«Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей»
КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПОСЛЕДНИХ ОТКРЫТИЙ В ГЕНЕТИКЕ РАКА
Д.Маккэй
Кембриджский университет, Великобритания
Введение.
Вслед за недавним обнаружением одного из генов, ответственного за возникновение наследственного рака молочной железы (1), был идентифицирован ген, участвующий в возникновении наследственных форм рака молочной железы, яичника и толстой кишки (2-6). Это породило серьезное непонимание в профессиональной среде и широкой публике влияния этих открытий на диагностику и лечения злокачественных новообразований, в первую очередь рака молочной железы.
Существуют нереалистические ожидания, что генетическое тестирование станет повсеместно рутинной процедурой, и обнаружение с помощью этих тестов лиц, имеющих мутацию данных генов, обусловит возможность ранней диагностики или проведения профилактики, что приведет к снижению смертности от злокачественных опухолей. Известно, что подавляющее большинство случаев рака молочной железы не относятся к наследственным формам, что еще раз подчеркивает переоценку генетических факторов в этиологии этого заболевания. При проведении скрининговых программ у больных с факторами риска возникновения рака молочной железы необходимо минимизировать возможные негативные последствия. Иначе мы получим огромное число здоровых, но напуганных женщин, имеющих среди своих родственников больных раком молочной железы и пытающихся получить рекомендации по проведению генетического тестирования или включения в программы маммографического скрининга. Все это требует разработки соответствующих четких показаний и рекомендаций, которые могут быть использованы врачами общей практики и онкологами (7).
В этой работе будет подчеркнута ограниченность для генетического тестирования наших сегодняшних лабораторных возможностей. Одновременно будет предложена тактика наблюдения женщин с наличием случаев наследственного рака молочной железы и яичников. Надеюсь, что предложенные подходы могут быть использованы для определения показаний к генетическому тестированию других форм злокачественных опухолей, таких как рак толстой кишки, простаты и меланомы.
Тактика ведения лиц с наличием семейного рака молочной железы.
Тактика ведения и рекомендации зависят от принадлежности женщины к той или иной группе риска.
Группа высокого риска – семьи, в которых с высокой долей вероятности определяются мутации генов BRCA1 или BRCA2. Группа умеренного риска - женщины с высоким риском развития рака молочной железы в связи с наличием этой формы злокачественного новообразования у ближайших родственников. Группа низкого риска - женщины, у которых несмотря на наличие среди родственников случаев заболевания раком молочной железы риск развития этого заболевания возрос несущественно (8).
Группа с высоким риском развития рака молочной железы. При запросе о проведении генетического тестирования у женщин, относящихся к группе высокого риска необходимо принимать во внимание следующее (табл.1).
Даже в семьях с большим числом ближайших родственников, имевших рак молочной железы, частота обнаружения неповрежденной генетической информации у здоровых родственников составляет не менее 50%. Ген BRCA1, ответственный за возникновение наследуемого рака молочной железы, имеет большую протяженность и состоит из 100000 оснований. Мутация в таком гене часто может быть обусловлена повреждением всего лишь одного основания по всей протяженности гена. Для выявления мутации гена BRCA1 мы выделяем генетический материал из крови родственницы с наличием рака молочной железы и пытаемся найти точечную мутацию, на что требуются многие месяцы работы.
Таблица 1.
Важные факты о возможностях генетичеcкого тестирования.
| Шанс обнаружения нормальных генов не менее 50%. |
| Мутации разбросаны по всей длине гена. |
| Оптимальное время для обнаружения мутаций. |
| Вероятность не обнаружения мутации BRCA1. |
| Генетическое тестирование способно обнаружить одну произошедшую мутацию. |
| Необходимость образца крови ближайшей родственницы, страдавшей раком молочной железы. |
Современная техника может определить в лучшем случае 80% всех мутаций гена BRCA1 (9). Но BRCA1 - всего лишь один из генов, ответственных за возникновение наследуемой формы рака молочной железы. В настоящее время большинство лабораторий не располагают возможностями определять мутацию другого гена из этой группы - BRCA2, хотя есть надежда, что скоро эта методика станет более доступной.
Отсутствие мутации гена BRCA1 в семье с наследуемым раком молочной железы может означать, что сегодняшние лабораторные возможности не позволяют определить данную мутацию или рак молочной железы в семье может быть обусловлен мутацией другого гена или генов и, наконец, отсутствует какое-либо изменение генетического материала и следует искать другую причину.
Большинство Центров сегодня проводят генетическое тестирование только у здоровых лиц, в семьях которых обнаружена мутация генетического материала.
В случае обнаружения мутации у больной раком молочной железы следует пригласить для проведения генетического тестирования ближайших родственников. Протокол такого генетического тестирования рака молочной железы разработан на основании протокола генетического тестирования заболевания Хантингтона, принадлежащего к нейроэндокринным нарушениям (10). После определения мутации в семье больной члены семьи по женской линии приглашаются на консультацию к специалисту по генетике рака. На этом собеседовании обсуждаются технические вопросы генетического тестирования. В случае обнаружения мутации у больной раком молочной железы вероятность обнаружения подобной мутации у здоровых членов семьи очень высока.
При обнаружении мутации гена BRCA1 у здорового члена семьи могут быть даны следующие рекомендации: программа скрининга, экспериментальная химиопрофилактика и обсуждаемое сегодня профилактическое оперативное вмешательство. Необходимо обсудить также возможность отсутствия мутации гена BRCA1. Если у здорового члена семьи с наличием мутации гена BRCA1 подобная мутация не обнаружена, то риск развития рака молочной железы или рака яичников аналогичен наблюдаемому в данной популяции. Поэтому проведение дополнительных скрининговых мероприятий не имеет смысла.
После первичной консультации и обдумывания необходима повторная консультация, которую проводит медицинская сестра, специализирующаяся в области генетики рака. В процессе этой консультации выясняется, что ожидает женщина от планируемого генетического тестирования, как она интерпретирует возможные результаты и относится к процедуре скрининга и профилактике. Если здоровая женщина имеет четкие намерения пройти генетическое тестирование, она подписывает информационное согласие, и у нее производится взятие крови. Через 3-4 недели женщину приглашают для ознакомления с результатами тестирования. Результаты тестирования не могут быть сообщены по телефону (7).
Таким образом, генетическое тестирование представляет двухступенчатый процесс. На первом этапе идентифицируется мутация гена у больной раком молочной железы, на втором - предлагается прохождение генетического тестирования здоровым членам семьи. В табл. 2 представлены возможные кандидаты для попытки обнаружения мутации гена BRCA1 по рекомендациям клиники генетики рака Оксфорда. Различные клиники используют различные критерии. Очевидна полезность принятия согласованных критериев для отбора кандидатов для проведения генетического тестирования.
Таблица 2.
Критерии высокого риска.
| Семьи с наличием рака молочной железы и/или яичников в анамнезе у 4 и более членов семьи в любом возрасте. |
| Семьи, в которых у 3 близких родственников развился рак молочной железы в возрасте моложе 40 лет. |
| Семьи с наличием рака молочной железы и/или яичников у 3 членов в возрасте до 60 лет. |
| Семьи, в которых отмечены заболевания раком молочной железы и яичников у одного из родственников |
Группа с умеренным риском развития наследственного рака молочной железы. Очевидно, что генетическое тестирование будет полезно лишь очень ограниченному числу людей. Необходимо разработать рекомендации тем пациенткам, у которых имеется повышенный риск возникновения рака молочной железы и при этом не показано генетическое тестирование. В табл. 3 определены критерии повышенного (в 3 раза по сравнению с общей популяцией) риска возникновения рака молочной железы до достижения ими возраста 50 лет.
Таблица 3.
Критерии умеренного риска.
| У женщины первой степени родства рак молочной железы развился в возрасте моложе 40 лет. |
| У родственницы второй степени родства со стороны отца развился рак молочной железы в возрасте моложе 40 лет. |
| У родственницы первой степени родства – двухсторонний рак молочных желез в возрасте моложе 60 лет. |
| У двух родственниц первой или второй степени рак молочной железы в возрасте моложе 60 лет или рак яичников в любом возрасте. |
| У родственницы первой или второй степени – рак молочной железы и яичников в любом возрасте. |
| У трех родственников первой или второй степени рак молочной железы или яичников в любом возрасте.У мужчины-родственника первой степени – рак молочной железы в любом возрасте. |
*родственники первой степени родства по женской линии - мать, сестра, дочь
** родственники второй степени родства по женской линии - внучка, бабушка, тетя, племянница.
Таблица 4.
Рекомендуемые сроки выполнения маммографии.
| Моложе 30 лет - маммография не показана. |
| В возрасте 30-34 года - маммография не показана за исключением случаев, когда рак молочной железы у одного из членов семьи диагностирован в возрасте моложе 39 лет; в этом случае маммографию следует начинать в возрасте на 5 лет моложе возраста постановки диагноза. |
| В возрасте 35-49 лет - ежегодная маммография. |
| В возрасте 50 лет и старше -каждые 18 месяцев. |
Мы считаем, что женщинам с умеренным риском показано регулярное выполнение маммографии, частота которого зависит от возраста (см. табл. 4). Согласно критериям умеренного риска к этой категории относятся примерно 4450 женщин в возрасте 35-49 лет на один миллион населения. Это составляет 20-40 семей на 1 млн. населения (11).
Тактика ведения лиц при наследственном раке яичников.
Недавно было объявлено о начале проведения исследование по скринингу наследственного рака яичников в Великобритании, в котором используются следующие критерии умеренного риска возникновения этого заболевания (см. табл. 5). Женщинам в возрасте 25-64 года с умеренным риском возникновения рака яичников рекомендуется ежегодное обследование с выполнением ультразвукового исследования и определения СА-125 в крови. В исследование продолжительностью 5 лет планируется включить 3000 женщин и его. Можно надеяться, что это исследование позволит определить оптимальную скрининговую стратегию при наследственном раке яичников (12).
Таблица 5.
Умеренный риск возникновения рака яичников.
| Две родственницы первой степени с наличием рака яичников в анамнезе. |
| Одна родственница первой степени с диагнозом рак яичников и одна родственница первой степени с диагнозом рак молочной железы в возрасте моложе 50 лет. |
| Одна родственница первой степени с диагнозом рак яичников и две родственницы первой и/или второй степени с диагнозом рак молочной железы в возрасте моложе 60 лет. |
| Наличие мутации гена, ответственного за возникновение наследуемого рака яичников. |
| Три родственницы первой и/или второй степени родства с диагнозом рак толстой кишки и один случай рака яичников. |
Заключение.
Последние годы отмечены стремительным развитием генетики злокачественных новообразований. В настоящее время генетическое тестирование доступно лишь небольшому числу людей, однако можно надеяться, что внедрение новых технологий сможет значительно увеличить это число уже в ближайшие годы. Тактика ведения женщин с повышенным риском развития наследуемых форм рака молочной железы и яичников должна учитывать ограниченные технические возможности обнаружения мутировавших генов. Приоритетным следует считать разработку практических мероприятий, способных предотвратить развитие болезни или диагностировать ее на ранних стадиях. Быстрое внедрение достижений генетики рака в повседневную практическую деятельность делает настоятельно необходимым подготовку специалистов и создание соответствующей службы.
Список литературы
1. Miki Y, Swevson J, Shattuck-Eidens D et al. A strong candidate for breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 1994; 266:66.71.
2. Wooster R, Bignell G, Swift S et al. Identification of the BRCA2 gene. Nature 1995; 789-92.
3. Fisel R, Lescoe MK, Rao MR et al. The human mutator gene homologue MSH2 and its association with hereditary non-polyposis colon cancer. Cell 1993; 75: 1027-1038.
4. Bronner CE, Baker SM, Morrison PT et al. Mutation in the human mismatch repair gene homotologue hMLH1 is associated non-polyposis colon cancer. Nature 1994; 368: 358-261.
5. Papadopoulos N, Nicolaides NC, Wei Y-F et al. Mutation of a mutL homolog in hereditary colon cancer. Science 1994; 263: 1625-1629.
6. Nicolaides NC, Papadopoulos N, Liu B et al. Mutations of two PMS homologues in hereditary non-polyposis colon cancer. Nature 1994; 371:75-80.
7. Ponder BAJ, Mackay J. The management of inherited breast cancer risk. Textbook of Breast Cancer: A clinical guide to therapy 1997; 65-75.
8. Mackay J. The role of genetic testing in breast cancer by the 2000. Cancer Treatment Reviews 1997; 23: 13-22.
9. Gayther SA, Harrington P, Russell P et al. Rapid detection of regionally clustered germ-line BRCA1 mutations by multiplex heteroduplex analysis. Am J Hum Genet 1996; 58: 451-6.
10. Craufurd D, Tyler A, the UK Huntington’s Prediction Consortium. Predictive testing for Huntington’s disease: protocol of the UK Huntington’s Prediction Consortium. J Med Genet 1992; 29: 915-18.
11. Pharoah P, Mackay J, Zimmern R. Managing women at high risk of breast cancer because of a family history; assessing the evidence. R & D Office of the Anglia & Oxford NHS Executive and the Unit for Public Health Genetics, Cambridge. Report of a Consensus Meeting. Jan 1998.
12. The UKCCCR National Familial Ovarian Cancer Screening Study. Principal Investigator: Mr Ian Jacobs, The Ovarian Cancer Screening Unit, St Bartholomew’s Hospital, London, Dr James Mackay, CRC Human Cancer Research Group, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge.
