«Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей»
НОВЫЕ АНТИМЕТАБОЛИТЫ В ХИМИОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
М.Л.Гершанович
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России (Санкт-Петербург)
Принцип использования в химиотерапии злокачественных новообразований препаратов с антиметаболитным действием, как видно на примерах широкого применения антагонистов фолатов (метотрексата), пиримидинов (5-фторурацила, фторафура, фтордезоксиуридина, азацитидина, цитозинарабинозида), пуринов (6-меркаптопурина, 6-тиогуанина) и препарата из группы ингибиторов рибонуклеотид редуктазы - гидроксимочевины, не только оправдал себя на практике, но и послужил на протяжении последних лет источником для поисков новых эффективных противоопухолевых средств. Подобные поиски, базировавшиеся на общих для подавляющего большинства антиметаболитов механизмах - угнетении синтеза ДНК опухоли путем прямой инкорпорации подобных веществ (или продуктов их метаболизма как, в частности, у фторафура) в последнюю, либо в результате ингибирования ферментов, ответственных за репликацию и восстановление ДНК с преимущественным воздействием на S-фазу клеточного цикла - привели к существенному увеличению числа антиметаболитов с отличиями в спектре противоопухолевого действия и побочных эффектов.
В числе первых из новых антиметаболитов в группе антифолатов могут быть названы триметрексат и эдатрексат. Триметрексат обнаружил определенную активность при мезотелиоме, колоректальном раке и раке мочевого пузыря. Отличия триметрексата от метотрексата, очевидно, заключаются не только в показаниях к применению, но и механизмах, цитостатического действия. При том, что триметрексат подобно метотрексату способен подавлять активность дигидрофолатредуктазы, воздействие препарата на опухоль связано, в первую очередь, не с транзитом фолатов, а с пассивной диффузией через клеточные мембраны без образования полиглютаматов. Эти две особенности обуславливают отсутствие перекрестной резистентности между упомянутыми двумя препаратами. Эдатрексат, как и метотрексат, подавляет дигидрофолатредуктазу, но обладает большей способностью проникать в опухолевые клетки и воздействием на ключевой для цитостатического эффекта процесс полиглютамилизации. Клиническое изучение эдатрексата по I и П фазам, начатое около 10 лет назад, выявило противоопухолевую активность препарата при немелкоклеточном раке легкого (32% общего ответа), плоскоклеточных раках головы и шеи (общий ответ - 27%) и неходжкинских лимфомах, но до сих пор еще не определило его места в клинической химиотерапии и преимуществ по отношению к хорошо известным цитостатикам.
Более значимыми в практическом аспекте оказались разработки в области пуриновых антагонистов в результате чего были предложены для клинического применения пентостатин (dCF, нипент) и кладрибин (хлордезоксиаденозин, 2-СDА, леустатин). Пентостатин, необратимо подавляющий фермент аденозиндеаминазу и, соответственно, влияющий на процессы фосфорилирования, оказался весьма эффективным при лимфопролиферативных заболеваниях - хроническом лимфолейкозе, Т и В -клеточном пролимфоцитарном лейкозе, синдроме Сезари и, в особенности, волосатоклеточном лейкозе, в т.ч. в случаях, резистентных к терапии интерфероном.
Еще более выраженный терапевтический эффект (до 80% полных ремиссий после одного курса монохимиотерапии), включая случаи безуспешного применения пентостатина, обнаружен у кладрибина, проявившего активность также при остром миелолейкозе у взрослых и детей, макроглобулинемии Вальденстрема, индолентных формах неходжкинских лимфом (Т-клеточных кожных лимфомах).
Подтвержденная многолетним опытом эффективность цитозинарабинозида при острых лейкозах, бластных кризах хронического миелолейкоза и, в комбинированной химиотерапии - при некоторых вариантах неходжкинских лимфом - стимулировало поиск других нуклеотидных аналогов пиримидиновых антиметаболитов и, прежде всего, антагонистов цитидина с улучшенными свойствами и возможными отличиями по спектру противоопухолевого действия. Основанием для подобных изысканий послужил установленный факт быстрой дезактивации цитозинарабинозида в организме ферментом аденозиндезаминазой, ограничивающей цитостатический эффект препарата. В результате был получен новый препарат -флударабина фосфат (флудара), устойчивый к действию аденозиндезаминазы и быстро превращающийся под влиянием дезоксицитидинкиназы в активный метаболит, ингибирующий синтез ДНК и селективно, трансмембранным путем, внедряющийся в лимфоциты. Клиническое изучение по I/II фазам, применение в практике подтвердили особую "лимфотропность" флударабина, его эффективность в лечении хронического лимфолейкоза, в т.ч. у больных с изначально рефрактерными к лечению алкилирующими агентами и антрациклинами формами или приобретенной устойчивостью к стандартным режимам химиотерапии. Данные, накопленные на первом этапе преимущественно в М.Д.Андерсон раковом центре (США), показали, что частота полного ответа на флударабин первичных больных с хроническим лимфолейкозом доходит до 69% и существенно не отличается от достигаемой у ранее безуспешно леченных "классическими" методами (57%) при необычно высоком для указанной патологии проценте полных ремиссий. Близкие показатели получены при первом отечественном опыте использования флударабина и, кроме того, у больных неходжкинскими лимфомами низкой и промежуточной степени злокачественности Ш-IV стадии, рефрактерных к обычным методам химиотерапии. Представляет интерес, что наилучшие результаты лечения у больных неходжкинскими лимфомами отмечены в случаях применения флударабина в комбинации с лейкераном, циклофосфаном, доксорубицином, митоксантроном, цисплатином и даже с наиболее близким к нему цитозинарабинозидом за счет наблюдаемого на основе биохимической модуляции терапевтического синергизма. Имеются сведения об эффективности монохимиотерапии флударабином при макроглобулинемии Вальденстрема и грибовидном микозе.
К новым пиримидиновым антиметаболитам следует отнести лишь совсем недавно вошедшие в клиническую практику гемцитабин или 2' - 2' фтордезоксицитидин (гемзар), активность которого связана с метаболизмом в опухоли до 5' - трифосфат нуклеотида, и капецитабин (N4 - пентилоксил карбонил - 5' - дезокси - 5-фторцитидин) или кселода. Противоопухолевый эффект капецитабина зависит от превращения после его приема внутрь в результате последовательного действия трех ферментов (на последнем этапе - тимидин фосфорилазы, содержащейся в опухоли) в 5-фторурацил.
Фторпиримидиновый антиметаболит гемцитабин может рассматриваться, по-видимому, как единственный из существующих в настоящее время цитостатиков, способных вызвать достоверный объективный ответ (до 11%) при местнораспространенной и метастатической аденокарциноме поджелудочной железы. Монохимиотерапия гемцитабином дает до 27% объективного ответа у ранее не леченных больных мелкоклеточным раком легкого и до 20% - при немелкоклеточном раке той же локализации. Определенная активность гемцитабина отмечается при раке мочевого пузыря, головы и шеи (13%) и эпителиальных опухолях яичника, резистентных к цисплатину.
В отличие от гемцитабина, применяемого в практике в течение последних 1-2 лет, капецитабин пока еще является объектом клинического изучения, проводимого на уровне П фазы достаточно широко в группах больных диссеминированным раком молочной железы в качестве химиотерапии "первой линии" в сравнении с программой СМF, а также в фазе прогрессирования опухолевого процесса после применения таксола (паклитаксела) и антрациклинов. В первом случае установлено, что монохимиотерапия капецитабином у женщин в возрасте от 55 лет и старше настолько же эффективна, как и комбинация СМF (25% против 1б%). Во второй из упомянутых групп больных с исчерпанными возможностями применения таксола капецитабин в обычном режиме индуцировал объективный эффект в 20% случаев (в т.ч. в 2% - полную ремиссию). Применение препарата в интермиттирующем режиме у больных с прогрессированием процесса после химиотерапии антрациклинами привело к 36% общего ответа на лечение (в 14% - полным ремиссиям).
В рамках проблемы новых антиметаболитов внимание заслуживает идея биохимической модуляции действия фторпиримидинов с целью повышения их эффективности при помощи соединений, самих по себе не обладающих противоопухолевым действием. Эта идея, как известно, впервые была реализована в нашедших весьма широкое распространение комбинациях 5-фторурацила (5-ФУ) и лейковорина (фолината кальция), преимущественно при колоректальном раке. Использование указанной комбинации в различных режимах (в частности, в т.н. режиме клиники Мейо и по Машоверу) действительно привело к возможности повысить объективный ответ на химиотерапию в среднем с 11% при лечении одним 5-ФУ до 23% в случае сочетания. В дальнейшем принцип замедления метаболизма (пролонгации действия) 5-фторурацила через подавление участвующих в нем ферментов нашел применение в комбинации его с "нейтральным" РАLА (N-фосфонацетил - L- аспартатом), блокирующим биосинтез пиримидинов через подавление аспартаткарбомоил трансферазы. Практические результаты использования комбинации 5-ФУ+РАLА и даже РАLА+5-ФУ+лейковорин оказались скорее разочаровывающими при колоректальном раке и привлекают внимание лишь определенным эффектом при раке поджелудочной железы (14% общего ответа).
Более впечатляющими являются результаты лечения препаратом UFТ, представляющим собой комбинацию фторафура (тегафура) и урацила, в соотношении 1:2,24, рассчитанную на замедление последним "натуральным" метаболитом превращений фторафура в 5-ФУ с поддержанием его более высокого уровня в тканях. Наиболее высокие из показателей объективного ответа на UFТ при колоректальном раке составляют 42% . Есть основания полагать, на основании клинических материалов, что сочетание с лейковорином способно повысить эффективность UFТ. Установление роли тимидилат синтетазы в метаболизме, механизмах противоопухолевого действия и биохимической модуляции эффекта 5-ФУ привело к разработке и интенсивному клиническому изучению прямого и специфического ингибитора этого фермента - препарата из группы аналогов тетрагидрофолатного кофактора томудекса. Сравнение частоты объективного ответа на томудекс и ставшую своеобразным стандартом комбинацию 5-ФУ и лейковорина при колоректальном раке показало, что новый ингибитор тимидилат синтетазы в этом отношении, по меньшей мере, не уступает этому сочетанию (25-29%) и, вместе с тем, проявляет активность при распространенном раке молочной железы (25% общего ответа), поджелудочной железы (5-14%), резистентном к цисплатину раке яичников (10%) и немелкоклеточном раке легкого (б,5-10%). Томудекс не требует модуляции, как 5-ФУ, с другими агентами, может применяться последовательно после него из расчета на дальнейшее повышение эффективности лечения, рассматриваться, по-видимому, в качестве одного из средств химиотерапии колоректального рака "первой линии" и является примером перспективности изысканий в области специфических ингибиторов тимидилат синтетазы.
Среди новых антиметаболитов, клиническая перспектива которых еще далеко не ясна, изучению подвергаются ингибиторы L-глютаминоамидотрансферазы (ацивин), дигидроурацил дегидрогеназы (5 -бензилоксибензилурацил), дигидропиримидин дегидрогеназы (5-этинилурацил), ДНК - полимеразы (DМDС), фермента, участвующего в метаболизме фолиевой кислоты - глицинамид рибонуклеотид формилтрансферазы (лометрексол), а также соединения с другим механизмом действия, метаболизирующие до 5-ФУ, как например, доксифлуридин. Из перечисленных экспериментальных препаратов - антиметаболитов, возможно, наиболее достойным внимания в клиническом аспекте представляется доксифлуридин, дающий в комбинации с цисплатином необычно высокий процент регрессий опухоли при распространенном раке желудка.
Так или иначе, исследования и практика клинического применения новых антиметаболитов показывает, что это направление является одной из самых интенсивно развивающихся и перспективных областей химиотерапии опухолевых заболеваний в целом.
