Материалы конгрессов и конференций

II РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

«Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей»

ПРИМЕНЕНИЕ БИСФОСФОНАТОВ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Э.К. Возный
НИИ хирургии и диагностики, Москва

Костная система является одной из наиболее поражаемых при различных онкологических заболеваниях, например, при раке молочной железы, простаты, почек, щитовидной железы, раке легких. Около 700000 человек в США ежегодно умирают от онкологических заболеваний, и около 500000 из них имеют метастазы в кости. Только на долю рака молочной железы и простаты приходится 80% всех метастатических поражений костной системы. В последние годы довольно быстро развиваются все направления терапии злокачественных опухолей: реконструктивная ортопедическая хирургия, лучевая терапия, синтез новых эндокринных и цитотоксических препаратов, а также повышается уровень использования бисфосфонатов для профилактики и лечения костных поражений.

Клиническая картина костных метастазов состоит из следующих симптомов: боли, гиперкальциемия, патологические переломы и, как следствие, ограничение подвижности, компрессия спинного мозга и нервных окончаний.

Болевой синдром объясняется химическим и механическим воздействием на ноцецепторы.

Важным симптомом метастатического поражения костей является гиперкальциемия. Она может быть следствием локальной костной деструкции, а также появляться в результате генерализованного остеолизиса, являющегося результатом воздействия гуморальных факторов, продуцируемых опухолью. Эти гуморальные факторы повышают процессы реабсорбции кальция в дистальных почечных канальцах, что приводит к развитию полиурии, вследствие которой развивается дегидратация организма, в конечном итоге весь этот каскад реакций способствует также повышению уровня кальция в крови. Симптоматические проявления гиперкальциурии - полиурия, тошнота, рвота, запоры, анорексия, костные боли, боли в животе, депрессия, повышенная утомляемость, сонливость, слабость. Этот симптомокомплекс не является специфическим, но позволяет заподозрить повышение уровня кальция в крови. Повышение уровня кальция требует неотложной медицинской помощи, а уровень в 325 ммоль/л представляет опасность для жизни больного и требует немедленной коррекции в ближайшие сутки.

Терапия костных метастазов включает в себя хирургическое лечение, лучевую и лекарственную терапию, где наряду с цитостатиками используются гормональные препараты, а также бисфосфонаты.

Бисфосфонаты являются потенциальными ингибиторами костной резорбции, вызванной активацией остеокластов - конечного звена в патогенезе опухолевого остеолизиса, что послужило основанием для применения их в терапии данного состояния. Впервые о бисфосфонатах заговорили в середине 50-х годов, когда ученые находились в процессе поиска аналогов пирофосфатов. Сейчас уже имеется целая группа таких препаратов - этидронат, клодронат, памидронат, нелидронат, алендронат, ризедронат, ибандронат, олпадронат, золедронат, но для клинического применения используются некоторые из них: этидронат, клодронат (бонефос), памидронат (аредия).

Механизм действия этих препаратов еще до конца не выяснен, но предполагают, что действие бисфосфонатов осуществляется через клеточный механизм, и точкой приложения являются остеокласты: бисфосфонаты индуцируют разрушение уже существующих клеток или ингибируют функцию молодых остеокластов. В исследованиях in vivo и in vitro отмечено подавление процессов костной резорбции бисфосфонатами.

При исследовании биохимических показателей при применении бисфосфонатов отмечаются следующие изменения:

  • значительно снижается экскреция почками кальция;
  • снижается экскреция гидроксипролина, однако по данным некоторых исследований этот факт не подтвердился, т.к. оказалось, что опухоль может индуцировать внекостный катаболизм коллагена, на который бисфосфонаты уже не влияют;
  • повышается уровень паратиреоидного гормона или его состояние остается довольно стабильным благодаря эффективному снижению уровня кальция при помощи введения бисфосфонатов;
  • почечная реабсорбция кальция остается стабильной, что говорит об отсутствии влияния клодроната на процессы реабсорбции в почечных канальцах.

Мне кажется интересным тот факт, что бисфосфонаты по-разному влияют на процессы минерализации костной ткани. Adamson в своих исследованиях по бисфосфонатам наблюдал у 3 пациентов появление дефектов минерализации костной ткани, у 1 - развитие остеомаляции при введении памидроната при болезни Педжета.

Клодронат, в отличие от этидроната и памидроната, не вызывает нарушения процессов минерализации, накопления некальцифицированных остеоидов и ингибирования кальцификации хрящевого матрикса. В исследованиях in vivo на животных было продемонстрировано, что клодронат обладает сильным ингибирующим влиянием на развитие атеросклероза путем уменьшения накопления кальция в сосудистой стенке и/или холестерола.

Клодронат имеет две лекарственные формы: пероральную и парентеральную, в то время как памидронат сейчас может применяться только в виде внутривенной инфузии. Всасывание клодроната в желудке снижено при его приеме вместе с пищей, поэтому рекомендуется прием препарата либо натощак, либо через час после еды. Данные о распределении клодроната по тканям в организме человека довольно ограничены, однако результаты, полученные на крысах и мышах, говорят о том, что препарат довольно быстро накапливается в костной ткани независимо от способа введения и достигает пика концентрации уже через 0,5-2 часа. Он накапливается также в небольших количествах в печени, селезенке и других частях ретикулоэндотелиальной системы. Что касается памидроната, то 50% его оседает в костной ткани, 20% выделяется с мочой, оставшуюся часть можно обнаружить в печени.

Почечная недостаточность не влияет значительно на период полужизни препарата, следовательно, нет необходимости в изменении дозы и интервала между введениями препарата у пациентов с почечными нарушениями. Однако некоторые исследователи все-таки рекомендуют снизить дозу клодроната у пациентов со значительным нарушением функции почек. Сведения о взаимодействии клодроната с другими препаратами довольно ограничены. Имеющиеся данные говорят о том, что совместное назначение памидроната и клодроната с ниже перечисленными препаратами не показало развития каких-либо побочных эффектов или элементов взаимодействия препаратов. К ним относятся: кортикостероиды, индометацин, кальцитонин, амилорид, фуросемид, тамоксифен, спиронолактон, мелфалан, а при назначении с другими бисфосфонатами возможно даже усиление эффективности их действия.

Анализ результатов 126 клинических исследований на 1930 больных с метастазами в кости показал, что клодронат и памидронат хорошо переносятся. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастрии появлялись у 1,8% пациентов. Осложнения средней и тяжелой степени обычно появляются на фоне применения пероральных форм и проходят при снижении дозы или при назначении дробного приема препарата. Нарушение функции почек проявляется повышением уровня сывороточного креатинина и у 0,6% пациентов требует прекращения лечения.

Возможно также появление аллергических реакций в виде кожной сыпи, а также бронхообструктивного синдрома при приеме клодроната у больных с аспириновой формой бронхиальной астмы. Эти осложнения требуют отмены препарата.

Что касается лейкопении, то данные многих исследований по этому вопросу не совпадают. Однако, экспертные комиссии многих стран рекомендовали регулярный контроль за уровнем лейкоцитов у пациентов, принимающих клодронат и памидронат.

Следует знать, что быстрое струйное введение клодроната может вызвать острую почечную недостаточность, что в купе с проявлениями гиперкальциемии может привести к летальному исходу, поэтому необходимо вводить его в течение 2-3-х часов.

Памидронат может вызывать нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, легкую степень гипокальциемии. Иногда отмечается повышение температуры тела через 24-48 часов после введения, а в месте введения препарата могут быть явления местного тромбофлебита. Значительных нарушений со стороны функции почек не отмечено.

Клодронат рекомендуется назначать в дозе 300 мг вдень в виде в/в инфузии в течение 3-5 дней, но не более 10 дней. Перед введением его необходимо растворить в 500мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводить капельно в течение 2-3 часов. Возможно однократное введение препарата в дозе 1500мг, но при этом рекомендуется увеличить длительность введения до 4 часов. Пероральную форму препарата рекомендуется принимать через 1 час после еды в стандартной дозе 1600мг в день, при этом дневная доза препарата делится на 3-4 приема. Максимальная продолжительность терапии клодронатом еще не определена, но в большинстве исследований рекомендуется длительность его назначения от 6 недель до 6 месяцев.

Что же касается памидроната, то существуют также две лекарственные формы - пероральная и инфузионная, но сильная тошнота и рвота, возникающие при пероральном приеме, ограничивают его использование, поэтому сейчас, в основном, врачи используют парентеральный путь введения. При выборе дозы памидроната следует ориентироваться на уровень кальция в сыворотке крови.

Для лечения гиперкальциемии рекомендуется доза 60-90мг, введенная в один или два приема. С точки зрения безопасности и эффективности рекомендуется вводить не более 7,5-15мг в час, так чтобы концентрация вводимого раствора не превышала 15 мг/125 мл. Следует помнить, что уровень снижения кальция в первый день лечения памидронатом бывает незначительным и, как правило, нормокальциемия развивается к 3-7 дню терапии (в среднем к 4 дню). У пациентов с тяжелой формой гиперкальциемии, угрожающей его жизни, рекомендуется в первые 48 часов лечения комбинировать введение памидроната с кальцитонином, для которого характерно быстрое, но кратковременное снижение уровня кальция.

При сравнении с другими бисфосфонатами оказалось, что памидронат обладает большей продолжительностью эффекта и толерантностью к костной ткани и сильнее подавляет активность остеокластов.

Основным показателем для применения бисфосфонатов остается гиперкальциемия. Она регистрируется приблизительно у 20% больных, имеющих онкологические заболевания. Терапия данного состояния состоит из трех этапов.

Во-первых, перед назначением бисфосфонатов необходима адекватная регидратация организма, для этого достаточно введения 500 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Во-вторых, коррекция уровня кальция в крови при помощи бисфосфонатов. При назначении клодроната можно применить и однократное введение препарата в дозе 1500мг в виде 4-х часовой инфузии или же вводить его в дозе 300 мг/день в течение 5 дней, но не более десяти дней. Для поддержания уровня кальция в пределах нормы далее можно продолжить прием клодроната перорально в дозе 1600 мг в день не более 6 месяцев.

В-третьих, следует проводить основное противоопухолевое лечение, так как от него также зависит уровень костной резорбции и, следовательно, содержания кальция в крови. Приблизительно у 25% пациентов с распространенным РМЖ появляются остеолитические костные метастазы, что может привести к появлению болей в костях, развитию патологических переломов, возникновению гиперкальциемии. В результате проведенных исследований было показано, что назначение бисфосфонатов пациентам с нормальным уровнем кальция способствует уменьшению костных болей, снижению количества патологических переломов, а также снижению эпизодов гиперкальциемии. Эти результаты были продемонстрированы в большом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором принимали участие 173 пациента, получавших клодронат в дозе 1600мг перорально. Отмечалось значительное снижение эпизодов гиперкальциемии и переломов позвоночника, а также необходимости проведения лучевой терапии. Уровень снижения патологических проявлений со стороны костной системы составил 33%, но различий в продолжительности жизни получено не было. Оптимальным режимом введения памидроната является в/венная инфузия в дозе 60-90мг каждые 4 недели.

Результаты двух больших плацебо контролируемых исследований по терапии осетолитических костных метастазов при РМЖ показали, что прием памидроната в дозе 90 мг в виде 4-часовой инфузии каждые 4 недели в течение 2 лет значительно (на 27% в год) снизило число больных с патологическими переломами и сроки их возникновения (с 12,8 до 25,2 мес.), а также уменьшило и необходимость в проведении паллиативной лучевой терапии

Важное значение бисфосфонаты имеют в терапии остеопороза. Остеопорозом называется дисбаланс между процессами формирования и резорбции костной ткани, приводящий к уменьшению костной массы и повышению риска переломов. Бисфосфонаты уменьшают уровень костной резорбции, что послужило основанием для проведения нескольких исследований по применению их у пациентов с остеопорозом, в результате которых было получено увеличение костной массы от 2% до 10%. Результат оказался временным, однако в течение приблизительно 3 лет отмечалась нормализация процессов ремоделирования костной ткани.

Очень интересным представляется применение бисфосфонатов в плане адъювантного лечения больных с высокой степенью риска метастазирования в костную ткань. В 1997 году были опубликованы результаты исследований, проведенных у 142 пациентов, имеющих раковые клетки в костном мозге. Они поучали памидронат в дозе 1600 мг в день на протяжении двух лет. Результаты терапии в контрольной и опытной группах были одинаковыми.

В настоящее время изучаются бисфосфонаты третьего поколения, в частности золидронат, активность которого в сто раз больше по сравнению с бисфосфонатами второго поколения. Одним из направлений исследования является его адъювантное применение.

В заключение необходимо подчеркнуть, что появление бисфосфонатов в клинике значительно расширяет возможности врача в терапии больных с костными метастазами, облегчает участь пациентов, значительно улучшает качество их жизни.

Список литературы:

1. Brooks M. Blood vessels in bone marrow. In: The blood Supply of Bone –An Approach to bone biology. Butterworth, London 1971; 67-91.

2. Eriksen EF. Normal and pathological remodeling of human trabecular bone: three dimensional reconstruction of the remodeling sequence in normal and in metabolic bone disease. Endocr Rev 1986;7; 397-408.

3. Martin T.J/ Ng, KW , Nicholson Gc. Cell biology of bone. In: Clinical Endocrinology and metabolism (Martin TJ ed), Balliere Tindall 2, 1, 1998, 1-28.

4. Pfeilschifter J, Mundy GR. Modulation of type beta transforming growth activity in bone cultures by osteotropic hormones. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84; 2024-8.

5. Josse RG, Murray TM, Jez D, Heerche JNM. Observations on the mechanism of bone resorbtion induced by multiple myeloma marrow culture fluids and partially purified osteoclast-activating factor. J Clin Invest 1981; 67; 1472-81.

6. Bertolini DR, Nedwin G, Brigman D, Smith D,Mundy GR. Stimulation of bone resorbtion and inhibition of bone formation in vitro by human tumor necrosis factors. Nature 1986; 319; 516-8.

7. Tashjian AH, Voekel EF,Lazzaro M et al.Alpha and beta human transforming growth factors stimulate prostaglandin production and bone resorption in cultured mouse calvaria. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82; 4535-8.

8. Thomson BM, Mundy GR, Chambers TJ. Tumor necrosis factors alpha and beta induce osteoblastic cells to stimulate osteoclastic bone resorption. J Immulon 1987; 138;775-9.

9. Wo G, Bonewald LF, Oreffo ROC et al. Evidence that Lysomal procathepsin D by human breast cancer cells activates osteoclasts/ J/Bone Min Res 1989 in press.

10. Ferreira SH, Nakamura M, Gastro MSA. The hyperalgesic effects of prostacyclin and prostaglandin E2. Prostaglandins 1978; 16: 31-7.

11. Raltson SH, Fogelman I. Gardiner MD, Boyle IT. Relative contribution of humoral and metastatic factors to the pathogenesis of hypercalcaemia in malignancy. Br Med J 1984; 288: 1405-8.

12. Hoskin DJ, Cowley A, Bucknall CA. Rehydration in the treatment of severe hypercalcaemia/ QJ Med 1981; NSL: 473-81.

13. Bonjour JP, Phillippe J, Guelpa G et al. Bone and renal components in hypercalcaemia of malignancy and responses to a single infusion of clodronate. Bone 1988; 9: 123-30.

14. Kanes JA, Preston CJ, Yates AJP, Percival RC, Mundy KI, Russell RGG. Effects of intravenous biphosphonates on renal function/ Lancet 1983; 1: 1328.

15. Elomaa I, Blomqvist C, Porkka L, Lamberg-Allardt C, Borgstrom GH/ Treatment of skeletal disease in breast cancer: a controlled clodronate trial/ Bone 8 (Suppl. 1): S53-S56, 1987.

16. Elloma I, Blomqvist C, Porkka L, Holmstrom, Taube T et al. Clodronate for osteolytic metastases due to breast cancer. Biomedicine and pharmacotherapy 42: 111-116, 1988.

17. Elte JWF, Bijvoet OLM, Cleton FJ, van Oosterom AT, Sleeboom HP. Osteolytic bone metastasis in breast carcinoma: pathogenesis, morbidity and bisphosphonate treatment. European Journal of Cancer and Clinical Oncology 22: 493-500, 1986.

18. Ernest DS, MacDonald RN, Paterson AHG, Jensen J, Brasher P, et al. A double-blind, crossover trial of intravenous clodronate in metastatic bone pain. Journal of Pain and Symptom Management 7: 4-11, 1992.