Материалы конгрессов и конференций

II РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

«Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей»

АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ ПОВЕРХНОСТНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ: АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ РАНДОМИЗИРОВАННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ EORTC

А. Майден
Медицинский центр Бош, Голландия

Рак мочевого пузыря является часто встречающейся урологической опухолевой патологией и по заболеваемости злокачественными новообразованиями занимает пятое место в Европе и четвертое место в США. Чаще диагностируется переходно-клеточная форма заболевания Та, Т1 стадии. После первичного лечения, заключающегося, как правило, в выполнении трансуретральной резекции (ТУР), у 50-70% пациентов развиваются рецидивы (1,2,3).

Было показано, что профилактическое использование целого ряда агентов, чаще местное, в виде инстилляций мочевого пузыря, может снизить частоту рецидивирования (4). По крайней мере 35 различных веществ, включая цитостатики, иммуномодуляторы и витамины, были использованы с адъювантной целью при Та, Т1 стадии рака мочевого пузыря, и лишь некоторые из них оказались эффективными. Среди них тиотеф, эподил, доксорубицин, митомицин С, эпирубицин и бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ). Эффективность других веществ, таких как интерферон, интерлейкин, митоксантрон и бропиримин, изучается.

В течение последних 15 лет кооперативная группа по раку мочеполового тракта EORTC, а также медицинский исследовательский совет (MRC) проводят серию рандомизированных исследований III фазы по изучению профилактической терапии поверхностного рака мочевого пузыря Та, Т1 стадий, большинство из которых уже показали эффективность адъювантного лечения, проводимого после ТУР, как с позиций снижения частоты рецидивирования, так и увеличения длительности безрецидивного периода (5-8). Однако, пока не удалось показать преимуществ какого-либо одного препарата перед другими, а также влияния профилактической лекарственной терапии на отдаленные результаты, т.е. сроки возникновения мышечной инвазии и продолжительность жизни больных. Такие «долгосрочные» выводы не могут быть сделаны в результате какого-либо одного изолированного исследования и требуют комплексного анализа результатов многих завершенных клинических испытаний с использованием мета-анализа и методов формальной статистики.

Целью исследований, проводимых EORTC и MRC, является сравнение эффективности выполнения ТУР в сочетании с адъювантной лекарственной терапией и без нее, при этом оцениваются:

1. время от момента рандомизации до появления первого рецидива в мочевом пузыре (disease free interval);

2. время от момента рандомизации до появления мышечной инвазии (time to progression);

3. время до появления отдаленных метастазов;

4. время до появления вторых опухолей;

5. продолжительность жизни (оценивается время от момента рандомизации до смерти от прогрессирования рака мочевого пузыря, а также вторых злокачественных опухолей);

6. время от момента рандомизации до появления мышечной инвазии или отдаленных метастазов или вторых опухолей или смерти от злокачественного новообразования (progression-free survival).

Полученные данные подвергаются статистической обработке. Все исследования, организуемые EORTC, являются рандомизированными, проводимыми в рамках III фазы. В настоящее время 2535 пациентов приняли участие в клинических испытаниях, перечень которых представлен в табл.1.

В исследования включались в основном пациенты с солитарной опухолью менее 2 см в диаметре, так что риск рецидивирования или прогрессирования болезни был минимальным; 77% больных имели первичную опухоль, 18% - рецидив заболевания; 91% пациентов ранее не получали никакого лечения по поводу рака мочевого пузыря

Таблица 1.
Исследования EORTC и MRC, включенные в комбинированный анализ

№ иссле-
дования
Изучаемые препараты Количество больных Количество больных в контр. группе
EORTC:
30751
30791
30863
30781
Тиотеф, вумон
Доксорубицин, эподил
Эпирубицин
Пиридоксин (оральный)
370
443
512
291
124
73
255
144
MRC
BSO1
BSO3
Тиотэф
Митомицин С
417
502
139
171
Общее кол-во больных   2535 906

Лишь в последние годы стало возможным детальное изучение прогностических факторов течения болезни, что позволило разделить всех пациентов на группы хорошего, среднего и плохого прогноза.

В целом медиана наблюдения для определения длительности безрецидивного периода составила 4,6 лет, времени до появления мышечной инвазии - 5,5 лет и продолжительности жизни - 7,8 лет (максимальный период наблюдения 18,2 года). Полученные результаты приведены в табл.2.

Таблица 2.
Результаты лечения.

  Адъювантное лечение (%) Без адъювантного лечения (%) Всего (%)
Общее к-во больных 1629 (100) 906 (100) 2535 (100)
Рецидивы:
да
нет
766 (47)
863 (53)
477 (53)
429 (47)
1243 (49)
1292 (51)
Мышечная инвазия:
да
нет
189 (12)
1140(88)
80 (9)
826 (91)
269 (11)
2266 (89)
Отдаленные мтс
да
нет
74 (5)
1555 (95)
34 (4)
872 (96)
108 (4)
2427 (96)
Вторые опухоли
да
нет
не известно
93 (6)
927 (57)
609 (37)
48 (5)
548 (61)
310 (34)
141(6)
1475 (58)
919 (36)
Цистэктомия
да
нет
161 (10)
1468 (90)
75 (8)
831 (92)
236 (9)
2299 (91)
Выживаемость
живы
умерли
1001 (61)
628 (39)
625 (69)
281 (31)
1626 (64)
909 (36)
Причины смерти
злокач.опухоль
инфекция
серд.-сос. заб
другие хр.б-ни
другие причины
неизвестны
229 (36)
55 (9)
209 (33)
16 (3)
41 (7)
78 (12)
93 (33)
20 (7)
101 (36)
4 (2)
26 (9)
37 (13)
322 (35)
75 (8)
310 (34)
20 (2)
67 (7)
115 (13)

В результате анализа полученных данных было показано, что в целом проведение адъювантного лекарственного лечения улучшает показатели безрецидивной выживаемости, в частности 8-летней, на 8,2% (44,9% против 36,7%, р<0,01). Наряду с этим, не было выявлено существенной разницы между группами в длительности времени до прогрессирования (появления мышечной инвазии и отдаленных метастазов), а также продолжительности жизни (9).

Полученные результаты подтверждают положительное влияние адъювантной терапии на длительность безрецидивного периода при Та, Т1 стадиях рака мочевого пузыря. Наряду с этим, не получено убедительных данных, свидетельствующих об улучшении отдаленных результатов лечения (времени до появления инвазии или отдаленных метастазов, а также общей выживаемости) у больных, получавших после ТУР адъювантное лекарственное лечение. Не наблюдалось существенных различий и в частоте возникновения вторых опухолей, что позволяет сделать вывод об отсутствии канцерогенных эффектов от проведенного лечения.

Наши результаты могут быть подвергнуты критике в первую очередь с позиций разнородности вошедших в исследование групп в силу различия агентов, использовавшихся в качестве адъювантного лечения (использовано 7 различных препаратов), путей их введения (интравезикально, перорально), интервалов между инстилляциями и длительности проводимой терапии. Эту разнородность частично нивелирует использование методики мета-анализа, а также учет гетерогенности выборки при анализе полученных результатов. Так, отдельно проведен анализ результатов лечения у больных с первичной опухолью (а не с рецидивом), так как эта подгруппа представляет особый интерес. Кроме того, не проводилось прямого сравнения результатов, полученных в группах больных, получавших в качестве адъювантного лечения различные препараты.

В задачи данных исследований, организованных EORTC и MRC, не входило изучение эффективности вакцины БЦЖ. Тем не менее, ряд авторов утверждают, что интравезикальное введение БЦЖ является методом выбора при проведении адъювантной терапии при Та, Т1 стадиях рака мочевого пузыря, особенно у больных с высоким риском прогрессирования (рецидивы, мультифокальный рост, Т1G3 стадия). Результаты, свидетельствующие о преимуществе вакцины БЦЖ, получены в рандомизированных клинических исследованиях III фазы, в которых эффективность вакцины сравнивалась с различными химиотерапевтическими агентами. Некоторые работы свидетельствуют о том, что вакцина способна предотвратить прогрессирование опухоли и отсрочить выполнение цистэктомии, препятствуя гибели больных от рака мочевого пузыря (10).

При сравнении активности вакцины БЦЖ с митомицином С в исследовании EORTC, в котором принял участие 361 пациент, существенной разницы между этими двумя препаратами получено не было.

Представляет значительный интерес проведение мета-анализа всех рандомизированных исследований, посвященных изучению эффективности вакцины. Возможно, результаты такого мета-анализа дадут ответ на вопрос, имеет ли вакцина BCG преимущества перед интравезикальной химиотерапией с позиций улучшения отдаленных результатов лечения больных ранними стадиями рака мочевого пузыря.

Список литературы:

1. Jensen, O. M., Esteve, J., Moller, H. et al.: Cancer in the European community and its member states. Eur.J. Cancer, 26: 1167, 1990.

2. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures-1995. Atlanta, Georgia: American Cancer Society, 1995.

3. Green, D.F., Robinson, M.R.G., Glashan, R. et al.: Does intravesical chemotherapy prevent invasive bladder cancer? J. Urol., 131: 33, 1984.

4. Herr, H.W., Laudone, V.p. and Whitmore, W.F., Jr.: An overview of intravesical therapy for superficial bladder tumors. J. Urol., 138: 1363, 1987.

5. Schulman, C., Robinson, M., Denis, L. et al.: Prophylactic chemotherapy of superficial transitional cell bladder carcinoma: an EORTC randomized trial comparing thiotepa, an epipodophyllotoxin (VM26) and TUR alone. Eur. Urol., 8: 207, 1982.

6. Oosterlinck, W., Kurth, K.H., Schroder, F. et al and members of Cancer Genitourinary Group EORTC. A prospective European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group randomized trial comparing TUR followed by a single intravesical instillation of epirubicin or water in single stage Ta, T1 papillary carcinoma of the bladder. J. Urol., 149: 749, 1993.

7. Kurth, K.H., Schroder, F.H., Tunn, A. et al and members of Cancer Genitourinary group EORTC: Adjuvant chemotherapy of superficial transitional cell bladder carcinoma: preliminary results of an European Organization for Research and Treatment of Cancer randomized trial comparing doxorubicin hydrochloride, ethoglucid and transurethral resection alone. J. Urol., 132: 258, 1984.

8. Newling, D.W., Robinson, M.R., Smith, P.H. et al. Tryptophan metabolites, pyridoxine (vit. B6) and their influence on the recurrence rate of superficial bladder cancer. Results of a prospective randomized phase III study performed by the EORTC GU Group. EORTC Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group. Eur. Urol., 27: 110, 1995.

9. Pawinski, R. Sylvester, K. H. Kurth et al.A Combined analysis of European organization for research and treatment of cancer, and medical research council randomized clinical trials for the prophylactic treatment of stage TaT1 bladder cancer. J. Urol., 156:1934, 1996.

10. Lamm, D.L., Blumenstein, B.A., Crawford, E.D. et al. Randomized intergroup comparison of bacillus Calmette-Guerin immunotherapy and mitomycin C chemotherapy prophylaxis in superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Urol. Oncol., 1: 119, 1995.

11. Debruyne, F. M., van der Meijden, A. P., Goebers, A. D. et al. BCG versus mitomycin intravesical therapy in superficial bladder cancer. First results of randomized prospective trial. Urology, suppl. 3, p.20, 1988.