde D.C., Pass H.J., Glatstein E.I. SCLC. In Cancer: Principles and Practice of Oncology, Philad., 1993, 723-758.

7. Perry M.C. Future directions in the therapy of SCLC. Chest Surgery Clinics of North America, 1997, 7, 183-194.

8. Murray N. Treatment of SCLC: the state of the art. Lung Cancer, 1997, 17, 75-89.

9. McCracken I.D., et al. Concurrent chemotherapy-radiotherapy for limited SCLC. J. Clin. Oncol., 1990, 8, 892-898.

10. Payne D.G., et al. SCLC: role of thoracic irradiation and its limiting in relation to chemotherapy. Bull. Cancer, 1994, 81, 119-128.

11. Ihde D.C., Tucker M.A. Second primary malignancies in SCLC. J. Clin. Oncol., 1992, 10, 1511-1513.

12. Minna J.D., et al. Cancer of the lung: Molecular biology of lung cancer. In Cancer: Principles and Practice of Oncology, 1997, 849-857.

13. Williams C.L., Basic science of SCLC. In Chest Surgery Clin.of North Am. Small-cell carcinoma, 1997, 7, 1-20.

14. Anderson M.L.M., Spandidos D.A., Oncogenes and onco-suppressor genes in lung cancer. Respir. Med., 1993, 87, 413-420.