ГОРМОНЫ КАК ИНДУКТОРЫ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА И МИШЕНИ ЭНДОКРИННОЙ ТЕРАПИИ.
Л.М. Берштейн
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург
Гормоны и гормоноподобные вещества являются важными и, нередко, обязательными регуляторами жизнедеятельности организма, и поэтому их вовлечение в процесс возникновения злокачественных новообразований представляется, на первый взгляд, парадоксальным. Тем не менее, и экспериментальные, и клинические наблюдения безоговорочно подтверждают их подобную "пробластомогенную" активность, оставляя, однако, нередко открытыми вопросы о том, каков при этом механизм влияния гормонов, являются ли они истинными канцерогенами, что способствует или препятствует их воздействию на различные этапы опухолевого роста, все ли гормоны одинаково опасны в канцерогенном отношении и т.д.
В каждом процессе есть, как минимум, две стороны, и поэтому избыточное (по времени или по силе/концентрации) влияние гормонального стимулятора и состояние воспринимающего (прежде всего, рецепторного) аппарата представляются одинаково существенными для реализации гормонального канцерогенеза. В последние годы взгляды на гормональную рецепцию и передачу гормонального сигнала внутрь клетки подверглись значительному пересмотру, в результате чего сформировались такие важные и для понимания закономерностей опухолевого роста направления как транскрипционная эндокринология, реверсивная эндокринология, исследование механизмов гормональной де- и гиперсенсибилизации, гетероответа и т.д. Что касается роли избыточной гормональной стимуляции ткани-мишени, то анализ этой проблемы позволяет ответить на вопрос о значении усиленной клеточной пролиферации, о ее соотношении с физиологической клеточной гибелью (апоптозом) и дифференцировкой, о химической структуре "канцерогенного" гормона-стимулятора (речь, как правило, идет о стероидах, прежде всего, эстрогенах, и об отдельных пептидах, включая истинные гормоны (пролактин) и ростовые факторы (ИПФР-1 и др.) и т.д.
Помимо влияния на клеточное размножение (что, на самом деле, еще очень далеко от феномена неопластической трансформации), некоторые гормоны и, чаще, их метаболиты обладают самостоятельной способностью вызывать повреждения ДНК с образованием специфических аддуктов и, в дальнейшем, мутаций. Это ставит вопрос не только о количественных, но и о качественных аспектах гормонального канцерогенного эффекта, а также о факторах и условиях, которые могут содействовать переводу "пермиссивно-промоторного" типа гормонального канцерогенеза в генотоксический. К числу таких условий может быть отнесено старение и влияние некоторых элементов внешней среды или социально-поведенческих реакций, включая курение и недостаточную физическую активность. Важные экзогенные составляющие, способные модифицировать пробластомогенный эффект гормонов, это и диета, потребление алкоголя, уровень радиационного фона, климатогеографическая зона (включая длительность светового дня) и т.п.
Особняком стоят экзогенные гормональные воздействия, среди которых необходимо отметить пероральные контрацептивы, эстрогенную (гормонозаместительную) терапию, а также фито- (лигнаны и изофлавоноиды) и ксеноэстрогены (диоксины и некоторые другие). Их значение для проблемы опухолевого роста далеко неоднородно (и часто прямо противоположно), но, несомненно, весьма велико. Велика также роль генетической предрасположенности к влиянию гормональных факторов, обеспечиваемой, в частности, особенностями аллельного полиморфизма генов ферментов стероидогенеза и метаболизма стероидов (ароматазы, катехол-О-метилтрансферазы и других).
Важность и экзогенных, и генетических факторов не только не принижает, но даже дополнительно оттеняет значимость закономерных изменений, происходящих в эндокринной системе организма на различных этапах онтогенеза и существенным образом модулирующих, в том числе и путем воздействия на иные регуляторные системы (включая систему иммунитета), риск и, соответственно, антириск - когда речь идет о надпочечниковых андрогенах, гормонах эпифиза и некоторых других - развития гормонозависимых злокачественных новообразований. Внутриутробный и неонатальный периоды, период и сроки полового созревания, время осуществления и особенности первого т.н. "полного репродуктивного цикла" (беременность + роды + лактация), срок наступления менопаузы, длительность активного репродуктивного периода, особенности возрастных (не только "старческих") изменений в основных эндокринных гомеостатах и т.д. - это те ключевые моменты, вокруг которых складываются решающие взаимоотношения между эндогенными гормональными системами "нападения" и противоопухолевой защиты и формируются условия, проспективно способствующие опухолевому росту.
В этом отношении особого внимания заслуживает анализ "краевых гормональных эффектов" на ранних и значительно более поздних этапах онтогенеза, когда особое состояние тканей-мишеней не нуждается в обычно длительной гормональной стимуляции, необходимой для индукции неопластической трансформации. Особенностью эндогенных факторов предиспозиции к гормональному канцерогенезу является их способность продуцироваться не только в классических эндокринных железах, но и в так называемых периферических компартментах, и оказывать ауто-, пара- и интракринный эффект на ткани-мишени. Характер последних (будь то молочная или предстательная железа, эндометрий и т.д.), безусловно, крайне важен, поскольку наряду с общими факторами предрасположенности к опухолевому росту, существуют и особенности, определяющие как предмет частной онкоэндокринологии, так и сами различия гормонально-метаболических факторов риска отдельных онкологических заболеваний.
Суммируя, следует выделять прямое (инициирующее и промоторное) и опосредованное (создание условий) влияние гормонов на канцерогенез и учитывать роль эндогенных, экзогенных и генетических факторов, способных модулировать это влияние. Соответственно, более выгодно "умеренное", а не "сильное" ограничение избыточной гормональной стимуляции (на базе антипромоторного и антигенотоксического механизма), ослабление воздействия упомянутых модифицирующих факторов (путем выделения и "санации" соответствующих групп риска) и потенцирование компонентов системы эндокринной противоопухолевой защиты лежат, наряду с некоторыми другими подходами (например, с использованием селективных модуляторов эстрогенных рецепторов - SERM), в основе разрабатываемых мер по предупреждению возникновения гормонозависимых опухолей. С другой стороны, ведущие закономерности канцерогенного действия гормонов и особенности передачи гормонального сигнала в нормальные и трансформированные клетки служат базой для развития современной эндокринной терапии онкологических больных, включая применение антиэстрогенов, ингибиторов ароматазы, прогестинов, антиандрогенов, средств метаболической реабилитации и т.д.
