Материалы конгрессов и конференций

II РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

«Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей»

ЛЕЧЕНИЕ ПРОГНОСТИЧЕСКИ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ФОРМ САРКОМ У ДЕТЕЙ

М.Я .Янкелевич
НИИ Детской онкологии и гематологии ОНЦ им.Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Идентификация больных, имеющих плохой прогноз.

Несмотря на улучшение выживаемости многих детей с солидными опухолями, достигнутое в последние 20 лет, у значительного числа больных прогноз остаётся неблагоприятным. Многие работы, сопоставлявшие прогноз заболевания с анализом различных характеристик больных, выявили, что группа с плохим прогнозом обладает общими признаками, отличающими её от остальных больных. Группа больных с высоким риском неудачи после проведения химиотерапии, операции или лучевой терапии может быть определена путём клинического стадирования или анализа других прогностических факторов, среди которых в последнее время важное место занимают факторы, характеризующие биологические особенности опухоли (гистологический вариант, различные молекулярные маркеры, хромосомные транслокации и т.д.), определяющие более агрессивное клиническое течение заболевания. Больные с прогрессированием заболевания, развившимся после проведения стандартной терапии также составляют группу с плохим прогнозом.

Нейробластома является второй по частоте солидной опухолью детского возраста. У больных с I-II стадиями выживаемость достаточно высокая при проведении только операции в сочетании или без химиотерапии. У большинства больных старше 1 года выявляется IV стадия заболевания, и вероятность длительной выживаемости у таких больных за последние 20 лет увеличилась лишь незначительно и не превышает 30-40%. Современная точка зрения на группы риска среди больных с нейробластомой подразумевает, что термином «нейробластома» обозначены несколько родственных в гистогенетическом отношении опухолей, различные генетические и биологические характеристики которых определяют различие в течении заболевания и прогнозе (табл. 1).

Таблица 1.
Клинико-генетико-биологические типы нейробластомы по Garrett M.Brodeur (1995).

Фактор Тип 1 Тип 2 Тип 3
N-myc 1 копия 1 копия Амплификация
Плоидия ДНК Гипердиплоидия
Триплоидия
диплоидия
тетраплоидия
диплоидия
тетраплоидия
Потеря гетерозиготности 1р Отсутствует * присутствует обычно присутствует
Потеря гетерозиготности 14q отсутствует? * присутствует обычно присутствует
Экспрессия TRK-A Высокая варьирует низкая или отсутствует
Возраст обычно < 1 года обычно > 1 года обычно 1-5 лет
Стадия I, II, IVS III, IV III, IV
3-летняя выживаемость 95% 25-50% < 5%

В соответствии с современными представлениями, рабдомиосаркомы это опухоли мезенхимального происхождения с некоторыми признаками дифференцировки в сторону поперечно-полосатой мышечной ткани, которые включают несколько различных нозологий, лишь отчасти сходных в гистологическом и, возможно, биологическом отношении.

На сегодняшний день сформировалось принятое многими специалистами подразделение больных рабдомиосаркомой на 3 группы в отношении прогноза:

  • благоприятный прогноз: локальные опухоли без инвазии, эмбриональная гистология, благоприятная локализация (орбита, поверхностные в области головы и шеи, паратестикулярные, влагалище, верхушка мочевого пузыря);
  • неблагоприятный прогноз: метастазы на момент диагноза, опухоли конечностей с инвазией или метастазами в лимфатические узлы;
  • промежуточный прогноз: все остальные больные, включая местнораспространённые и имеющие альвеолярную гистологию опухоли благоприятных локализаций и все опухоли с неблагоприятной локализацией (носоглотка, параменингеальные, дно мочевого пузыря, забрюшинное пространство и т.д.).

Дети с I - IV стадиями и благоприятным гистологическим вариантом опухоли Вильмса имеют хороший прогноз при проведении стандартной комбинированной или комплексной терапии, включающей относительно неинтенсивную и нетоксичную адъювантную химиотерапию VAC * адриамицин (выживаемость 60-100% в зависимости от стадии). Опухоль Вильмса с анаплазией (*10%) характеризуется увеличенным индексом ДНК, крупными ядрами и уродливыми митотическими фигурами. Наличие анаплазии значительно ухудшает прогноз (Beckwith, 1978). Четырёхлетняя выживаемость больных с IV стадией и диффузной анаплазией была всего 16,7% по данным NWTS-4. В настоящее время в качестве прогностического критерия изучаются цитогенетические характеристики опухоли (табл.2).

Факторы, которые могут быть использованы при определении группы с плохим прогнозом у детей с различными солидными опухолями сведены в табл.3. Среди перечисленных групп риска невозможно с достаточной точностью отобрать больных, у которых можно добиться длительной выживаемости при проведении интенсивной и высокодозной химиотерапии с АТКМ. Как правило, больные с достигнутой первой полной ремиссией имеют наилучшие шансы. Больные с прогрессированием, развившимся во время или после проведения стандартной химиотерапии, у которых была достигнута полная ремиссия после проведения химиотерапии 2-й линии, также могут выиграть от проведения высокодозной химиотерапии с АТКМ.

Таблица 2.
Потеря гетерозиготности 16q (данные P.Grundy, 1994).

  Число больных Рецидив Смерть Безрецидивная выжив-ть,
2 года
Отсутствует 169 12 3 90%
Присутствует 35 7 6 78%
Р   0,01 < 0,001  

Таблица 3.
Группы риска у детей с солидными опухолями.

Опухоль Характеристикa группы с плохим прогнозом Выжива-
емость
Стадия Гистологический вариант Другие факторы
Нейро-
бластома
III-IV Неблагоприятный вариант по Shimada Амплификация N-myc онкогена 10%
Рабдо-
миосаркома
IV Альвеолярный вариант Конечности, забрюшинное пр-во, параменин-
геальные
25%
Опухоль Вильмса IV Анаплазия - 25%
Саркома Юинга IV - Центральные локализации, опухоль > 100 мл 20%

Химиотерапия нейробластомы IV стадии.

Как видно из табл.3, для большинства больных из группы риска проведение немиелоаблативной химиотерапии недостаточно для полной эрадикации опухоли. Наблюдаемый в экспериментах характер кривой доза-эффект (линейно-логарифмическая зависимость) для многих химиопрепаратов, особенно алкилирующих, свидетельствует о том, что 3-10 кратное увеличение дозы препаратов приводит к многократному логарифмическому возрастанию гибели опухолевых клеток.

Высокодозная миелоаблативная химиотерапия в последнее время стала терапией выбора при лечении нейробластомы высокого риска. Почти все высокодозные режимы включают мелфалан (основываясь на его активности в начальных исследованиях II фазы) в комбинации с другими препаратами (вепезид, тенипозид, карбоплатин, цисплатин и др.) и часто с TBI. У большинства больных с полной или частичной ремиссиями, достигнутыми после индуктивной фазы, удаётся закрепить и поддержать эффект путём проведения высокодозной химиотерапии, однако у 40-70% больных развивается рецидив в сроки от нескольких месяцев до нескольких лет после трансплантации. Причиной рецидивов нейробластомы после ВДХТ с АТКМ в большинстве случаев является неполная эрадикация первичной опухоли и метастазов, а не контаминация аутологичного костного мозга опухолевыми клетками. Подтверждением этому служит развитие рецидивов в местах первичной локализации. Поиск новых препаратов и методов лечения (иммунотерапия, радиотерапия IMBG) могут быть перспективными для улучшения результатов лечения.

Химиотерапия рабдомиосаркомы.

У больных с локализованными эмбриональными опухолями благоприятных локализаций химиотерапия с включением винкристина и актиномицина-D позволяет вылечить до 90% больных с редкими отдалёнными побочными эффектами.

Выживаемость больных, относящихся к группе с неблагоприятным прогнозом, практически не претерпела изменений за последние 20 лет, несмотря на значительные изменения в интенсивности химиотерапии. Даже при использовании высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией костного мозга или периферических стволовых клеток выживает только около четверти больных с IV стадией заболевания. В настоящее время нет свидетельств в пользу того, что миелоаблативная ХТ с АТКМ может улучшить выживаемость в этой группе больных.

Для группы больных с промежуточным прогнозом химиотерапевтическим стандартом на протяжении последнего десятилетия являются комбинация IVA (ифосфамид-винкристин-актиномицин-D) в Европе и VAC (винкристин- актиномицин-D-циклофосфан) на американском континенте. Четвёртое IRMS (межгрупповое рандомизированное исследование рабдомиосаркомы), которое должно скоро закончить набор больных, сравнивает комбинации VAC, IVA и VIE (винкристин-ифосфамид-этопозид) у больных с промежуточным прогнозом. Ифосфамид и циклофосфан вводятся в эквитоксичных дозах, но в разных режимах (циклофосфан в разовой дозе, ифосфамид - дробно в 5 введений). Пока результаты этого исследования не станут доступны (98-99 гг.), нет данных о преимуществе циклофосфана или ифосфамида при лечении этой наиболее многочисленной группы детей с РМС.

Дозовая интенсивность циклофосфана (мг/м2 в первые 12 недель лечения) возросла с 900 мг в IRS-1 до 8800 мг в IRS-2, однако увеличение выживаемости было гораздо менее значительным и, может быть приписано множеству факторов, иных чем доза циклофосфана. Учитывая неблагоприятный прогноз метастатической РМС несмотря на сверхвысокие дозы алкилирующих агентов, риск вторичного ОМЛ и дисплазии костного мозга, последующее увеличение доз скорее всего является бесперспективным.

Двумя возможно более эффективными стратегиями являются замена актиномицина-D адриамицином и введение в комбинации этопозида. В IRS-III адриамицин-содержащий режим имел преимущество в отношении выживаемости больных с микроскопической резидуальной болезнью на момент диагностики (после операции) - 89% против 54% к 5 годам наблюдения, р=0.03. Комбинация IE (ифосфамид-этопозид) показала себя очень эффективной в отношении резистентной и рецидивной РМС в исследованиях по II фазе. В группе из 48 больных с РМС с промежуточным прогнозом, получавших альтернирующую химиотерапию VAC (с адриамицином)/IE 3-летняя безрецидивная выживаемость была 85% по данным C. Arndt (1997). Хорошие предварительные результаты получены при применении того же режима у больных с IV стадией.

Химиотерапия саркомы Юинга.

В настоящее время прогноз для больных с саркомой Юинга значительно улучшился, что в основном связано с совершенствованием химиотерапии. При использовании полихимиотерапии безрецидивная выживаемость 50-60% может рассматриваться как стандарт. Большинство кооперативных исследований используют 4х-компонентную комбинацию с включением алкилирующих агентов (ифосфамид или циклофосфан), антрациклинов, винкристина и актиномицина D. В настоящее время ифосфамид используется шире, чем циклофосфан. Включение в комбинации этопозида или замена им актиномицина D изучается. Предварительные результаты нескольких исследований свидетельствуют об эффективности включения в протокол комбинации IE (ифосфамид-вепезид), которая была высоко эффективной (>90% частичных и полных эффектов) в исследованиях по II фазе.

Установленными фактами являются преимущество коротких программ с включением прерывистых интенсивных курсов по сравнению с длительным неинтенсивным лечением, а также значение суммарной дозы алкилирующих агентов.

Примерно у 20% больных отдалённые метастазы выявляются на момент диагноза. Прогноз для таких больных плохой, особенно, если имеются метастазы в костях. В настоящее время проводятся попытки лечения таких больных с использованием высокодозной химиотерапии с аутотрансплантацией периферических стволовых клеток.

Химиотерапия рецидивной и резистентной опухоли Вильмса.

В табл.4 приведены сводные данные по эффективности различных режимов химиотерапии у больных с рецидивной и резистентной опухолью Вильмса.

Таблица 4.
Эффективность различных режимов химиотерапии у больных с рецидивной и резистентной опухолью Вильмса.

Режим, к-во больных Эффективность Автор
ЦФС
ИФО 3г/м2 х 2 (n=21)
ВЕП 200 мг/м2 х 5 (n=31)
КАРБО 550 мг/м2 (n=32)
ИФО – ВЕП (n=61)
КАРБ – ВЕП (n=26)
ЦФС – ВЕП (n=17)
25% (ПЭ+ЧЭ)
52% (6ПЭ + 5ЧЭ)
42% (2ПЭ + 11ЧЭ)
37% (4ПЭ + 8ЧЭ)
67% (12ПЭ + 29ЧЭ)
73% (8ПЭ + 11ЧЭ)
82% (1ПЭ +13ЧЭ)
Green и др. 1985
Tournade и др. 1988
Pein и др. 1993
de Camargo и др.1994
данные CCG-8605
Pein и др. 1994
Данные CCG-4921

Применение указанных комбинаций в сочетании с операцией, лучевой терапией (там, где это возможно) и высокодозной химиотерапией с АТКМ позволяет вылечить до 40% больных.

Список литературы.

1. RC Seeger, CP Reynolds: Treatment of high-risk solid tumors of childhood with intensive therapy and autologous bone marrow transplantation. Pediatric Clinics of North America - Vol. 38, No 2, 1991.

2. I Yaniv, et al: Autologous bone marrow transplantation in pediatric solid tumors. Pediatric Hematology and Oncology, 7:35-46, 1990.

3. F.Pein et al: Etoposide and Carboplatin: a highly effective combination in relapsed refractory Wilms’ tumor. J Clin Oncol 12: 931-936, 1994.

4. D Green, B Beckwith, N Breslow et al. Treatment of children with stages II to IV anaplastic Wilms' Tumor: a report from the NWTS Group. J Clin Oncol 1994;12: 2126-2131.