«Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей»
АДЪЮВАНТНОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ОБОДОЧНОЙ КИШКИ
Л.В. Манзюк, Ф.В. Доненко
Онкологический научный центр им.Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Исследования, проведенные в последнее десятилетие, убедительно доказали важность адъювантной химиотерапии для больных раком ободочной кишки. Профилактическая лекарственная терапия, проводимая после радикальных операций, стала неотъемлемым этапом в комплексном лечении этой многочисленной группы пациентов. Эти же исследования показали, что целесообразность проведения адъювантной химиотерапии зависит от исходной стадии заболевания. Общая пятилетняя выживаемость для больных раком ободочной и прямой кишки составляет 61%, однако при локализованном процессе она выше - 92%, при наличии региональных метастазов - 63%, а при наличии отдаленных метастазов - 7% (1).
В настоящее время при раке ободочной и прямой кишки широко используется классификация Дюка или ее модификации, а так же классификация TNM, которые представлены в табл.1 (2).
Адъювантная химиотерапия стандартно назначается в стадии С по Дюку, так как высок риск развития метастазов и рецидивов, а лечение снижает этот риск и увеличивает пятилетнюю выживаемость. Считается, что больные с более низкими стадиями не имеют высокого риска развития метастазов и рецидивов, что оправдывало бы проведение профилактического лечения. Однако, значительная часть таких больных обманывают ожидания. Поэтому большое значение имеет поиск дополнительных прогностических факторов или маркеров, определяющих степень злокачественности опухоли и прогнозирующих течение болезни.
Таблица 1.
Классификации рака ободочной и прямой кишки и результаты пятилетней выживаемости в зависимости от стадии.
| TNM | Модифицированная классификация Дюка | 5-ти летняя выживаемость |
|---|---|---|
| TisNoMo T1NoMo T2NoMo |
A | 90 – 100% |
| T3NoMo | B1 | 80 – 85 % |
| T4NoMo | B2 | 70 - 75 % |
| T1-4N1Mo | C1 | 50 - 65% |
| T1-4N2-3Mo | C2 | 35 - 45% |
| T1-4N0-3M1 | D | 5% |
Показано, что высокий процент анеуплоидии ДНК и клеток в S-фазе предсказывают высокую частоту рецидивов и низкую выживаемость у оперированных больных в стадии B2 по Дюку (3). Значение других маркеров, таких как уровень РЭА до операции, наличие коллоида, экспрессия онкогенов, повреждение хромосом (делеция DDC на 18q и p53 на 17q), активность тимидилатсинтетазы, экспрессия Р-гликопротеина и др. до конца не ясно и активно изучается (4,5,6,7,8). Это необходимо для идентификации групп больных с высоким риском рецидивирования, которые также нуждаются в проведении профилактического лечения.
Первые исследования по оценке роли адъювантной химиотерапии при II-III стадиях рака ободочной кишки проведены Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG) в начале 80-х годов. Профилактическая химиотерапия 5-фторурацилом, проводимая после радикальной операции, сравнивалась с чисто хирургическим лечением. Было показано, что 5-фторурацил не улучшает отдаленные результаты (9). Первое исследование, показавшие положительное влияние адъювантной химиотерапии комбинацией MOF (CCNU + 5-FU + винкристин) на безрецидивную и общую выживаемость больных раком ободочной кишки II - III стадии (B2, C1 и C2 по Дюку), проведено Wolmark N с соавторами (10).
Положительное влияние профилактической химиотерапии 5-фторурацилом и левaмизолом у больных раком ободочной кишки после радикальных операций было продемонстрировано в двух исследованиях (11, 12). В первом исследовании (11) 400 пациентов раком ободочной кишки II-III стадии после радикальной операции были разделены на три группы: часть больных только наблюдалась, часть получила лечение левамизолом, часть лечилась комбинацией левамизола с 5-фторурацилом. Было показано, что профилактическое лечение левамизолом не улучшает результаты операции, а комбинация 5-фторурацила с левамизолом у больных с III стадией (стадия С по Дюку) улучшает безрецидивную и общую выживаемость. Второе исследование подтвердило результаты предыдущего: у больных с III стадией рака ободочной кишки профилактическая химиотерапия 5-фторурацилом с левaмизолом снизила риск рецидивов на 41%, а смертность на 33%(12). Таким образом, после проведенных исследований профилактическое лечение комбинацией 5-фторурацила с левамизолом у больных c III стадией (стадия С по Дюку) рака ободочной кишки было признано стандартным и рекомендовано для практического применения.
Возможный механизм синергического действия противоопухолевого препарата левамизола с 5-фторурацилом много обсуждался. Традиционно механизм действия левамизола рассматривался как иммуномодулирующий. Более поздние исследования на клеточных линиях рака ободочной кишки показали, что синергизм между двумя препаратами - результат включения 5-фторурацила в РНК, вследствие чего происходит аккумуляция НLA класса I РНК, которую левамизол делает стабильной (13).
Успешное применение комбинации 5-фторурацила с лейковорином при диссеминированном раке ободочной и прямой кишки подтолкнуло к изучению ее в качестве адъювантного лечения. В 1993 году Wolmark N. с соавторами (14) опубликовал результаты рандомизированного исследования, в котором сравнивалась комбинация MOF и комбинация 5-фторурацила с лейковорином у 1081 больного со стадией В2/С рака ободочной кишки после радикальных операций. Показано преимущество комбинации 5-фторурацила с лейковорином. Разные режимы применения 5-фторурацила с лейковорином были оценены у больных со стадией В и С рака ободочной кишки в качестве адъювантного лечения по сравнению с контрольной группой еще в трех евро-канадских исследованиях(15,16,17). В результате показано статистически достоверное снижение смертности на 22-35%, увеличение 3-летней безрецидивной выживаемости с 62 до 71%, а общей выживаемости с 78 до 83% у больных со стадией С, получавших адъювантное лечение, по сравнению с контролем.
До недавнего времени считалось, что профилактическое лечение комбинацией 5-фторурацила с лейковорином в течение 6 месяцев является более дешевым эквивалентом одногодичному применению 5-фторурацила с левамизолом. В 1997 году были опубликованы результаты рандомизированного исследования, включавшего 3759 больных со стадией В2/С рака ободочной кишки (18). Сравнивались четыре лечебных режима: I - 5-фторурацил с низкими дозами лейковорина, II - 5-фторурацил с высокими дозами лейковорина, III - 5-фторурацил с левамизолом, IY - 5-фторурацил с лейковорином и левамизолом. В результате установлено, что комбинация 5-фторурацила с лейковорином, применяемая 6 месяцев, не уступает по эффективности комбинации 5-фторурацила с левамизолом в течение 12 месяцев, а комбинация 5-фторурацила с лейковорином и левамизолом не имеет преимуществ перед другими режимами.
В настоящее время стандартным считается следующий режим профилактической химиотерапии при III стадии рака ободочной кишки: 5-фторурацил - 425 мг/м2 в/в 5 дней + лейковорин - 20 мг/м2 в/в 5 дней. Повторные курсы каждые 4-5 недель. Лечение в течение 6 месяцев. Основным проявлением токсичности этого режима является желудочно-кишечная (диарея). Одним из методов адъювантной химиотерапии рака ободочной кишки является использование короткой инфузии 5-фторурацила с гепарином в печеночную вену послеоперационно у больных с высоким риском развития метастазов в печень. По данным Taylor I с соавторами (19), который провел рандомизированное исследование, включавшее 244 больных, применение этой методики снижает риск развития печеночных метастазов и улучшает выживаемость. Однако более позднее рандомизированное исследование, основанное на наблюдениях за 1158 больными, получавшими или только операцию, или дополнительно 5-фторурацил с гепарином в печеночную вену, не подтвердило результаты Taylor с соавт., а показано лишь увеличение безрецидивной выживаемости (20).
Одним из аспектов адъювантного лечения при раке ободочной кишки является периоперационная химиотерапия, хотя ее роль еще окончательно не определена. С этой целью организовано рандомизированное исследование, в котором часть больных в течение 7 дней периоперационно получает 5-фторурацил, другая часть больных этого лечения не получает. В дальнейшем всем пациентам проводится стандартное лечение комбинацией 5-фторурацила с левамизолом. Возможно, это исследование внесет ясность в вопрос о роли периоперационной профилактической химиотерапии (21).
В последние годы появились сообщения об эффективности производного фторпиримидина препарата UFT в монотерапии или в комбинации с митомицином С в качестве адъювантного лечения у больных раком ободочной и прямой кишки (22, 23). Однако роль UFT, а также его комбинации с лейковорином должна быть уточнена в последующих исследованиях.
Различия в экспрессии антигенов между опухолевыми и нормальными клетками организма позволяют расширить возможности лечения ряда онкологических заболеваний. Для клеток колоректального рака показана экспрессия нескольких антигенов: раковоэмбрионального, мутантного K-ras, карбогидратных GM2, sTn(c), TF (c), sialyl-Le A, Le Y. Это делает возможным разработку антиген-специфических способов лечения колоректального рака (28).
Принципиально существуют два подхода к использованию антигенных различий между опухолевыми и нормальными клетками. Первый заключается в активации иммунной системы больного вакцинами, содержащими эти антигены. Второй - в пассивной иммунотерапии больного посредством введения противоопухолевых моноклональных антител.
Предклинические исследования показали эффективность обоих подходов. Так, введение мышам с опухолью толстого кишечника гуманизированных моноклональных антител huKS 1/4 -14-2, противоопухолевой антигенной детерминанте Ep CAM GA733-2 приводило практически к 80% излечению животных (24). Изготовление гуманизированных или «очеловеченных» антител стало необходимым после того, как была показана высокая эффективность их мышиных аналогов mAb 17-1A. В рандомизированных исследованиях, включавших 189 больных со стадией С рака ободочной кишки, при использовании моноклональных антител профилактически после удаления основной опухоли было показано увеличение пятилетней выживаемости на 30% и увеличение продолжительности безрецидивного периода на 27%. Однако введение чужеродного, в данном случае, мышиного, белка имеет определенные ограничения, обойти которые возможно при использовании гуманизированных антител. При клиническом изучении моноклональных антител I131-mAb Ab33 у 5 из 23 больных зарегистрирован противоопухолевый эффект (25). Разработка других антигензависимых способов лечения пока ограничена I и II фазами клинических исследований.
Вакцинация - это другой путь использования антигенных отличий опухоли для ее лечения. В настоящее время вакцинация проводится, как правило, больным с распространенным опухолевым процессом. Это, с одной стороны, может объяснить низкий иммунный ответ организма больного на антиген, но, с другой стороны, степень выраженности иммунного ответа коррелирует с более благоприятным прогнозом течения заболевания. Показано, что наличие ответа на антиидиотипические антитела 105 AD7 (мимикрируют с колоректальным опухолевым антигеном gp 72) является хорошим прогностическим признаком, так как у больных увеличивалась продолжительность безрецидивного периода. Так, у 23 больных была изучена антиидиотипическая вакцина, содержащая в качестве антигена моноклональные мышиные антитела 3Н1 (26,27).
Проводятся более широкие исследования по возможности использования в качестве адъювантной терапии вакцин на основе раково-эмбрионального антигена. В США вакцина, созданная на основе рекомбинантного РЭА, проходит I фазу клинических испытаний, и исследователи отмечают перспективность подобных работ, так как у больных с диссеминированным процессом на фоне экспрессии эндогенного РЭА удалось получить иммунный ответ и не было зарегистрировано никаких побочных реакций. В других клинических исследованиях у больных колоректальным раком удалось зафиксировать иммунный ответ к рекомбинантному РЭА, который проявлялся в РЭА-зависимых лимфопролиферативных процессах. Рекомбинантный РЭА использовали с адъювантом гидроксиалюминием и колониестимулирующими факторами. Отсутствие побочных эффектов позволило авторам рекомендовать изучение роли этой вакцины для лечения больных с менее распространенным процессом (28).
В заключение следует сказать, что согласительная конференция, проводившаяся под эгидой Национального ракового института (США) установила, что в качестве профилактического лечения при раке ободочной кишки в стадии С после радикальной операции должна использоваться комбинация 5-фторурацила с лейковорином в течение 6 месяцев или моноклональные антитела. Применение этих методов улучшает отдаленные результаты лечения больных.
Список литературы.
1. Саncer Facts. Figures-1996. Atlanta,GA: American Cancer Society; 1966: 1-33.
2. Kohne-Womper C.M., Schoffski P., Smoll H.J. Adjuvant therapy for colon adenocarcinoma: current status of clinical investigation. Am. Oncol., 1994, v.5 (suppl.3), pp.97-104.
3. Witzig T., Loprinzi C., Goncharoff N. et al. DNA ploidy and cell kinetic measurements as predictors of recurrence and survival in stages B2 and C colorectal adenocarcinoma. Cancer; 1991, v.68,pp.879-888.
4. Cohen A.M., Minsky B.D., Schilsky R.L.: Colon cancer, in De Vita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. (eds.): Cancer: Principles and Practice of Oncology, Philadelphia, PA, Lippincott, 1993, pp. 929-977.
5. Moertal C.G., O`Fallon J.R., Go V.Z., et al: The preoperative carcinoembryonic antigen test in diagnosis, staging, and prognosis of colorectal cancer. Cancer,1986,v.58, pp. 603-610.
6. Jen J.,Kim M., Piantadosi S., et al., Allelic loss of chromosome 18q and prognosis in colorectal cancer N. Engl. J. Med., 1994, v. 331, pp.213-221.
7. Peters C.J., van der Wilt C.L., Groeningen C.J., et al. Thymidilate synthase inhibition after administration of fluorouracil with or without leucovorin in colon cancer patient: Implications for treatment with Fluouracil. J. Clin. Oncol.,1994, v.12,pp.2035-2042.
8. Sinicrope F., Mart J., Brasitus et al. Relationship of P-glycoprotein and carcinoembryonic antigen expression in human colon carcinoma to local invasion, DNA ploidy and disease relapse. Cancer, 1994, v. 74., pp. 2908-2917.
9. Buyse M., Leleniuch-Jacquotte A., Chalmess t. Adjuvant therapy of colorectal cancer JAMA, 1988, v.259, pp.3571-35-78.
10. Wolmark N., Fisher B., Rockette M., et al Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer. Results from NSABP Protocol C-01. J NCI, 1988, v. 80, pp.30-36.
11. Lauric J.A., Moertel C. G., Fleming T.R. et al Surgical adjuvant therapy of large-bowel carcinoma: an evaluation of levamisole and fluorouracil. J.Clin. Oncol.,1989,v.7.,pp.1447-1456.
12. Moertel C.G., Fleming T.R., MacDonald J.S. et al Fluorouracil plus levamisole as effective adjuvant therapy after resection of stage III colon carcinoma: a final report/ Ann. Intern. Med., 1995, v. 122, pp. 321-326.
13. ElMuataz G. Et al J. Nat. Cancer Inst., 1995., v. 87, pp. 489-495.
14. Wolmark N.,., Rockette M., Fisher B et al The benefit of leucovorin-modulated fluorouracil as postoperative adjuvant therapy for primary colon cancer. J. Clin. Oncol. 1993, v. 11, pp. 1879-1887.
15. O`Connel M., Mailliard J., MacDonald J.S.t al An Intergroup trial of intensive course 5-FU and low dose leucovorin as surgical adjuvant therapy for high risk colon cancer. Proc.SCO, 1993, v. 12, p.190.
16. International multicenter pooled analysis of colon cancer Trials (IMPACT) investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. Lancet, 1995, v. 345, pp. 939-944.
17. Francini G., Petrioli R., Lorenzini L/ et al Folinic acid and 5-fluorouracil as adjuvant chemotherapy in colon cancer. Gastroenterology, 1994, v. 106, pp. 899-906.
18. Haller D. G., Catalano P.G., MacDonald J.S., Mayer R.J. Fluorouracil, leucovorin and levamisole adjuvant therapy for colon cancer: for-year results of INT-DO89. Proc. ASCO, 1997, v.16, p.265a, abs. 940.
19. Taylor I., Machin D., Mullee M. Et al. A randomized controlled trial of colorectal cancer Br.J. Surg.,1985, v. 72, pp. 359-362.
20. Wolmark N.,., Rockette M., Wickerham D.L. et al Adjuvant therapy of Dukes A, B and C adenocarcinoma of the colon with portal - vein Fluorouracil hepatic infusion. J. Clin. Oncol., 1990, v. 8, pp. 1466-1475.
21. Wolmark N.,., Rockette M., Petrelli et al. Long-term results of efficacy of perioperative portal vein infusion of 5-FU for treatment of colon cancer: NSABP C-02. Proc.Am.Soc.Clin. Oncol., 1994, v.13, p.194 (abs).
22. Mitmi T., Tsuchiya S., Hiki Y. Et al. A randomized controlled study on adjuvant chemotherapy to curative resection of colorectal cancer. Proc. ASCO, 1993, v. 12, p.225, abs.690.
23. Nakazato H., Koike A., Sail S. Et al Efficacy of oral UFT as adjuvant chemotherapy to curative resection of colorectal cancer: a prospective randomized clinical trial. Proc. ASCO, 1997, v. 16, p. 279a, abs. 990.
24. Xiang R., Lode H.N., Dolman C.S. et al. Elimination of established murine colon carcinoma metastases by antibody-interleukin 2 fusion protein therapy. Cancer Res., 1997, v. 57, pp. 4948-4955.
25. Tschmelitsch J., Barendswaard E., Williams C. Et al. Enhanced antitumor activity of combination radioimmunotherapy (131I-labeled monoclonal antibody A33) with chemotherapy (fluorouracil). Cancer Res., 1997, v. 57, pp.2181-2186.
26. Chatterjee S.K., Tripathi P.K., Chakraborty M. et al. Molecular mimicry of carcinoembryonic antigen by peptides derived from the structure of an anti-idiotype antibody. Cancer Res., 1998, v. 58, pp. 1217-1224.
27. Dalgleish A. Anti-idiotype vaccines tackle colorectal cancer. The Lancet, 1996, v. 347, p.1682. 28. Sznol M., Holmund J. Antigen -specific agents in development. Seminars in oncology., 1997, v. 24, pp. 173-186.
