«Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей»
ХИМИОТЕРАПИЯ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВЫ И ШЕИ
Е.Г. Матякин, В.С. Алферов
Онкологический научный центр им.Н.Н.Блохина РАМН, Москва
Злокачественные опухоли в области головы и шеи в общей структуре онкологической заболеваемости составляют около 15%, а основным морфологическим видом новообразований является плоскоклеточный рак (2). За последние 15 лет заболеваемость раком слизистой оболочки полости рта , глотки, гортани возросла на 15-17%. Около 90% больных - это люди работоспособного возраста (30-60 лет) и, несмотря на так называемую «визуальную» локализацию данных новообразований, 60-70% больных поступают на лечение с местно-распространенными опухолевыми процессами (III-IV стадии). Традиционными методами лечения опухолей головы и шеи являются лучевой, хирургический и комбинированный. Показатели выживаемости больных с местно-распространенными опухолями головы и шеи после радикальных оперативных вмешательств составляют 40-50%, и 20-30% после лучевой терапии в самостоятельном плане. В течение последних 10 лет подходы к лечению местно-распространенного рака головы и шеи существенно изменились благодаря появлению новых активных противоопухолевых препаратов, а также широкому применению оптимальных вариантов химиотерапии в сочетании с хирургическим или лучевым лечением.
Целью применения лекарственных препаратов является уменьшение частоты местных рецидивов и метастазов, снижение частоты отдаленного метастазирования и сохранение функции пораженного органа, а следовательно повышение качества жизни больных после проведенного лечения. Лекарственные препараты используют в качестве: а) неоадъювантной химиотерапии с последующим стандартным оперативным лечением или лучевой терапией; б) адъювантной химиотерапии после хирургического или лучевого лечения. В задачу неоадъювантной химиотерапии входит: 1) уменьшение массы опухоли, 2) уничтожение микрометастазов, 3) проведение операции в абластичных условиях. При достаточном уменьшении размеров опухоли на втором этапе производится операция или лучевая терапия. Целью адъювантной химиотерапии является подавление активности и разрушение микрометастазов после эффективного хирургического или лучевого лечения. Комбинация химиотерапии и лучевого лечения в одновременном или последовательном сочетании направлена на снижение частоты локальных рецидивов и метастазов.
Применение химиотерапии при плоскоклеточном раке головы и шеи начиналось 25 лет назад с монохимиотерапии метотрексатом. В последующем стали использовать цисплатин и блеомицин, что позволило повысить общую эффективность на 6-20%, а полный эффект отмечался у 2-5% больных, что, естественно, не отражалось на выживаемости больных. Комбинация цисплатина с 5-фторурацилом позволила получить у 50-60% больных объективный клинический эффект (6). Эти препараты и на сегодняшний день остаются главными лекарствами, применяемыми в клинических исследованиях при плоскоклеточном раке головы и шеи. Многочисленные исследования показали необходимость проведения не менее 2-х курсов химиотерапии для правильной оценки эффекта (6). У больных с гистологически доказанным полным эффектом после химиотерапии выживаемость была выше по сравнению с больными с частичным эффектом. После успешной химиотерапии можно проводить эффективную лучевую терапию или выполнять хирургическое вмешательство без серьезных осложнений. Снижается также частота отдаленного метастазирования.
С целью повышения эффективности полихимиотерапии 5-фторурацилом и цисплатином проводится фармакологическая модуляция 5-фторурацила с использованием лейковорина. Лейковорин подавляет синтез тимидина, подавляя одновременно цитотоксический эффект аллопуринола, который подавляет фосфолитическую активность трансферазы. Следовательно, дозы 5-фторурацила могут быть повышены. При индукционном режиме полихимиотерапии объективный клинический эффект достигнут у 80% больных (среди них полный клинический эффект у 29%) при использовании 2-х циклов химиотерапии. Однако, лейковорин позволяет не только повысить эффективность 5-фторурацила, но одновременно повышает степень поражения слизистой желудочно-кишечного тракта. В связи с этим отмечена тенденция к снижению дозы лейковорина до 20 мг/м2. Последние годы в качестве модулятора 5-фторурацила стал использоваться метотрексат в дозе 20 мг/м2, так как имеются данные о кумулятивном влиянии метотрексата на 5-фторурацил (4,7).
С целью повышения эффективности терапии изучаются также возможности длительной внутривенной инфузии 5-фторурацила в сочетании с платидиамом при раке головы и шеи. Вот одна из используемых схем: платидиам 100 мг/м2 в 1-й день в течение 5-ти часов и 5-фторурацил по 750-1000 мг/м2 в сутки 1-5 день в виде непрерывной 11-часовой инфузии. Эффективность этой схемы по данным различных авторов колеблется от 13 до 40% полной клинической регрессии и от 60 до 90% частичной. В клинике опухолей головы и шеи данное лечение было проведено 85 больным плоскоклеточным раком слизистой оболочки дна полости рта III-IV стадий. Интервал между курсами составил 2,5-3 недели. После химиотерапии полная регрессия опухоли отмечена у 11% больных, частичная - у 40%, а у 43% отмечена стабилизация процесса, и у 6% прогрессирование опухоли. На втором этапе было проведено лучевое лечение. Эффект от лучевой терапии был отмечен у тех больных, которые имели регрессию опухоли после лекарственной терапии. Уменьшение опухоли более чем на 50% после предшествующей комбинированной химиотерапии и одного курса лучевой терапии является показанием к продолжению консервативного лечения по радикальной программе (2).
Использование химиотерапии и лучевой терапии, применяемых одновременно или последовательно, может быть одним из перспективных направлений в улучшении эффективности лечения больных злокачественными новообразованиями головы и шеи. Механизмы, посредством которых химиотерапия потенцирует цитотоксический эффект радиотерапии, включают: 1) подавление репродукции сублетально поврежденных клеток; 2) сенсибилизацию гипоксических клеток, 3) синхронизацию клеточного деления.
Лекарства, оказывающие цитостатический эффект при опухолях головы и шеи (цисплатин и его различные аналоги, 5-фторурацил, блеомицин, метотрексат), клинически изучены как в режиме моно-, так и полихимиотерапии в сочетании с лучевой терапией. Имеются многочисленные исследования по использованию химиотерапии в сочетании с облучением. Однако, при клинических исследованиях не выявлено какой-либо одной наиболее эффективной схемы лечения. В то же время большинство авторов отдают предпочтение полихимиотерапии по сравнению с монохимиотерапией. В большинство этих схем включаются препараты цисплатин и 5-фторурацил. Нет также единого мнения об одновременном или последовательном применении химиотерапии и облучения.
Более 10 лет изучаются возможности использования химиотерапии в сочетании с облучением как органосохраняющего лечения рака гортани и гортаноглотки и как альтернатива хирургическому методу лечения, который пока еще остается стандартным подходом в лечении местно-распространенного рака этих локализаций. Отдаленные результаты полного удаления гортани при III-IV стадиях рака этого органа составляют 55-65%, но после ларингэктомии практически все пациенты становятся инвалидами и нуждаются в функциональной и психологической реабилитации. В ряде исследований была показана возможность использования химиолучевого лечения как альтернатива хирургическому у отдельно отобранных больных местно-распространенным раком гортани с хорошими результатами. 332 больных раком гортани III-IV стадии были рандомизированы на 2 группы. Первая группа получала 2-3 цикла химиотерапии с использованием цисплатина и 5-фторурацила с последующей лучевой терапией в радикальных дозах. Вторая группа больных была оперирована с последующим облучением. Анализ результатов показал, что никакой значительной разницы в результатах лечения между двумя группами больных не имеется. После двух курсов химиотерапии полный клинический эффект был достигнут у 31% больных, частичный - у 54%. После трех циклов химиотерапии полный клинический эффект был отмечен у 49% больных. Частота местных рецидивов была выше в группе больных, получавших химиотерапию (20% против 7% в группе оперированных больных). В то же время частота отдаленных метастазов после хирургического лечения была выше по сравнению с группой больных, получавших химиолучевое лечение - 17%, против 11%. Безрецидивное течение заболевания в обеих группах было одинаковым и составило 53,3% и 55,9% соответственно в сроки наблюдения за больными в среднем 33 месяца. Таким образом, у 53% больных была сохранена гортань после химиолучевой терапии (6).
В нашей клинике химиолучевое лечение рака гортани III стадии проведено 78 больным. Проводились 2 курса химиотерапии цисплатином, 5-фторурацилом и блеомицетином с лучевой терапией. Регионарные рецидивы и метастазы выявлены у 10%, отдаленные метастазы у 4%. Без рецидива и метастазов с сохраненной гортанью живы 83% больных. Пятилетняя выживаемость после дополнительного хирургического лечения локальных рецидивов и метастазов составила 88%. Таким образом, полученные данные показывают, что применение химиотерапии в комбинации с лучевой терапией является эффективной стратегией в отношении сохранения гортани, причем не снижая отдаленных результатов лечения и не повышая токсичности и нежелательных последствий для больного.
В последние годы активно изучаются возможности неоадъювантной химиотерапии в сочетании с операцией при раке головы и шеи. Проводится сравнение результатов лечения и осложнений при традиционном комбинированном лечении (лучевая терапия + операция) с различными схемами неоадъювантной химиотерапии цисплатином, 5-фторурацилом, метотрексатом и операцией на втором этапе. Неоадъювантная химиотерапия, проведенная с эффектом, вызывает большее угнетение пролиферативной активности опухоли по сравнению с лучевой терапией. Послеоперационные осложнения в группе предоперационной химиотерапии развиваются почти в два раза реже по сравнению с группой предоперационной лучевой терапии (2,8).
Химиотерапия, проведенная в предоперационном периоде, снижает частоту появления рецидивов и метастазов по сравнению с комбинированным лечением и увеличивает 5-летнюю выживаемость на 10%. Предоперационная химиотерапия позволяет выполнять функционально-щадящие операции у 80% больных (1).
В последние годы в клинике появился ряд новых противоопухолевых препаратов - паклитаксел, доцетаксел, относящихся к группе таксанов. Эффективность этих препаратов при опухолях головы и шеи только начинает изучаться. Отмечено, что одна треть больных реагирует на монохимиотерапию таксанами. Эффект резко повышается (до 70-75%) при комбинации с 5-фторурацилом и цисплатином. Имеются отдельные работы по комбинации паклитаксела с 5-фторурацилом и облучением. Эффективность достигает 80% (5,9). Однако, это лишь предварительные результаты клинических исследований данных препаратов при опухолях головы и шеи. Проблема требует дальнейшего тщательного изучения.
В заключении следует отметить, что использование противоопухолевых лекарственных препаратов в лечении злокачественных новообразований головы и шеи позволяет улучшить результаты лечения, снизить частоту отдаленного метастазирования, сохранить пораженный орган. Наша цель - шире использовать химиотерапию для разработки более рациональных подходов к лечению опухолей головы и шеи.
Список литературы.
1. Карасева В.В.. Комбинированная химиотерапия плоскоклеточного рака полости рта и ротоглотки. Автореферат дисс. док. мед. наук. Москва, 1998.
2. Пачес А.И.. Опухоли головы и шеи. Москва. 1997. 467 стр.
3. Уваров А.А.. Органосохраняющие методы лечения местнораспространенного рака орофарингеальной области. Диссертация док. мед. наук. Москва, 1997.
4. Brigham B.A. et al. Role of folinic acid in Methotrexate treatment of head and neck squamous cancers. Proc. ASCO 1998. Abstr. 1518.
5. Dang T.P. et al. Carboplatin and Taxol as induction therapy for locally advanced carcinoma of the Head and Neck. Proc. ASCO 1998. Abstr. 1516.
6. Dimery Y.W. W.K. Hong. Overview of Combined Modality Therapies for Head and Neck cancer. National Cancer Institute. Vol. 85, № 2, 1993. pp. 95-111.
7. Dreyfuss A.I. et al. Docetaxel: An Active Drug for squamous cell carcinoma of the Head and Neck. J. Clin. Oncol. Vol. 14, № 5, 1996. pp. 1672-1678
8. Jacobs C., Coffinet D.R. et al. Chemotherapy as a substitute for surgery in the treatment of advanced resectable head and neck cancer. A report from the Northern California Oncology Group. Cancer Vol. 60, 1987, pp. 1178-1183
9. Vokes E.E. et al. Intensive concominant chemoradiotherapy (CT/XRT) for head and neck cancer (HNC): high locoregional control and organpreservation (OP) rates. Proc. ASCO 1998. Abstr. 1485.
