Материалы конгрессов и конференций

II РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

«Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей»

МНОГОЛЕТНЯЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ ПОСЛЕ ТРАДИЦИОННОГО ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ

Г.В. Круглова, Н.А. Пробатова, И.А. Финогенова
Онкологический научный центр РАМН им.Н.Н.Блохина, Москва

В последнее время особенно заметно прослеживается тенденция интенсификации лечения для получения более продолжительных сроков жизни больных. Чтобы выяснить, можно ли при помощи обычных, традиционных и даже устаревших методов лечения обеспечить длительное выживание, граничащее с выздоровлением, была собрана группа долгожителей в количестве 101 больного. На самом деле их значительно больше. Многие больные выпадают из-под наблюдения, так как при отсутствии признаков заболевания у них нет необходимости обращаться к врачебной помощи. Регулярно напоминают о себе больные, у которых со здоровьем не все в порядке.

Среди включенных в исследование больных было больше мужчин, чем женщин (57/44) в возрасте от 17 до 72 лет, медиана — 45 года. У всех больных диагноз злокачественных лимфом был установлен после гистологического исследования опухолевой ткани, а их варианты по классификации REAL у 70 больных были уточнены морфо-иммунологическим путем. Все больные прожили от 10 до 30 лет от первых явных объективных признаков опухолевого заболевания. При этом медиана выживаемости к 25 годам не достигнута ни от начала заболевания, ни от начала лечения (табл.1). Умерли 19 больных в сроки от 10 до 23 лет. Остальные 82 больных остаются или выбыли из-под наблюдения живыми.

Таблица 1.
Общая выживаемость соответственно срокам отсчета

Сроки Число больных Выживаемость в годах (%)
5 10 15 20 25 30
От начала заболевания 101 100 100 84 68 52 52
От начала лечения 101 98 94 79 59 59 -

Такая высокая выживаемость не была связана с тем, что в группе преобладали больные с лимфомами низкой степени злокачественности. Напротив, по классификации REAL и соответствующему разделению лимфом по степени агрессивности согласно тому, как это было представлено на конференции по злокачественным лимфомам в Лугано в 1996 году, у большинства больных (63 vs 38) лимфомы по клиническому течению относились к агрессивным или высоко агрессивным. Как и следовало ожидать, сроки жизни больных с агрессивными опухолями были короче (р=0,006), чем с протекающими более доброкачественно (табл. 2).

Можно было предположить, что больные оказались долгожителями потому, что большинство из них (74%) начало лечение в ранних I-II стадиях. Но неожиданно оказалось, что больные, начавшие лечение в III-IV стадиях жили дольше (р=0,01), чем в I-II (табл. 3). Кроме того, у многих больных (55%) первично и преимущественно были поражены не лимфоузлы, хорошо поддающиеся лечению, а экстранодальные органы и ткани.

Таблица 2.
Общая выживаемость в зависимости от степени агрессивности лимфом (от начала заболевания)

Агрессивность Число больных Выживаемость в годах (%)
5 10 15 20 25 30
Высокая 63 100 100 82 64 56 -
Низкая 38 100 100 88 75 60 60

Таблица 3.
Общая выживаемость по стадиям

Стадия Число больных Выживаемость в годах (%)
5 10 15 20 25 30
I
II
III
IV
39
36
16
10
100
100
100
100
100
100
100
100
84
73
94
100
73
64
58
80
60
48
58
40
-
48
-
-
Всего 101 100 100 84 68 52 -

Поэтому оставалась надежда только на успешно проведенное лечение. Больные получали все виды традиционной противоопухолевой терапии, включая хирургическое лечение (табл. 4). Общие результаты лечения действительно были очень хорошими: 84% полных ремиссий. Но у 13% больных ремиссии были только частичными, а у 3-х больных первое лечение вообще закончилось безрезультатно. Однако после повторного лечения, смены методов терапии, у 1 из них была получена полная ремиссия, у 2 — частичная и 1 больная прожила 18 лет, а 2 остаются под наблюдением более 13 и 15 лет. Наиболее эффективным оказалось комбинированное химио-лучевое лечение. Наихудшие результаты получены после монохимиотерапии (р=0,01). Непосредственные результаты полихимиотерапии и хирургического лечения достоверно не различались (р=0,1).

Таблица 4.
Методы первого лечения и его результаты

Метод лечения Число больных Ремиссии (%)
Полная Частичная Не было
Полихимиотерапия
Монохимиотерапия
Лучевая терапия
Комбинированное
Хирургическое
Гормональное
23
12
7
29
29
1
19 (83)
4 (34)
6 (86)
29 (100)
27 (94)
-
3 (13)
7 (58)
1 (14)
-
1 (3)
1 (100)
1 (4)
1 (8)
-
-
1 (3)
-
Всего 101 85 (84) 13 (13) 3 (3)

В качестве полихимиотерапии использовали разные сочетания, как остающиеся современными (COP, CHOP, CVPP, LVPP, COPP), так и устаревшие или редко применяемые (VAMP, CAMP). В виде монохимиотерапии использовали циклофосфан, сарколизин, лейкеран и допан. Облучению подвергались только зоны исходного поражения. Комбинированное химио-лучевое лечение практически всегда (за исключением 2-х больных) начинали с химиотерапии. Проводили 2-3 цикла COP или CHOP, затем локальную лучевую терапию на зоны поражения, после чего в подавляющем большинстве случаев (75%) снова проводили 2-3 цикла COP или CHOP (схема «сендвич»). Хирургическое лечение у 38% больных ограничилось одним оперативным вмешательством, а у остальных было дополнено лучевой и/или химиотерапией. Оперативному удалению чаще всего подвергались желудок (6 б-х), тонкая и 12-перстная кишка (5 б-х). Хирургическим путем удаляли также селезенку, почки, яички и опухоли кожи, костей, миндалин, гортани и молочной железы. Больные в I-II стадиях получали преимущественно химио-лучевое (36%) или хирургическое (37%) лечение. В III-IV стадиях проводилась в основном полихимиотерапия (46%), реже — монохимиотерапия (27%). По степени агрессивности лимфом методы лечения различались меньше. Монохимиотерапия и только лучевое лечение несколько чаще (18-11% vs 8-5%) применялось при менее агрессивных лимфомах, а химио-лучевое и хирургическое — более агрессивных (35-32% vs 11-18%). Полихимиотерапию проводили всем больным почти с одинаковой частотой — 20-26% — независимо от степени агрессивности. Больных в III-IV стадиях, нуждающихся преимущественно в химиотерапии, было больше среди больных лимфомами низкой степени агрессивности(58%), чем высокой (31%).

Результаты лечения существенно различались у больных с опухолями высокой и низкой степени агрессивности (табл.5) и по стадиям (табл.6).

Таблица 5.
Результаты лечения соответственно степени агрессивности лимфом

Агрессивность Число больных Ремиссии (%%)
Полная Частичная Не было
Высокая
Низкая
63
38
57 (91)
28 (74)
4 (6)
9 (24)
2 (3)
1 (2)
Всего 101 85 (84) 13 (13) 3 (3)

Как видно из таблиц, число полных ремиссий было ниже у больных с опухолями низкой степени агрессивности (р=0,02) и в генерализованных III-IV стадиях (р=0,01). После первой полной ремиссии больные жили несколько дольше, чем после частичной: 20 лет — 76% и 53%, 25 лет — 63% и 27% соответственно.

Но что самое интересное, не у всех больных это первое лечение определяло такие длительные сроки жизни. У большинства из них — 64 б-х (62%) — наступили рецидивы, причем у 40 больных развилось всего 1-2 рецидива, а у 24 — 3-5 и более.

Таблица 6.
Результаты лечения соответственно стадии опухолевого поражения

Стадии Число больных Ремиссии (%)
Полная Частичная Не было
I-II
III-IV
75
26
68 (91)
17 (65)
6 (8)
7 (27)
1 (1)
2 (8)
Всего 101 85 (84) 13 (13) 3 (3)

Однако у 37 больных (38%) на протяжении заболевания после первого лечения рецидивов не наблюдалось. Следовательно, у этих больных первое же лечение было полностью адекватным. Разумеется, совершенно адекватным явилось комбинированное химио-лучевое и хирургическое лечение у 26 б-х, в ранних I-II стадиях. Для 11 больных преимущественно в III-IV стадиях (8 из 11) адекватной оказалась одна химиотерапия: полихимиотерапия (9 б-х) и монохимиотерапия (2 б-х). При этом только у 2-х больных в состав полихимиотерапии входили антрациклины (CHOP), а остальным больным проводились COP, CAMP и VAMP. И даже монохимиотерапия одним циклофосфаном в дозах 40 мг/кг оказалась достаточной для выздоровления: больные наблюдаются 11 и 25 лет. Весьма примечательно, что рецидивирование, даже неоднократное, не помешало больным прожить 10 и более лет. Разумеется, рецидивы особенно более частые, способствуют сокращению сроков жизни больных. Общая выживаемость 25 лет составила 58% у больных, у которых было всего 1-2 рецидива, и 25%, если их было 3-5 и более. У всех 19 умерших больных было от 1-2 (8 б-х) до 3-8 (11 б-х) рецидивов, но остальные 45 больных, имевших рецидивы, выбыли или остаются под наблюдением от 11 до 29 лет.

Длительность безрецидивного течения после первого лечения колебалась в широких пределах и была тем короче, чем дольше длилось наблюдение. В течение первого года ремиссий без рецидивов прожили 82% больных, а 25 лет — всего 35%. При этом частота рецидивов по стадиям распределялась равномерно, по 60-67% в каждой. В то же время рецидивы развивались заметно чаще (р=0,001) у больных с лимфомами низкой степени агрессивности (табл.7). Скорее всего, именно этим объясняется широко распространенное мнение, что больные лимфомами низкой степени злокачественности не могут быть излечены традиционными методами в обычных дозах. Для большинства больных это заявление совершенно справедливо. Однако в представленной группе больных 7 из 38 прожили от11 до 24 лет без возврата признаков заболевания, то есть могут считаться излеченными.

Таблица 7.
Безрецидивная выживаемость в зависимости от степени агрессивности лимфом

Агрессивность Число больных Выживаемость в годах (%)
1 5 10 15 20 25
Высокая
Низкая
63
38
87
71
64
37
50
18
44
18
44
18
44
18
Всего 101 81 54 38 37 37 37

Что же касается длительности ремиссий после разных методов лечения, то наилучшие результаты получены после комбинированного химио-лучевого воздействия: 15 лет без рецидивов оставалось 60% больных. Наихудшие результаты отмечены после одной лучевой терапии: до истечения 10-летнего срока рецидивы развились у всех больных. Ремиссии после полихимиотерапии продолжались дольше у большего числа больных, чем после монохимиотерапии: 20 лет 35% и 18% соответственно. После одного хирургического лечения рецидивы развивались чаще и быстрее, чем тогда, когда оно было дополнено химиотерапией и/или лучевой терапией. Пять лет прожили без рецидивов после удаления опухоли только 36% больных, а с адъювантной терапией — 59%.

Общая выживаемость также была самой низкой после одной лучевой терапии: 20 лет — 38%, 25 лет — 19%. К 25 годам резко снизилась выживаемость после полихимиотерапии — 37% по сравнению со всеми другими методами, кроме лучевой терапии — 63-83%. Некоторые, менее значительные колебания сроков жизни больных отмечены и после других методов лечения. Возможно, они связаны с исходными прогностическими признаками, которые еще предстоит изучать.

  • На основании полученных данных можно сделать заключение, что больные злокачественными лимфомами могут быть излечены традиционными методами лечения.
  • Обычными методами противоопухолевого лечения могут быть излечены больные лимфомами не только высокой, но и низкой степени агрессивности.
  • Сроки жизни больных лимфомами могут быть очень продолжительными, несмотря на развитие рецидивов.
  • Адекватной для некоторых больных может быть не только интенсивная полихимиотерапия, но и монохимиотерапия.