«Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей»
ЭПИТЕЛИАЛЬНЫЙ РАК ЯИЧНИКОВ: СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ
Я.Верморкен
Университетский госпиталь, Антверпен, Бельгия
Рак яичников, который составляет 90% всех злокачественных новообразований яичников, в 75% случаев диагностируется в поздних стадиях. Причинами того являются отсутствие эффективного скрининга и специфических для ранних стадий симптомов заболевания. Стадия заболевания устанавливается на основании хирургических и морфологических находок согласно классификации FIGO (Patterson, 1996). Для простоты все эпителиальные опухоли яичника можно разделить на ранние формы (IA-IIA стадии FIGO) и поздние (IIB-IV стадии FIGO).
Таблица 1.
Рак яичников: стадии заболевания по FIGO, частота обнаружения и 5-летняя выживаемость.
| Стадия | Описание | Частота обнаружения | 5-летняя выживаемость |
|---|---|---|---|
| I | Опухоль в пределах яичников | 20% | 73% |
| II | Распространение в пределах малого таза | 5% | 45% |
| III | Поражение брюшной полости и забрюшинных лимфатических узлов | 58% | 21% |
| IV | Отдаленные метастазы | 17% | 5% |
Ранние стадии рака яичников.
В настоящее время общепринято, что при высокодифференцированном раке яичников IA и IB стадий дополнительное лечение после проведенной операции не требуется. Хирургическое лечение, выполненное согласно современным канонам, позволяет достигнуть 5-летней безрецидивной выживаемости более 90% (Young et al,1990; Trimbos et al, 1991). К сожалению, в конце 90 гг. следует признать, что только у незначительного числа больных выполняется необходимый объем хирургического вмешательства, главным образом в связи с невыполнением биопсии забрюшинных лимфоузлов (Munoz et al, 1996; Petignat et al, 1998). Все остальные больные с ранними формами рака яичника нуждаются в проведении адъювантной терапии, такой как облучение брюшной полости, химиотерапия с включением производных платины или внутрибрюшинное введение 32P.
Таблица 2.
Хирургическое пособие при раке яичников (Buchsbaum and Lifshitz, 1984).
| срединная лапаротомия; |
| взятие асцитической жидкости или смывов с брюшины для цитологического исследования; |
| пальпация, осмотр и биопсия диафрагмы; |
| осмотр висцеральной и париетальной брюшины; |
| резекция большого сальника; |
| экстирпация матки, двухсторонняя овариоэктомия, аппендэктомия. |
Значение адъювантной терапии остается невыясненным в связи с отсутствием результатов рандомизированных исследований у этих больных. В настоящее время в Европе проводится несколько рандомизированных исследований у больных ранними стадиями рака яичников (такие как ICON1 под эгидой MRC или ACTION под эгидой EORTC), результаты которых ожидаются с большим интересом. Тем не менее уже сегодня больные с высоким риском (светлоклеточный рак, умеренно или низкодифференцированный рак IA/IB стадий, или стадии IC и IIA) должны получать адъювантную химиотерапию с включением производных платины. И хотя результаты облучения брюшной полости, полученные в Канаде, следует признать хорошими, другие исследователи не смогли их подтвердить (Young and Pecorelli, 1998).
Распространенный рак яичников.
Современным следует считать выполнение на первом этапе оперативного вмешательства с целью максимального удаления первичной опухоли и диссеминатов в брюшной полости или выполнение многочисленных биопсий при отсутствии видимого поражения брюшины с последующим проведением шести циклов химиотерапии с включением производных платины и паклитаксела (Boente et al, 1998; McGuire and Ozols, 1998).
Значение хирургического этапа распространенного рака яичника было подчеркнуто результатами исследования Гинекологической группы EORTC. Больным, у которых после выполнения первичной циторедуктивной операции в брюшной полости оставались опухолевые образования более 2 см, после проведения 3 курсов химиотерапии с включением производных платины выполняли повторную циторедуктивную операцию (van der Burg et al, 1996). Проведение повторной циторедуктивной операции снизило риск прогрессирования и смерти на одну треть, увеличило продолжительность безрецидивной и общей выживаемости на 5 и 6 месяцев соответственно и улучшило результаты 2-летней выживаемости на 10% по сравнению с контрольной группой (циторедуктивная операция в неоптимальном объеме и 6 курсов химиотерапии).
Использование препаратов платины значительно повысило эффективность химиотерапии распространенного рака яичников (Advanced Ovarian Cancer trialists Group, 1991/1997), особенно у больных с небольшими размерами опухоли (NeiJt et al, 1994). Уменьшение числа курсов химиотерапии или снижение доз препаратов на этапе индукции неминуемо ведет к ухудшению результатов лечения. Попытки повысить эффективность химиотерапии предпринимаются за счет: а) повышения доз цитостатиков; б) использования новых противоопухолевых препаратов; в) применения новых препаратов без цитостатического эффекта; г) применения препаратов, препятствующих развитию лекарственной резистентности опухоли. Используются другие пути введения препаратов, например внутрибрюшинный, проведение высокодозной химиотерапии с восстановлением костномозгового кроветворения аутологичными клетками-предшественниками, полученными из периферической крови или костного мозга.
Увеличение доз цитостатиков.
Ретроспективно показано, что с повышением доз цитостатиков в режимах комбинированной химиотерапии или дозы цисплатина при проведении монохимиотерапии улучшаются показатели объективного противоопухолевого эффекта и продолжительности ремиссии и жизни (Levin and Hryniuk, 1987; Levin et al, 1993). Тем не менее, при достижении интенсивности введения цисплатина 18-20 мг/м2/неделю дальнейшего улучшения результатов лечения не происходит. Поэтому большинство рандомизированных исследований, пытавшихся увеличить дозу цисплатина, не привели к улучшению результатов лечения.
Новые цитостатики.
Сразу несколько новых противоопухолевых препаратов представляют интерес для изучения у больных раком яичников. Среди них новое производное платины - оксалиплатин, таксаны - паклитаксел и доцетаксел, антрациклины - эпидоксорубицин и доксил (липосомальный доксорубицин), подофилотоксин - этопозид, ингибиторы топоизомеразы I - топотекан и иринотекан, пиримидиновый антиметаболит - гемцитабин. Из всех вышеперечисленных препаратов таксаны, в большей степени паклитаксел, успешно используются в качестве первой линии химиотерапии. В настоящее время произошла замена ранее использовавшейся стандартной комбинации первой линии - цисплатин-циклофосфан на цисплатин-паклитаксел. Причиной этому являются результаты двух рандомизированных исследований: GOG-11, проведенного в США, и OV-10, проведенного в Европе и Канаде. Оба исследования показали, что замена циклофосфана на паклитаксел в комбинации с цисплатином приводит к увеличению частоты объективного эффекта, удлинению безрецидивной и общей выживаемости (McGuire et al, 1996; Stuart et al, 1998). Исследования, в которых цисплатин заменен на карбоплатин в комбинации с паклитакселом для уменьшения негематологической токсичности химиотерапии, имеют слишком короткий период наблюдения для окончательных выводов. Мета-анализ рандомизированных исследований показал, что добавление доксорубицина к производным платины и алкилирующему агенту, приводит к улучшению результатов лечения, поэтому логичным выглядит следующий шаг, когда доксорубицин будет использован вместе с таксанами и производными платины (Vermorken et al, 1998).
Новые препараты без цитостатического эффекта.
Несколько новых субстанций находятся в фазе предклинического или раннего клинического изучения. Среди них ингибиторы металлопротеиназы, ингибиторы ангиогенеза, ингибиторы передачи внутриклеточного сигнала (ras, PKC, тирозинкиназы, HER-2/neu). Значение этих агентов должно быть определено в готовящихся клинических исследованиях.
Препараты, препятствующие развитию лекарственной устойчивости.
Более 10 цитостатиков демонстрируют эффективность около 20% в качестве химиотерапии второй линии у больных, ранее получавших производные платины. Создается впечатление, что не столько лекарство, сколько биологические свойства опухоли яичника определяют такой одинаковый эффект от проводимой химиотерапии. Анализ лечения 704 больных, получавших три различных цитостатика, показали, что результат лечения зависит не от выбора препарата, а от факторов, определяемых заболеванием (Eisenhauer et al, 1997). В связи с тем, что 80% больных резистентны к цитостатикам, используемым для проведения химиотерапии второй линии, можно предположить что существуют или многочисленные механизмы развития лекарственной устойчивости к различным препаратам или некий универсальный путь приобретения резистентности ко всем сразу. Поиск путей преодоления развития лекарственной резистентности представляется важнейшей задачей у больных с возникшим рецидивом заболевания после индукционной химиотерапии. Возможно, этот же подход может быть использован и для улучшения результатов химиотерапии первой линии.
Альтернативные методы введения.
Внутрибрюшинная химиотерапия. После 25 лет безуспешных экспериментов несколько рандомизированных исследований показали, что внутрибрюшинная химиотерапия может улучшить результаты лечения по сравнению с внутривенным введением у больных с минимальными проявлениями болезни после циторедуктивной операции (Alberts et al, 1996; Markman et al, 1998). Однако, нельзя закрывать глаза на технические сложности при проведении внутрибрюшинной химиотерапии, которые могут привести к тяжелым осложнениям в неопытных руках. Поэтому до сих пор внутрибрюшинная химиотерапия не имеет широкого распространения для лечения больных раком яичников. Тем не менее продолжаются клинические исследования внутрибрюшинной химиотерапии, так как показано. что при внутрибрюшинном введении паклитаксела в брюшной полости длительно поддерживается цитостатическая концентрация. Примером подобного исследования является назначения больным раком яичников с оптимальным выполнением циторедуктивной операции паклитаксела в дозе 135 мг/м2 в/в с последующим введением цисплатина в дозе 100 мг/м2 внутрибрюшинно в 1 день и на 8 день внутрибрюшинное введение паклитаксела 60 мг/м2 с повторением курсов лечения каждые 3 недели.
Высокодозная химиотерапия. Высокодозная химиотерапия у больных раком яичников была использована на этапе возникновения рецидива после ранее проведенной химиотерапии в качестве консолидации ремиссии (т.е. непосредственно после достижения объективного эффекта от предшествующей химиотерапии) или при проведении первой линии. Высокодозная химиотерапия не улучшила результаты лечения больных с рецидивами, поэтому большинство исследователей пришли к выводу, что этот метод лечения не может быть использован у больных с резистентной опухолью. Возможно, высокодозная химиотерапия будет полезна при использовании ее в качестве химиотерапии первой линии или для консолидации ремиссии. В настоящее время в Европе и США проводятся несколько рандомизированных исследований, посвященных этому вопросу. До тех пор, пока отсутствуют убедительные сведения о полезности высокодозной химиотерапии, она не может быть использована за пределами научных исследований у больных раком яичников.
Химиотерапия второй линии.
У большинства больных раком яичников при проведении химиотерапии первой линии наблюдается объективный противоопухолевый эффект. К сожалению, у большинства из них (около 70%) рано или поздно возникнет прогрессирование заболевания, неотвратимо приводящее к смерти больной. Пациентки с рецидивом заболевания являются кандидатами для проведения химиотерапии второй линии. К сожалению, в литературе нет рандомизированных исследований по сравнению эффективности второй линии химиотерапии и поддерживающей терапии (best supportive care), и тем самым не определено истинное значение цитостатической терапии при рецидиве заболевания. Возможность достижения противоопухолевого эффекта при проведении химиотерапии второй линии зависит от эффекта на первую линию и его продолжительности. Поэтому при проведении клинических исследований по второй линии химиотерапии необходимо четко выделить больных с платино-чувствительными или платино-резистентными опухолями, а также принять во внимание другие прогностические факторы: гистологический вариант, размеры и число опухолевых узлов и т.д.) (Eisenhauer et al, 1997). У больных с чувствительными к химиотерапии опухолями при возникновении рецидива можно использовать те же препараты, что и при проведении первой линии. У больных с резистентной опухолью целесообразна попытка использования препаратов, не обладающих перекрестной резистентностью с препаратами платины. Однако, результаты лечения таких больных остаются неудовлетворительными в первую очередь потому, что до настоящего времени не существует подобных препаратов.
Список литературы.
1. Advanced Ovarian Cancer Trialists Group. Br Med J 303:884, 1991(update 1997, unpublished)
2. AIberts DS, Liu PY, Haonigan EV, et al. N Engl J Med 335:1950, 1996
3. Boente MP, Chi DS, Hoskins WJ. Semin Oncol 25:326, 1998
4. Buchsbum HJ and Lifshitz S. Sernin Oncol 11:227, 1984
5. Eisenhauer EA, Vermorken JB, van Glabbeke. Ann Oncol 8:963, 1997
6. Levin L, Hryniuk WM. J Clin Оncol 5:756, 1987
7. Levin L, Simon R, Hryniuk W, et al. J Natl Cancer Inst 85:1732, 1993
8. Markman M, Bundy B, Benda J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 17:361a, 1998
9. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. N Engl J Med 334:1, 1996
10. McGuire WP and Ozols RF. Semin Oncol 25:340, 1998
11. Munoz KA, Harlan IC, Trimble EL. Proc Am Soc Clin Оncol 15:279, 1996
12. Neijt JP. ASCO Educational Book 1994, pp 214-220
13. Petignat P, Vajda D, Joris F, Obrist R. Proc Am Soc Clin Oncol 17:354a, 1998
14. Pettersson F. FIGO report, vo1. 22, 1996
15. Stuart G, Bertelsen K, Mangioni C, et a1. Proc Am Soc Clin Oncol 17:361a, 1998
16. Trimbos JB, Schueler JA, van der Burg M, et al. Cancer 67:597, 1991
17. van der Burg MEL, van Lent M, Buyse M, et al. N Engl J Med 332:629, 1995
18. Vermorken JB, Harper P, Buyse M. Ann Oncol 1998 (in press)
19. Young RC, Wlaton LA, Elleaberg SS, et al. N Engl J Med 322:1021, 1990
20. Young RC and Pecorelli S. Semin Оncol 25:335, 1998
