«Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей»
МНОГОЛЕТНЯЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ ПОСЛЕ ТРАДИЦИОННОГО ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ
Г.В. Круглова, Н.А. Пробатова, И.А. Финогенова
Онкологический научный центр РАМН им.Н.Н.Блохина, Москва
В последнее время особенно заметно прослеживается тенденция интенсификации лечения для получения более продолжительных сроков жизни больных. Чтобы выяснить, можно ли при помощи обычных, традиционных и даже устаревших методов лечения обеспечить длительное выживание, граничащее с выздоровлением, была собрана группа долгожителей в количестве 101 больного. На самом деле их значительно больше. Многие больные выпадают из-под наблюдения, так как при отсутствии признаков заболевания у них нет необходимости обращаться к врачебной помощи. Регулярно напоминают о себе больные, у которых со здоровьем не все в порядке.
Среди включенных в исследование больных было больше мужчин, чем женщин (57/44) в возрасте от 17 до 72 лет, медиана — 45 года. У всех больных диагноз злокачественных лимфом был установлен после гистологического исследования опухолевой ткани, а их варианты по классификации REAL у 70 больных были уточнены морфо-иммунологическим путем. Все больные прожили от 10 до 30 лет от первых явных объективных признаков опухолевого заболевания. При этом медиана выживаемости к 25 годам не достигнута ни от начала заболевания, ни от начала лечения (табл.1). Умерли 19 больных в сроки от 10 до 23 лет. Остальные 82 больных остаются или выбыли из-под наблюдения живыми.
Таблица 1.
Общая выживаемость соответственно срокам отсчета
Сроки | Число больных | Выживаемость в годах (%) | |||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 | ||
От начала заболевания | 101 | 100 | 100 | 84 | 68 | 52 | 52 |
От начала лечения | 101 | 98 | 94 | 79 | 59 | 59 | - |
Такая высокая выживаемость не была связана с тем, что в группе преобладали больные с лимфомами низкой степени злокачественности. Напротив, по классификации REAL и соответствующему разделению лимфом по степени агрессивности согласно тому, как это было представлено на конференции по злокачественным лимфомам в Лугано в 1996 году, у большинства больных (63 vs 38) лимфомы по клиническому течению относились к агрессивным или высоко агрессивным. Как и следовало ожидать, сроки жизни больных с агрессивными опухолями были короче (р=0,006), чем с протекающими более доброкачественно (табл. 2).
Можно было предположить, что больные оказались долгожителями потому, что большинство из них (74%) начало лечение в ранних I-II стадиях. Но неожиданно оказалось, что больные, начавшие лечение в III-IV стадиях жили дольше (р=0,01), чем в I-II (табл. 3). Кроме того, у многих больных (55%) первично и преимущественно были поражены не лимфоузлы, хорошо поддающиеся лечению, а экстранодальные органы и ткани.
Таблица 2.
Общая выживаемость в зависимости от степени агрессивности лимфом (от начала заболевания)
Агрессивность | Число больных | Выживаемость в годах (%) | |||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 | ||
Высокая | 63 | 100 | 100 | 82 | 64 | 56 | - |
Низкая | 38 | 100 | 100 | 88 | 75 | 60 | 60 |
Таблица 3.
Общая выживаемость по стадиям
Стадия | Число больных | Выживаемость в годах (%) | |||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 | ||
I II III IV |
39 36 16 10 |
100 100 100 100 |
100 100 100 100 |
84 73 94 100 |
73 64 58 80 |
60 48 58 40 |
- 48 - - |
Всего | 101 | 100 | 100 | 84 | 68 | 52 | - |
Поэтому оставалась надежда только на успешно проведенное лечение. Больные получали все виды традиционной противоопухолевой терапии, включая хирургическое лечение (табл. 4). Общие результаты лечения действительно были очень хорошими: 84% полных ремиссий. Но у 13% больных ремиссии были только частичными, а у 3-х больных первое лечение вообще закончилось безрезультатно. Однако после повторного лечения, смены методов терапии, у 1 из них была получена полная ремиссия, у 2 — частичная и 1 больная прожила 18 лет, а 2 остаются под наблюдением более 13 и 15 лет. Наиболее эффективным оказалось комбинированное химио-лучевое лечение. Наихудшие результаты получены после монохимиотерапии (р=0,01). Непосредственные результаты полихимиотерапии и хирургического лечения достоверно не различались (р=0,1).
Таблица 4.
Методы первого лечения и его результаты
Метод лечения | Число больных | Ремиссии (%) | ||
---|---|---|---|---|
Полная | Частичная | Не было | ||
Полихимиотерапия Монохимиотерапия Лучевая терапия Комбинированное Хирургическое Гормональное |
23 12 7 29 29 1 |
19 (83) 4 (34) 6 (86) 29 (100) 27 (94) - |
3 (13) 7 (58) 1 (14) - 1 (3) 1 (100) |
1 (4) 1 (8) - - 1 (3) - |
Всего | 101 | 85 (84) | 13 (13) | 3 (3) |
В качестве полихимиотерапии использовали разные сочетания, как остающиеся современными (COP, CHOP, CVPP, LVPP, COPP), так и устаревшие или редко применяемые (VAMP, CAMP). В виде монохимиотерапии использовали циклофосфан, сарколизин, лейкеран и допан. Облучению подвергались только зоны исходного поражения. Комбинированное химио-лучевое лечение практически всегда (за исключением 2-х больных) начинали с химиотерапии. Проводили 2-3 цикла COP или CHOP, затем локальную лучевую терапию на зоны поражения, после чего в подавляющем большинстве случаев (75%) снова проводили 2-3 цикла COP или CHOP (схема «сендвич»). Хирургическое лечение у 38% больных ограничилось одним оперативным вмешательством, а у остальных было дополнено лучевой и/или химиотерапией. Оперативному удалению чаще всего подвергались желудок (6 б-х), тонкая и 12-перстная кишка (5 б-х). Хирургическим путем удаляли также селезенку, почки, яички и опухоли кожи, костей, миндалин, гортани и молочной железы. Больные в I-II стадиях получали преимущественно химио-лучевое (36%) или хирургическое (37%) лечение. В III-IV стадиях проводилась в основном полихимиотерапия (46%), реже — монохимиотерапия (27%). По степени агрессивности лимфом методы лечения различались меньше. Монохимиотерапия и только лучевое лечение несколько чаще (18-11% vs 8-5%) применялось при менее агрессивных лимфомах, а химио-лучевое и хирургическое — более агрессивных (35-32% vs 11-18%). Полихимиотерапию проводили всем больным почти с одинаковой частотой — 20-26% — независимо от степени агрессивности. Больных в III-IV стадиях, нуждающихся преимущественно в химиотерапии, было больше среди больных лимфомами низкой степени агрессивности(58%), чем высокой (31%).
Результаты лечения существенно различались у больных с опухолями высокой и низкой степени агрессивности (табл.5) и по стадиям (табл.6).
Таблица 5.
Результаты лечения соответственно степени агрессивности лимфом
Агрессивность | Число больных | Ремиссии (%%) | ||
---|---|---|---|---|
Полная | Частичная | Не было | ||
Высокая Низкая |
63 38 |
57 (91) 28 (74) |
4 (6) 9 (24) |
2 (3) 1 (2) |
Всего | 101 | 85 (84) | 13 (13) | 3 (3) |
Как видно из таблиц, число полных ремиссий было ниже у больных с опухолями низкой степени агрессивности (р=0,02) и в генерализованных III-IV стадиях (р=0,01). После первой полной ремиссии больные жили несколько дольше, чем после частичной: 20 лет — 76% и 53%, 25 лет — 63% и 27% соответственно.
Но что самое интересное, не у всех больных это первое лечение определяло такие длительные сроки жизни. У большинства из них — 64 б-х (62%) — наступили рецидивы, причем у 40 больных развилось всего 1-2 рецидива, а у 24 — 3-5 и более.
Таблица 6.
Результаты лечения соответственно стадии опухолевого поражения
Стадии | Число больных | Ремиссии (%) | ||
---|---|---|---|---|
Полная | Частичная | Не было | ||
I-II III-IV |
75 26 |
68 (91) 17 (65) |
6 (8) 7 (27) |
1 (1) 2 (8) |
Всего | 101 | 85 (84) | 13 (13) | 3 (3) |
Однако у 37 больных (38%) на протяжении заболевания после первого лечения рецидивов не наблюдалось. Следовательно, у этих больных первое же лечение было полностью адекватным. Разумеется, совершенно адекватным явилось комбинированное химио-лучевое и хирургическое лечение у 26 б-х, в ранних I-II стадиях. Для 11 больных преимущественно в III-IV стадиях (8 из 11) адекватной оказалась одна химиотерапия: полихимиотерапия (9 б-х) и монохимиотерапия (2 б-х). При этом только у 2-х больных в состав полихимиотерапии входили антрациклины (CHOP), а остальным больным проводились COP, CAMP и VAMP. И даже монохимиотерапия одним циклофосфаном в дозах 40 мг/кг оказалась достаточной для выздоровления: больные наблюдаются 11 и 25 лет. Весьма примечательно, что рецидивирование, даже неоднократное, не помешало больным прожить 10 и более лет. Разумеется, рецидивы особенно более частые, способствуют сокращению сроков жизни больных. Общая выживаемость 25 лет составила 58% у больных, у которых было всего 1-2 рецидива, и 25%, если их было 3-5 и более. У всех 19 умерших больных было от 1-2 (8 б-х) до 3-8 (11 б-х) рецидивов, но остальные 45 больных, имевших рецидивы, выбыли или остаются под наблюдением от 11 до 29 лет.
Длительность безрецидивного течения после первого лечения колебалась в широких пределах и была тем короче, чем дольше длилось наблюдение. В течение первого года ремиссий без рецидивов прожили 82% больных, а 25 лет — всего 35%. При этом частота рецидивов по стадиям распределялась равномерно, по 60-67% в каждой. В то же время рецидивы развивались заметно чаще (р=0,001) у больных с лимфомами низкой степени агрессивности (табл.7). Скорее всего, именно этим объясняется широко распространенное мнение, что больные лимфомами низкой степени злокачественности не могут быть излечены традиционными методами в обычных дозах. Для большинства больных это заявление совершенно справедливо. Однако в представленной группе больных 7 из 38 прожили от11 до 24 лет без возврата признаков заболевания, то есть могут считаться излеченными.
Таблица 7.
Безрецидивная выживаемость в зависимости от степени агрессивности лимфом
Агрессивность | Число больных | Выживаемость в годах (%) | |||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
1 | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | ||
Высокая Низкая |
63 38 |
87 71 |
64 37 |
50 18 |
44 18 |
44 18 |
44 18 |
Всего | 101 | 81 | 54 | 38 | 37 | 37 | 37 |
Что же касается длительности ремиссий после разных методов лечения, то наилучшие результаты получены после комбинированного химио-лучевого воздействия: 15 лет без рецидивов оставалось 60% больных. Наихудшие результаты отмечены после одной лучевой терапии: до истечения 10-летнего срока рецидивы развились у всех больных. Ремиссии после полихимиотерапии продолжались дольше у большего числа больных, чем после монохимиотерапии: 20 лет 35% и 18% соответственно. После одного хирургического лечения рецидивы развивались чаще и быстрее, чем тогда, когда оно было дополнено химиотерапией и/или лучевой терапией. Пять лет прожили без рецидивов после удаления опухоли только 36% больных, а с адъювантной терапией — 59%.
Общая выживаемость также была самой низкой после одной лучевой терапии: 20 лет — 38%, 25 лет — 19%. К 25 годам резко снизилась выживаемость после полихимиотерапии — 37% по сравнению со всеми другими методами, кроме лучевой терапии — 63-83%. Некоторые, менее значительные колебания сроков жизни больных отмечены и после других методов лечения. Возможно, они связаны с исходными прогностическими признаками, которые еще предстоит изучать.