Материалы конгрессов и конференций

II РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

«Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей»

АДЪЮВАНТНОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ПЕРСПЕКТИВЫ НА БЛИЖАЙШИЕ ГОДЫ

В.Ф. Семиглазов
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Сотни сообщений об адъювантном лечении рака молочной железы (РМЖ), порой взаимно исключающих, затрудняют выбор адекватных лечебных мероприятий. Как разобраться в этом море литературы? Учитывая чрезвычайную сложность проблемы, «мировое онкологическое сообщество» выработало определенные ориентиры практического использования новой информации о лечении опухолей. Применительно к адъювантному лечению РМЖ принимаются во внимание в основном результаты рандомизированных (обычно многоцентровых) клинических испытаний с достаточным числом включенных пациентов (около 1000) и длительными сроками наблюдения за ними (желательно 10 лет, но не менее 5 лет). К такой категории исследований относится серия испытаний по протоколам NSABP (Fisher с соавт., 1980-1998).

Рандомизированные клинические испытания со значительно меньшим числом пациентов (даже около 100) могут приобрести немалое значение в условиях мета-анализа большинства проводимых в мире рандомизированных испытаний, когда оценивается индивидуальная информация о десятках тысяч больных РМЖ на протяжении 5-10-15 лет. Наиболее авторитетным центром такого общего обзора (overview) является Оксфордский Университет (во главе с биостатистической группой проф. R.Реtо). Данные о больных РМЖ, лечившихся в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России начиная с 1985 г., также анализируются в Оксфордском Университете. В 1995 г в Оксфордском Университете был проведен мета-анализ всех рандомизированных испытаний адъювантной химиотерапии, начатых до 1990 г. В исследование вошли данные о 18 000 больных РМЖ в 47 клинических испытаниях. Применение полихимиотерапии привело к высоко достоверному пропорциональному сокращению вероятности рецидива заболеваний на 35% среди женщин моложе 50 лет и на 20% в группе женщин 50-69 лет. Для более старших возрастных групп достоверных преимуществ химиотерапии не выявлено, возможно, из-за малочисленности группы больных. Снижение пропорциональной смертности достигло 27% среди женщин моложе 50 лет и заметно меньше (11%) в группе 50-б9 лет. Уменьшение вероятности рецидива заболевания благодаря адъювантной химиотерапии наблюдалось в основном в первые 5 лет после операции, тогда как отличия выживаемости среди получавших и не получавших химиотерапию нарастало в первые 10 лет. После стандартизации по возрасту и времени рандомизации пропорциональное сокращение рецидивирования и смертности от РМЖ оказалось схожим для больных с локализованными формами РМЖ (без метастазов в лимфатических узлах) и с наличием метастазов в лимфоузлах.

В целом адъювантная химиотерапия приводит к увеличению показателей 10 летней выживаемости у больных РМЖ без метастазов в лимфатических узлах с 71% (контроль) до 78% (абсолютный выигрыш 7%), а у больных с N+ с 42% (контроль) до 53% (абсолютный выигрыш заметно больше - 11%).

Меньшее пропорциональное сокращение смертности в результате химиотерапии у больных 50-б9 лет как бы транслируется и в значительно меньший абсолютный выигрыш. В этой группе 10-летняя выживаемость увеличилась в результате адъювантной химиотерапии лишь на 2% (с б7% в контроле до б9%) у больных без метастазов в лимфатических узлах (N0) и на 3% (с 46% до 49%) у больных с метастазами в лимфоузлах (N+).

В майском номере журнала Еапсе1 за 1998 г. опубликован последний обзор Оксфордского Университета рандомизированных испытаний адъювантного лечения тамоксифеном, включая и данные ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. В мета-анализ вошли клинические испытания, начатые до 1990 г. с охватом данных о 37 000 больных РМЖ из 55 центров. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России представил для мета-анализа данные на 883 больных РМЖ, прослеженных от 5 до 10 лет.

Пропорциональное сокращение частоты рецидива заболевания среди 30 000 женщин с ЭР+ и неизвестным содержанием рецепторов оказалось равным 21% при одногодичном лечении тамоксифеном, 29% - при двулетнем и 47% - при пятилетнем сроке лечения. Соответствующее этим срокам адъювантного применения тамоксифена пропорциональное сокращение смертности от РМЖ оказалось равным соответственно 12%, 17% и 26% (р=0,003). Таким образом, даже одногодичное адъювантное лечение тамоксифеном приводит к пропорциональному (относительному) сокращению рецидива заболевания на 21%, а смертности от РМЖ на 12% при 10-летнем сроке наблюдения за больными. Абсолютное уменьшение риска рецидива заболевания наблюдается в первые 5 лет наблюдения, в то время как улучшение выживаемости благодаря лечению тамоксифеном увеличивалось постепенно на протяжении 10 лет. Пропорциональное сокращение смертности было схожим у больных с метастатическими (N+) и непораженными лимфоузлами (N0), но абсолютное сокращение смертности оказалось более выраженным у больных с N+. В испытаниях с 5-летним адъювантным лечением тамоксифеном абсолютное улучшение показателей 10-летней выживаемости достигло 10,9% (61,4% против 50,5% в контроле) у больных с N+, в то время как в группе больных без регионарных метастазов (N0) она равнялась лишь 5,б% (78,9% против 73,3% в контроле). Положительный эффект тамоксифена наблюдался безотносительно дневной дозы препарата (20 или 40 мг), а также независимо от того, проводилась адъювантная химиотерапия или нет. Важным источником объективной информации о наиболее прогрессивных путях лечения РМЖ являются так называемые панели экспертов на крупнейших международных онкологических конференциях, таких как АSСО, ESМО, ЕОRТС. И, наконец, венцом наиболее взвешенных практических подходов к системному адъювантному лечению РМЖ являются международные конференции в Сан-Галлене (Швейцария), завершающиеся принятием согласованного документа (consensus), определяющего наиболее адекватное адъювантное лечение РМЖ на предстоящие три года. Последняя конференция в Сан-Галлене состоялась в феврале 1998 г.

В мировой онкологии прослеживается отчетливая тенденция к сокращению объема хирургического вмешательства как на самой молочной железе (до секторальной резекции), так и на подмышечной зоне - до ограниченного удаления только так называемых "сигнальных" или "сторожевых" (sentinel) лимфатических узлов. В этом плане современная адъювантная системная терапия коренным образом отличается от того, что было 5-10 лет назад, когда адъювантное лечение чаще всего проводилось после радикальных хирургических вмешательств.

При планировании лечения в обычной рутинной практике мы ориентируемся главным образом на стадию РМЖ и, в меньшей степени, на возраст больных и состояние менструальной функции. Но существует еще что-то более важное, определяющее течение и исход заболевания. В рамках любой стадии может быть весьма медленное и благоприятное течение заболевания или, наоборот, оно может приобретать характер пожара, обозначаемого во Франции как "внезапное ускорение" (pousse evolution), а в английской литературе "взрывной рост" (explosive growth). Иными словами, в рамках любой клинической стадии могут встречаться различные варианты "естественной истории" (течения), связываемого большинством исследователей с патогенетическим полиморфизмом или гетерогенностью РМЖ.

Попытки обрисовать эти различные формы не прекращаются уже на протяжении 20 последних лет с привлечением эпидемиологических, клинических, эндокринно-метаболических критериев. В последнее время они основываются на фундаментальных молекулярно-генетических изысканиях трансформирующих факторов роста, онкогенов, углубленном изучении рецепторов к этим факторам и гормонам, регулирующим рост РМЖ. И хотя в целом их нельзя назвать удачными и завершенными, положительным следствием этих исследований явилось выделение ряда так называемых "предсказывающих" (predictive) и прогностических критериев, облегчающих выбор более адекватного лечения РМЖ с большей индивидуализацией.

Однако, уже сейчас количество прогностических и "предсказывающих" факторов превысили 30, и число их продолжает расти. Но лишь в немногих центрах существуют возможности и лабораторное оборудование для определения маркеров пролиферации, таких как тимидиновый индекс метки, ДНК-плоидность, определение S-фракции, проба с бромдеоксиуридином или иммуногистохимическое окрашивание с антителами Кi67, не говоря уже об определении ряда генов, онкогенов и трансформирующих факторов роста (ТGF, Р53, НЕR-2/neu).

В последнее время среди наиболее популярных "предсказывающих" факторов фигурирует онкоген НЕR-2/neu. Однако практические попытки использовать повышенную экспрессию НЕR-2/neu как предсказывающий индикатор ответа на терапию оказались сложными. При этом определяемая с помощью антител внутриклеточная часть НЕR-2/neu вообще не коррелирует с ответом на терапию РМЖ, например, таксанами. Необходимы крупные многоцентровые клинические испытания значения экспрессии многочисленных молекулярных маркеров, включая и Р53, для отбора эффективных химиотерапевтических препаратов и возможной в будущем индивидуализации химиотерапии.

На последней 6-ой Международной конференции по адъювантному лечению РМЖ (Сан-Галлен, 1998) эксперты согласились в том, что подгруппы больных РМЖ, имеющих риск смертности менее 10% за 10 лет, не могут быть кандидатами для получения рутинной адъювантной системной терапии. Все остальные пациенты могут получить выгоду от дополнительной (послеоперационной) терапии. Следовательно оценка прогноза в подгруппах больных РМЖ необходима прежде всего для определения целесообразности адъювантного лечения. К факторам, предсказывающим ответ на лечение, относятся те, которые идентифицируют подгруппу больных с более или менее значимым ответом на данное системное лечение (например уровень рецепторов к стероидным гормонам и эффективность гормонотерапии). Предсказывающие факторы могут не иметь прогностического значения. Для больных РМЖ без метастазов в лимфатических узлах эксперты предложили 3 категории риска (табл.1.).

Таблица 1.
Определение категории риска среди больных РМЖ без метастазов в лимфатических узлах (Консенсус документ, Сан-Галлен, 1998)

Фактор Низкий риск (все указанные факторы) Умеренный риск Высокий риск (по крайней мере один из указанных факторов)
Размер опухоли в см < 1 1-2 >2
Рецепторы эстрогенов положительные Положительные отрицательные
Степень злокачественности 1 1-2 2-3
Возраст > 35 <35

При сравнении Сан-Галленских консенсус документов за 1995 и 1998 гг. существенных изменений в стандартах лечения и определении групп риска рецидива нет. Можно говорить только о нарастающем применении химиотерапии, включающей антрациклины и в постменопаузе в комбинации с тамоксифеном, когда выживаемость заметно улучшается по сравнению с группой больных, получавших один тамоксифен (табл. 2, 3). В общей схеме женщинам моложе 50 лет (в основном "репродуктивного" возраста) рекомендуется адъювантная химиотерапия в группах высокого риска рецидива заболевания и при N+. Адъювантная химиотерапия для этой группы женщин является "золотым стандартом". В то время как для больных 50 лет и старше, в основном находящихся в постменопаузе, "золотым стандартом" становится сочетание химиотерапии с тамоксифеном, применяемым от 2 до 5 лет.

Таблица 2.
Адъювантное лечение больных РМЖ без метастазов в лимфатических узлах.

Лечебная группа Низкий риск Умеренный риск Высокий риск
Премено-
паузалъная
ЭР+ Без адъювантного лечения или тамоксифен Тамоксифен± химиотерапия Химиотерапия ± тамоксифен овариоэктомия* золадекс*
ЭР- Химиотерапия
Постмено-
паузальная
ЭР+ Без адъювантного лечения или тамоксифен Тамоксифен Тамоксифен ±химиотерапия*
ЭР- Химиотерапия
Престарелые Без адъювантного лечения или тамоксифен Тамоксифен Тамоксифен, если ЭР-: химиотерапия

* Вид лечения все еще оценивается в рандомизированных клинических испытаниях.

Таблица 3.
Адъювантное лечение больных РМЖ с метастазами в лимфатические узлы.

Группа больных Лечение
Премено-
паузальная
ЭР+ Химиотерапия ± тамоксифен Овариоэктомия ± тамоксифен* ЛГРГ аналог (напр. Золадекс) ± тамоксифен*
ЭР- Химиотерапия СМF, FАС, САF, таксаны*
Постмено-
паузальная
ЭР+ Химиотерапия ± Тамоксифен
ЭР- Химиотерапия
Престарелые Тамоксифен, если ЭР-: химиотерапия

* Вид лечения все еще оценивается в рандомизированных клинических испытаниях

При опухолях заведомо эстрогензависимых (ЭР+, ПР+) терапия тамоксифеном может быть весьма эффективной безотносительно возраста пациента. В то же время при рецепторо-отрицательных опухолях химиотерапия является эффективным дополнительным системным воздействием и у пациентов в постменопаузе. К следующему принятию Консенсус документа в Сан-Галлене в 2001 году следует ожидать коренные изменения в адъювантной гормонотерапии.

Альтернатива тамоксифена в постменопаузе - ингибиторы ароматазы (аримидекс, летрозол), возможно и как 2-я адъювантная линия гормонотерапии после исчерпания эффекта тамоксифена или торемифена. Остается неясной роль прогестинов в адъювантной гормонотерапии (в частности мегестрола ацетата как препарата второй-третьей линий впоследовательной гормонотерапии). В пременопаузе уточняется значение агониста ЛГРГ золадекса вместо овариоэктомии при лечении операбельных случаев РМЖ (ЭР+). В свете нового толкования гипотезы Н. Skiррег вносятся существенные изменения в адъювантную химиотерапию, касающиеся ее интенсификации, сокращения интервалов между курсами (уплотнение графика), изменение последовательности и комбинации уже известных препаратов (последовательная и альтернативная химиотерапия). Накапливается информация для мета-анализа пока немногочисленных испытаний высокодозной адъювантной терапии, которая пока не рекомендуется для клинической практики.

Наряду с таксанами (таксотер, таксол) ряд новых многообещающих химиотерапевтических препаратов исследуются сейчас в онкологических центрах: из семейства антиметаболитов (гемцитабин, томудекс), из семейства антрациклинов/антрапирозолонов (лозаксантрон), ингибиторов топоизомеразы (топотекан, камптотецин). Хотя их истинный потенциал (в адъювантном режиме) может быть определен только через рандомизированные испытания, вполне вероятно, что часть из них найдут место в более эффективном лечении РМЖ благодаря или меньшей токсичности или новому механизму действия.

Более точная информация о "естественной истории" заболевания, гетерогенности и факторах, определяющих эту гетерогенность, позволит в большей степени индивидуализировать выбор отдельных компонентов лечения, выполняя его адекватно степени угрозы.