«Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей»
ХИМИОТЕРАПИЯ ПО СХЕМЕ ВЕАМ У БОЛЬНЫХ С РЕЗИСТЕНТНЫМ И РЕЦИДИВИРУЮЩИМ ТЕЧЕНИЕМ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА
А.Л.Усс, В.В.Птушкин, Е.А.Демина, Н.Ф.Миланович, В.Б.Ларионова, З.Е.Батан, Н.Е.Кондратьева, В.А.Змачинский, С.В.Миненко, Л.А.Андреева, Е.Г.Турнянская, В.М.Снегирь, Н.В.Жуков, Д.М.Мхеидзе, Ю.В.Червонобаб, К.Л.Чимишкян
Онкологический научный центр им.Н.Н.Блохина РАМН, Москва,
Республиканский центр трансплантации костного мозга, Минск
За последние десятилетия достигнуты значительные успехи, в терапии лимфогранулематоза, однако проблема лечения рецидивов до сих пор остается актуальной. Рецидивы развиваются более, чем у трети больных с локальными стадиями лимфогранулематоза, получивших в индукции ремиссии радикальную лучевую терапию, и число их после индукционной химиотерапии достигает 40% у больных с генерализованными стадиями.
Результаты лечения рецидивов после полной ремиссии, индуцированной химиотерапией или комбинированной химиолучевой терапией, не могут считаться удовлетворительными. С прогностической точки зрения эти рецидивы можно подразделить на 2 группы - рецидивы после короткой, менее 12 мес., ремиссии и рецидивы после длительной, более 12 мес., ремиссии. Отдельную группу составляют больные, не достигшие полной ремиссии при первой индукции.
У больных с рецидивом более, чем через 12 мес. повторная полная ремиссия может быть получена в 60-90% случаев либо на той же программе химиотерапии, что и первая, либо на другой схеме первой линии, не обладающей перекрестной резистентностью (схемы МOPP и ABVD). Однако, лишь 24% больных остаются в ремиссии через 3 года, и медиана выживаемости после рецидива составляет только 4,3 года.
Результаты лечения в группе больных с ранними, до 12 мес., рецидивами еще хуже. Химиотерапия по схемам первой линии в этой группе больных малоэффективна - полной ремиссии удается достичь лишь у трети больных, а медиана ее продолжительности составляет около 9 мес. при медиане выживаемости в 2,6 года. Крайне неблагоприятны результаты лечения в группе резистентных больных: ремиссии редки и крайне непродолжительны, а медиана выживаемости всего лишь 1,3 года.
Для резистентных больных и больных с первым ранним рецидивом за последние два десятилетия предложено несколько схем химиотерапии второй линии, однако применение даже самых эффективных из них (CEP, CEVD, B-CAV) позволяет достичь полных ремиссий не более, чем у 40-44% больных со столь же короткими безрецидивной и общей выживаемостью, как и при схемах первой линии.
Малоутешительны и результаты лечения вторых и последующих рецидивов. Отмечено, что с каждым последующим рецидивом уменьшается длительность ремиссий. Известно, что в противоопухолевом действии химиопрепаратов значительную роль играет используемая доза, поэтому в последние десятилетия высокодозная терапия с трансплантацией костного мозга у больных с рецидивами лимфогранулематоза получает все большее распространение.
В настоящее время вопрос о преимуществах высокодозной терапии над стандартными схемами лечения интенсивно обсуждается. К концу 90-х годов в ведущих клиниках мира накопился достаточный для обобщения опыт по применению высокодозной терапии у больных лимфогранулематозом. National Cancer Institute (NCI) и European group for Bone Marrow Transplantation (EBMT) в прошедшем году представили анализ отдаленных результатов лечения больных с рецидивами лимфогранулематоза. Группы больных включали 119 (NCI) и 139 (EBMT) человек, медиана прослеженности достигла 40 мес. и 33 мес. Четырехлетняя общая выживаемость больных составила 52% (NCI) и 49% (EBMT), а выживаемость, свободная от прогрессирования - 62% и 45% соответственно. Исследователями из Национального института рака США (NCI) был проведен сравнительный анализ результатов лечения группы больных с рецидивами лимфогранулематоза, получивших высокодозную, терапию с группой исторического контроля, получавшей стандартную терапию по схемам, не имеющим перекрестной резистентности с терапией первой линии. Четырехлетняя выживаемость, свободная от прогрессирования, и бессобытийная выживаемость в группе больных, получивших высокодозную терапию, были достоверно выше и составили 62% и 53% по сравнению с 32% и 27% в группе, получавшей стандартную терапию (p<0.01). Тем не менее, общая выживаемость в группах достоверно не различалась (54% и 47%). К настоящему времени опубликованы результаты двух рандомизированных исследований по этой программе. В первом исследовании (Linch D., 1993) сравнивались результаты лечения по программе mini-BEAM с использованием стандартных доз цитостатиков с высокодозной терапией ВЕАМ. Трехлетняя бессобытийная выживаемость в группе mini-BEAM составила 10% по сравнению с 53% в группе ВЕАМ.
Во другом исследовании (Schmitz N. 1998) в первой группе применялась стандартная химиотерапия по схеме декса-ВЕАМ, а во второй - высокодозное лечение (ВЕАМ). Выживаемость, свободная от неудач лечения, оказалась достоверно выше (p<0.03) в группе больных, получавших высокодозную терапию (56%) по сравнению со стандартным режимом (37%). Таким образом, высокодозная терапия, по данным крупных мировых клиник, позволяет достоверно увеличить длительность повторных ремиссий у больных с рецидивами лимфогранулематоза.
С января 1995 г. по декабрь 1997 г. высокодозная терапия BEAM после индукционной терапии второй линии была проведена 41 больному лимфогранулематозом. Возраст больных был от 10 до 42 лет (средний 24 года), мужчин 22, женщин 19. Первично-резистентных больных было 11 (27%), больных в первом раннем рецидиве - 11 (27%), больных во 2-4 рецидивах -19 (46%). До высокодозной терапии BEAM больные получили от 1 до 31 курса стандартной терапии, в среднем, 9 курсов в сочетании или без лучевой терапии. У 12 (30%) больных перед высокодозной терапией распространенность рецидива была в пределах I-II стадий, и у 29 больных (70%) - в пределах III-IV стадий. Медиана прослеженности составила 17 мес. (разброс 2-31 месяц).
Индукция ремиссии курсами Dexa-BEAM проводилась у 27 больных и у 14 были другие индукционные курсы второй линии. В результате индукционной терапии полная ремиссия была достигнута у 19 (46%) больных, частичная - у 9 (22%), стабилизация процесса - у 11 (27%) и индукционное лечение оказалось неэффективным у 2 (5%) больных. Высокодозная консолидация проводилась по схеме ВЕАМ: BCNU 300 мг/м2 или CCNU 350 мг/м2 в день -6, этопозид по 300 мг/м2 и цитарабин по 400 мг/м2 с дня -5 по день -2, мелфалан 140 мг/м2 день -1. Аутологичный криоконсервированный костный мозг был реинфузирован сразу после высокодозной терапии (день 0) 17 больным, клетки предшественники гемопоэза из периферической крови - 13 больным и комбинация костного мозга и клеток предшественников гемопоэза из периферической крови - 11 больным.
Частота и выраженность осложнений высокодозной терапии в первую очередь зависят от длительности тромбо- и нейтропении. Длительность нейтропении менее 500 кл/мкл составила после реинфузии костного мозга 20 дней (11-25 дней), после реинфузии клеток предшественников гемопоэза периферической крови - 13 дней (9-17) и после реинфузии комбинации костного мозга и клеток предшественников гемопоэза из периферической крови - 10 дней (9-12). Длительность тромбоцитопении менее 20000 кл/мкл составила после реинфузии костного мозга 22 дня (9-48 дней), после реинфузии клеток предшественников гемопоэза периферической крови - 16 дней (9-32) и после реинфузии комбинации костного мозга и клеток предшественников гемопоэза из периферической крови - 12 дней (9-14).
Ранняя смертность, в течение первых 100 дней после трансплантации, составила 7% - 3 больных (по одному в группах, получивших реинфузию костного мозга, клеток предшественников гемопоэза из периферической крови и костного мозга в сочетании с клетками предшественниками гемопоэза из периферической крови) и 2 больных умерли от прогрессирования заболевания через 16 и 17 мес.
Высокодозная консолидация по схеме ВЕАМ увеличила число полных ремиссий до 88% - 36 больных, частичная ремиссия констатирована у 1 больного (2,5%), стабилизация - у 3 (7%) больных, и лечение было неэффективным у 1 (2,5%) больного. Двухлетняя выживаемость, свободная от неудач лечения, достигла 72%, а общая выживаемость на этот же срок - 85%. Как и в других работах, посвященных проблеме высокодозной терапии, при анализе эффективности лечения в зависимости от характера рецидива наиболее высокая непосредственная эффективность лечения оказалась в группе больных со 2-4 рецидивом - 95% полных ремиссий, худшие результаты оказались в группе больных с первым ранним рецидивом - 91% полных ремиссий и наихудшие - в группе первично-резистентных больных, только 73% полных ремиссий.
Полученные результаты позволяют сделать вывод о высокой эффективности высокодозной терапии в группе больных с неблагоприятным течением лимфогранулематоза и относительно низкой токсичности этого метода лечения.
