Материалы конгрессов и конференций

II РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

«Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей»

ТЕРАПИЯ РАННЕЙ ХРОНИЧЕСКОЙ СТАДИИ Ph`-ПОЛОЖИТЕЛЬНОГО ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА ПРЕПАРАТАМИ ИНТЕРФЕРОНА-a

Н.Д. Хорошко, А.Г. Туркина, М.А. Соколова, А.В. Захарова, Е.В. Домрачева, Ю.Н. Кобзев, Н.А., В.С. Журавлев, С.В. Кузнецов, Е.С. Захарова, Н.Н. Цыба, Т.И. Колошейнова, Н.А. Лобанова, В.Л. Иванова, Л.А. Серебряная, Г.Ф. Бабушкина, Л.В. Позднякова, А.М. Алисова, Э.Н. Полонская
Гематологический Научный Центр РАМН, Москва

Проведенные многоцентровые исследования [2,7] показали значительное увеличение выживаемости у больных хронической фазой хронического миелолейкоза (ХФ ХМЛ) при лечении IFN-a по сравнению с гидреа и миелосаном. Эти результаты получены у больных, у которых удалось достичь полного цитогенетического ответа, и они составляли 15-25% из общего количества наблюдений. Комбинированное назначение IFN-a и малых доз цитозара (Мд Ara-C) приводит к достоверному увеличению выживаемости и частоты цитогенетического ответа по сравнению с монотерапией IFN-a [3].

В данном сообщении подведены итоги 10-летнего наблюдения за 108 больными ХМЛ, которые в ранней ХФ получали препараты IFN-a 2b (Реаферон, Интрон-А). Лечение проводили по двум программным направлениям - применение «низких доз» IFN-a (3-5х106 МЕ 2-3 раза в неделю, подкожно, длительно) в сочетании с химиотерапией (IFN-a+ХТ) и по протоколу, предусматривающему использование стандартных доз IFN-a (5х106 МЕ/м2/день, ежедневно подкожно, длительно). Последний протокол ХМЛ МИГ-97 носит характер кооперированного исследования, объединяющего гематологическую службу города Москвы. В нем сравнивается клиническая эффективность и глубина цитогенетического ответа в двух режимах: монотерапии Интроном А (режим А) и сочетания Интрона-А с ежемесячными 10-15 дневными курсами малых доз цитозара (MD Ara-C – 20 мг х 2 раза в день подкожно) (режим В).

Материалы и методы: 66 больных в ранней ХФ ХМЛ лечились (от 18 мес. до 7 лет) «низкими дозами» препаратов IFN-a в сочетании с химиотерапией (миелосан, гидреа, полихимиотерапия). С марта 1997 года 42 больных включены в рандомизированный протокол МИГ-97. В состав контрольной группы вошли 205 больных, леченных только цитостатическими препаратами.

Для сравнения полученных результатов с международными данными группы риска ХМЛ устанавливался по критериям J.Sokal [6].Оценку эффективности терапии в ХФ в процессе лечения IFN-a проводили по стандартным критериям [5]. Исследование кариотипа костного мозга проводили прямым методом и с применением равномерной и G-дифференцированной окраски. Наличие слитного гена BCR/ABL исследовали методом флуоресцентной гибридизации in situ (Fish).

Результаты. При назначении «низких доз» IFN-a+ХТ в ранней ХФ (менее 12 мес от момента установления диагноза) полную гематологическую ремиссию наблюдали у 52 из 66 больных (79%) с достижением "малого" цитогенетического ответа в 49% случаев. Результаты терапии у 11 больных в поздней ХФ ХМЛ (спустя 15-122 мес. после установления диагноза) были значительно хуже: гематологическая ремиссия и цитогенетический ответ составили 36% и 18% соответственно. Анализ результатов проведенного лечения «низкими дозами» IFN-a+ХТ в группах с разными категориями риска показал, что у больных низкого и среднего риска прогрессирования ХМЛ полная гематологическая ремиссия получена в 93% и 82% случаев соответственно. В обеих группах удалось достичь в основном "малого" цитогенетического ответа – в 52% и 35% соответственно. В числе 20 больных, отнесенных к категории высокого риска, полная гематологическая ремиссия получена у 11 больных (55%), а цитогенетический ответ – у 4 (20%).

Наши результаты позволяют говорить о том, что достижение малого цитогенетического ответа возможно и у больных с частичной гематологической ремиссией и гематологическим улучшением (5 человек), однако, он не является стабильным. Малый цитогенетический ответ (снижение Ph`-положительных клеток не 10-15%) отмечено у 3 больных за 1-3 месяца до развития терминальной стадии заболевания.

Лечение стандартными дозами Интрона-А оценено у 42 больных ХМЛ, медиана наблюдения за которыми составляет 11 мес. (3-20 мес.). Большинство включенных в исследование больных (48%) вошли в группу благоприятного прогноза. Больные промежуточной и высокой категории риска составляют 28 и 24% соответственно. Прогрессирование заболевания и развитие терминальной стадии отмечено у 3 больных (4%) через 3, 4 и 13 мес. после установления диагноза. Через 6-18 мес. терапии IFN-a e 74% пациентов получена полная гематологическая ремиссия. Цитогенетический ответ отмечен у 74% больных (31 из 42 обследованных); большой цитогенетический ответ достигнут у 12 наблюдавшихся (28,6%). Следует особо подчеркнуть, что у 4 (9,5%) больных было отмечено отсутствие Ph`-хромосомы в делящихся клетках. Из-за небольшого количества повторно проанализированных случаев пока рано делать заключения о преимуществах какого-либо из режимов (А или В). В наших наблюдениях не удалось обнаружить четкой взаимосвязи цитогенетического ответа с категорией риска (табл. 1). Это, возможно, связано с тем, что повторные цитогенетические исследования через 12 мес. проведены только у 15 больных, и у части больных с низким риском прогрессирования заболевания можно предположительно ожидать нарастание цитогенетического ответа.

Оценка выживаемости у больных с низкой категорией риска при сочетанном применении «низких доз» IFN-a+ХТ (29 чел.) и только ХТ (46 чел.) показала преимущество комбинированной терапии: 3-х летняя выживаемость при сочетанном назначении IFN-a+ХТ составляет 92%, при использовании только ХТ - 75%.

Из пациентов, относящихся к категории промежуточного риска ХМЛ, 17 человек получали препараты IFN-a+ХТ, 59 - только ХТ. Продолжительность ХФ была достоверно короче в группе больных, леченных только ХТ по сравнению с пациентами, которым проводилась терапия IFN-a+ХТ (медиана актуриальной выживаемости составляет 50 мес. и 60 мес. соответственно).

Таблица 1.
Эффективность терапии стандартными дозами Интрона-А больных ХФ ХМЛ в зависимости от категории риска.

  Число больных различных групп риска
Низкий Промежуточный Высокий
Вид ремиссии n=20* n=11 n=11
Полная гематологическая ремиссия 17 (85%) 7 (64%) 7 (64%)
Цитогенетический эффект
Полный (Ph`+ кл. – 0%) 1 (5%) 2 (18%) 1 (9%)
Частичный (Ph`+ кл.-<35%) 5 (25%) 1 (9%) 2 (18%)
Минимальный (Ph`+ кл. – 35-90%) 9 (45%) 5 (46%) 5 (46%)
Любой (Ph`+ кл. – 0-90%) 15 (75%) 8 (72%) 8 (72%)

*n - число больных

Группу высокого риска ХМЛ составили 83 больных. Из них 63 получали только ХТ и 20 – сочетание последней с длительным введением IFN-a. Медиана актуриальной выживаемости достоверно выше в случаях сочетанного применения IFN-a+ХТ (медиана 39 и 62 мес.). Частота побочных эффектов у больных ХМЛ при лечении IFN-a в дозе 5х106 МЕ/м2 значительно выше, чем при использовании меньших доз IFN-a (3-5х106 МЕ 2-3 раза в неделю).

Большинство симптомов, возникавших при введении IFN-a в первые дни, относились к так называемым гриппоподобным, включавшим лихорадку, озноб, миалгии, интенсивность которых не зависела от дозы IFN-a (64-72%). Увеличение суточной дозы IFN-a проводилось постепенно. Переносимость сочетанного применения «низких доз» IFN-a+ХТ была в целом вполне удовлетворительной. Первоначальная непереносимость препаратов IFN-a составила 12%.

При использовании стандартных доз IFN-a по сравнению с«низкими дозами» IFN-a нарастает частота вегетососудистых реакций (25%), депрессивного синдрома, нарушений памяти (22%). Из-за развития гематологической токсичности у 14-25% больных (тромбо- лейкопения) появилась необходимость коррекции дозы. Наиболее частым и неприятным побочным действием стандартных доз IFN-a является алопеция 2 степени (42%), которая, однако, к концу 6 месяца лечения имела тенденцию к снижению, а иногда и обратному развитию.

Перерывы в лечении в связи с побочными реакциями были сделаны у 5 (14%) больных в связи с развитием токсичности 3-4 степени. В дальнейшем лечение возобновили, но доза IFN-a была редуцирована на 50%. В процессе терапии по протоколу В (при назначении Ara-C) у больных чаще ухудшалось самочувствие, появлялись головные боли, диспепсические явления, тошнота, стоматит, субфебрильная температура, тромбоцитопения, что послужило причиной перехода на терапию по протоколу А у 6 больных (17%). Необходимо отметить, что все побочные реакции имели обратимый характер

Заключение. Уменьшение массы опухоли оказывает влияние на выживаемость больных ХМЛ. Это подразумевает как снижение числа лейкоцитов, так и редукцию Ph`-позитивного клона [4]. При сочетанном назначении IFN-a+ХТ получено достоверное увеличение выживаемости у больных ХФ ХМЛ, однако, при этом режиме лечения отмечен лишь минимальный цитогенетический эффект. Очевидно, слабо выраженный цитогенетический ответ (во всех случаях "малый") непосредственно связан с недостаточной дозой вводимого IFN-a. В то же время необходимо отметить наши более высокие результаты достижения гематологических ремиссий по сравнению с имеющимися в литературе сведениями [2,4]. Это связано с более интенсивным цитостатическим лечением, чем использовали другие авторы, и принципиально другой задачей, которую мы ставили перед собой: достижение ремиссии с помощью химиотерапии и её поддержание на фоне сочетанного назначения химиопрепаратов и IFN-a [1].

Предварительные данные по применению стандартных доз IFN-a (Интрон-А) доказали возможность достижения большого и полного цитогенетического ответа при соблюдении дозы вводимого IFN-a у больных в ранней ХФ, что позволит надеяться на значительное увеличение выживаемости. Авторы выражают благодарность компании Shering-Plough за помощь в проведении кооперированных исследований по сравнительной оценке эффективности стандартных доз IFN-a2b и дополнительному финансированию ряда исследований.

Список литературы

1. Хорошко Н.Д., Туркина А.Г., Журавлев В.С., Соколова М.А., Михаилова И.Н., Захарова А.В., Домрачева Е.В., Семенова Е.А. //Стратегия современной терапии Ph` позитивного хронического миелолейкоза. // Терапевтический архив, 1996, N7, с. 22-27.

2. Allan N.C., Richards S.M., Sheperd P.C.A et al., //UK Medical Research Council randomized multicenter trial of interferon-a in chronic myeloid leukemia: improved survival irrespective of cytogenetic response.// The Lancet 1995, V. 345, p 1392-97.

3. Guilhot F., Chastang C., Michallet M., et al., for the French CML Study Group // Interferon -alfa-2b combined with cytarabin versus interferon along in chronic myelogenous leukemia/// New Eng. J Med 1997, v337, N4, p223-229.

4. Hehlmann R., Heimpel H.,Hasford G.,et al // Randomized comparison of interferon-a with busulfan and Hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia// Blood, 1994, V. 84, N 12, p. 4064-4077.

5. Kantarjian HM, Giles FJ, O`Brien SM, et al //Clinical course and therapy of chronic myelogenous leukemia with interferon-alfa and chemotherapy.// Hemat/Oncolgy clinics of North Amer., 1998 p. 31-79.

6. Sokal JE. // Prognostic in chronic myeloid leukemia: biology of the diastase vs. Treatment// Bailliers Clin/ Haemat., 1987, v. 1, N4, p. 907 -928.

7. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myelogenous Leukemia //Interferon Alfa-2a as compared with conventional chemotherapy for the treatment of chronic myeloid leukemia// New England Journal of Medicine, 1994, v. 330, p. 820-825.