Рак молочной железы.
Вновь сообщается о высокой эффективности Таксотера при проведении предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы II-III стадий [1]. Лечение проведено 63 больным, которым назначали Таксотер в дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов. Объективный противоопухолевый эффект составил 69%, из них 19% полный. Органосохранная операция была выполнена у 73% больных, при этом частота полной резорбции опухоли при морфологическом обследовании ставила 29%. Как известно, больные с морфологически полными регрессия опухоли после предоперационной химиотерапии в последующем демонстрируют лучшую безрецидивную и общую выживаемость по сравнению со всеми остальными. Основным проявлением токсичности была нейтропения. Авторы считают перспективным назначение 6 курсов предоперационной химиотерапии Таксотером, при которой достигается морфологически полная регрессия опухоли у одной трети больных и возможно выполнение органосохранной операции у большинства пациенток.
Подтверждением высокой эффективности комбинации Таксотера и доксорубицина у больных метастатическим раком молочной железы является работа Sancho J.F. et al.[2]. При лечении 40 больных применяли доксорубицин в дозе 50 мг/м2 в/в капельно 15 минут каждые 4 недели и Таксотер 36 мг/м2 в/в капельно 30 минут еженедельно 3 введения с повтором на 28 день, всего старались провести 6 курсов терапии. Две трети больных ранее получала адъювантную химиотерапию. Полная регрессия опухоли отмечена у 7 больных, частичная у 21, общая эффективность комбинации составила 70%. Основным проявлением токсичности была нейтропения. Еженедельное назначение Тасотера в комбинации с доксорубицином является высокоэффективным и безопасным режимом для лечения больных метастатическим раком молочной железы.
Еженедельное введение Таксотера обладает лучшей переносимостью по сравнению с классическим 3-х недельным назначением. Благодаря этому стало возможным назначение Таксотера для лечения резистентного метастатического рака молочной у больных пожилого возраста (60 лет и старше) в качестве терапии третьей линии терапии [3]. Лечение получали 29 больных, которые получали Таксотер еженедельно в дозе 36 мг/м2 с предварительным назначением метил-преднизолона в дозе 32 мг за 12 и 3 часа до и 1 и 12 часов после введения препарата. Основным проявлением токсичности была нейтропения III-IV степени, частота которой составила 29%. У 6 (21%) больных отмечена частичная регрессия опухоли. Еженедельный режим введения Таксотера обладает умеренной токсичностью и может быть использован при лечении больных раком молочной железы пожилого возраста.
Продолжается поиск комбинаций для проведения химиотерапии у больных метастатическим раком молочной железы с резистентностью к современным противоопухолевым препаратам, в частности к антрациклинам. Авторы использовали комбинацию Таксотера в дозе 80 мг/м2 1 день и винорельбина в дозе 30 мг/м2 1 и 14 дни каждые 28 дней [4]. Лечение проведено 35 больным, из которых 32 ранее получали высокодозную химиотерапию, 32 (94%) и 26 (74%) ранее лечились антрациклинами и таксанами. Несмотря на крайне неблагоприятный прогноз изученная комбинация оказалась высокоэффективной: частота объективного эффекта составила 51% при среднем времени до прогрессирования 7 месяцев. При среднем сроке наблюдения 19 месяцев медиана продолжительности жизни еще не достигнута.
Авторы другого интересного сообщения заметили, что у больных раком молочной железы, успешно получавших лечение Таксотером и доксорубицином в качестве первой-линии химиотерапии, в дальнейшем часто диагностируются метастазы в головной мозг [5]. Лечение получало 92 больных раком молочной железы, из них у 26 (28%) отмечено развитие метастазов в головной мозг в среднем через 15 месяцев после начала терапии. Интересно, что у 11 больных появление метастазов в головной мозг является единственным признаком прогрессирования заболевания. Возможным объяснением этого феномена является высокая эффективность комбинации доксорубицина и Таксотера, которая позволяет большему числу больных дожить до момента клинического проявления метастазирования в мозг. До недавнего времени эти больные погибали в более ранние сроки от прогрессирования заболевания в других органах. В связи с недостаточной эффективностью химиотерапии.
Рак желудка.
Таксотер в комбинации с другими препаратами активно изучается при лечении больных раком желудка. В частности, сообщены результаты II фазы рандомизированного исследования при лечении 155 больных раком желудка [6]. Больные получали комбинацию ТС в составе Таксотер 85 мг/м2 и цисплатин 75 мг/м2 1 день каждые 3 недели; или комбинацию TCF: Таксотер 75 мг/м2 и цисплатин 75 мг /м2 1 день и 5-фторурацил в суточной дозе 750 мг/м2 в/в инфузия в течение 5 суток каждые 3 недели. Результаты лечения представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Эффективность комбинаций TC и TCF.
| TC | TCF | |
|---|---|---|
| Число больных | 76 | 79 |
| Среднее число проведенных курсов | 6 | 5 |
| Объективный эффект | 30% | 44% |
| Нейтропения 3-4 степени | 82% | 82% |
| Фебрильная нейтропения | 13% | 24% |
| Стоматит 3-4 степени | 0% | 28% |
| Диарея 3-4 степени | 5% | 29% |
Обе комбинации продемонстрировали высокую эффективность при лечении больных раком желудка. Более высокая частота объективных эффектов, несмотря на серьезную токсичности, послужила основанием для выбора комбинации TCF для дальнейшего изучения в рамках III фазы. В этом проводящемся сейчас рандомизированном исследовании комбинация TCF будет сравнена с комбинацией цисплатина и 5-фторурацила у больных метастатическим раком желудка.
Рак простаты.
До сегодняшнего дня отсутствует эффективное лечение больных с гормоно-резистентным раком простаты. В данном сообщении приводится опыт лечения 33 подобных больных комбинацией Таксотера в дозе 70 мг/м2 и эстрамустина в дозе 280 мг внутрь каждые 6 часов 5 доз, курсы лечения повторяли каждые 3 недели, всего 6 курсов [7]. Предварительные данные свидетельствуют, что проведение химиотерапии привело к падению концентрации ПСА в крови более чем на 50% и улучшение общего самочувствия у 14 (42%) и 18 (60%) больных соответственно. Авторы планируют продолжение изучения данной комбинации у больных раком простаты.
Рак яичников.
Таксотер активно используется на различных этапах лечения больных распространенным раком яичников. Наибольшие трудности вызывает лечение больных с резистентностью к платине. Этому вопросу было посвящено исследование Aravantinos et al. [8], которые назначали комбинацию винорельбина в дозе 25 мг/м2 1 и 8 дни и Таксотера 70 мг/м2 8 день каждые 3 недели 6 курсов. Всем больным профилактически назначали Г-КСФ с 12 по 16 дни. Лечение получило 33 больных с прогрессированием в течение 6 месяцев после прекращения предшествующей терапии с включением производных платины. Объективный эффект был зарегистрирован у 10 (33%) больных, из них у 3 полный. Средняя продолжительность ремиссии составила 3 месяца, медиана времени до прогрессирования была 5 месяцев. Основным проявлением токсичности была нейтропения с присоединением лихорадки. Авторы делают вывод о возможности использования изученной комбинации в качестве химиотерапии второй линии у больных с резистентностью к производным платины.
Рак головы и шеи.
Использованию Таксотера для лечения больных плоскоклеточным раком головы и шеи были посвящены два исследования. В первом из них проводилось сравнение двух комбинаций ТС (Таксотер 75 мг/м2 и цисплатин 75 мг/м2 каждые 3 недели) и TF (Таксотер 85 мг/м2 1 день и 5-фторурацил в суточной дозе 750 мг/м2 в/в инфузия в течение 5 суток каждые 3 недели) в качестве неоадъювантной терапии при лечении 72 больных [9]. Частота объективного эффекта составила 54% для обеих комбинаций. Комбинация TC обладала меньшей частотой развития фебрильной нейтропении, диареи и стоматита. Авторы делают вывод, что обе изученные комбинации могут быть использованы в качестве неоадъювантной терапии у больных местно-распространенным раком головы и шеи.
Комбинация Таксотера в дозе 75 мг/м2 и цисплатина 75 мг/м2 каждые 3 недели (3 курса) была использована при лечении 35 больных местно-распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи [10]. После окончания химиотерапии полный эффект отмечен у 6 и частичный эффект у 17 больных, общая эффективность составила 62%. В дальнейшем у 28 проведено лучевая терапия по радикальной программе, у 8 в сочетании с оперативным вмешательством. Средняя продолжительность жизни леченных больных составила 416 дней. Основным проявлением токсичности химиотерапии была нейтропения. Авторы делают вывод об эффективности назначения комбинации Таксотера и цисплатина в качестве неоадъювантной терапии у больных раком головы и шеи.
Рак легкого.
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) является одним из показаний к назначению Таксотера. В настоящее время идет поиск оптимальных комбинаций, в том числе и "бесплатиновых" для лечения распространенных форм этого заболевания. Японскими исследование были представлены результаты рандомизированного исследования по II фазе, в котором проведено сравнение эффективности и токсичности комбинации ТС (Таксотер 60 мг/м2 и цисплатин 80 мг/м2 каждые 3 недели) и TI (Кампто 60 мг/м2 1 и 8 дни и Таксотер 60 мг/м2 8 день каждые 3 недели) (484). В исследование было включено 108 больных IIIB-IV стадиями НМРЛ (см. таблицу 2)
Таблица 2.
Эффективность комбинаций TC и TI.
| ТС | TI | |
|---|---|---|
| Число больных | 51 | 57 |
| Объективный эффект | 41% | 33% |
| Продолжительность жизни | 11,8 мес. | 10,4 мес. |
Комбинация ТС чаще обуславливала развитие тошноты и рвоты, в то время как комбинация TI чаще сочеталась с появлением диареи. Учитывая равную продолжительность жизни при сравнимой переносимости, авторы отдают предпочтение дальнейшему изучению комбинации TI, представляющей пример "бесплатинового режима".
Примером назначения интенсивных режимов химиотерапии с включением Таксотера у больных НМРЛ служит исследование Crown J. et al. [12]. Авторы использовали комбинацию в составе Таксотер в дозе 75 мг/м2, цисплатин 75 мг/м2 и ифосфамид 3 г/м2 каждые 3 недели с поддержкой Ленграстима (Г-КСФ). Лечение получили 33 больных IIIB-IV стадиями НМРЛ, при этом частота объективного эффекта у больных III стадией составил 63%, IV-56%. Медиана времени до прогрессирования для всех больных была 192 дня (III ст.-236, IV ст.-110), медиана продолжительности жизни 400 дней (III ст.-417, IV ст.-353). Одногодичная выживаемость для всех больных была 51%. Авторы делают вывод, что изученная комбинация обладает существенной активностью и может быть использована на более ранних стадиях заболевания в качестве неоадъювантной терапии.
Комбинация Таксотера в дозе 30 мг/м2 и гемцитабина 800 мг/м2 1 и 8 дни каждые 3 недели была использована в качестве химиотерапии второй линии у 40 больных с прогрессированием после лечения комбинацией цисплатина и гемцитабина [13]. Частота объективного эффекта составила 32%, медиана времени до прогрессирования 15 недель. Основными проявлениями токсичности были нейтропения и тромбоцитопения. У двух больных отмечено развитие интерстициального пневмонита на фоне проведения химиотерапии, что послужило причиной смерти у одного больного. Авторы делают вывод, что изученная комбинация эффективна в качестве химиотерапии второй линии у больных НМРЛ ранее получавших цисплатин и гемцитабин.
Заключение.
Приведенные выше исследования еще раз убедительно демонстрируют эффективность Таксотера при лечении различных злокачественных опухолей. Следующим логичным этапом изучения препарата будет проведение рандомизированных исследований для определения выигрыша в продолжительности времени до прогрессирования и общей выживаемости по сравнению с используемыми в настоящее время стандартными комбинациями.
Литература.
1. Chollet P., Amat S., Penault-Llorca F. Et al. Late results of primary docetaxel monotherapy in operable breast cancer. European Breast Cancer Conference 2000. Ann Oncol. 2000;11(Suppl 4):Abstract 69.
2. Sancho J.F., Enrech S., Menendez P. Et al. Weekly docetaxel in combination with doxorubicin for advanced breast cancer. European Breast Cancer Conference 2000. Ann Oncol. 2000;11(Suppl 4):Abstract 116.
3. D'hondt R., Paridaens R., Wilders J. et al. Weekly docetaxel in aged or frail metastatic breast cancer patients: toxicity profile and activity. European Breast Cancer Conference 2000. Ann Oncol. 2000;11(Suppl 4):Abstract 319.
4. Rodriguez J., Santisteban M., Cortes J. et al. Phase II study of docetaxel and vinorelbine in heavily pretreated metastatic breast cancer. European Breast Cancer Conference 2000. Ann Oncol. 2000;11(Suppl 4):Abstract 117.
5. Crivellari D., Pagani O., Matinelli G. et al. High incidence of central nervous system metastases in patients treated with upfront epidoxorubicin and docetaxel for advanced breast cancer. European Breast Cancer Conference 2000. Ann Oncol. 2000;11(Suppl 4):Abstract 118.
6. Van Cutsem E., Ajani J., Tjulandin S. et al. Docetaxel in combination with cisplatin with or without 5-fluorouracil in patients with advanced gastric or GE junction adenocarcinoma: preliminary results. European Breast Cancer Conference 2000. Ann Oncol. 2000;11(Suppl 4):Abstract 276.
7. Sinibaldi V., Carducci M., Moore-Cooper S. et al. A phase II study evaluating docetaxel and one day of estramustin phosphate in hormone refractory prostate cancer. European Breast Cancer Conference 2000. Ann Oncol. 2000;11(Suppl 4):Abstract 341.
8. Aravantinos G., Bafaloukos D., Skarlos D. et al. A multicenter phase II study of docetaxel and vinorelbine in recurrent ovarian cancer: activity in platinum-resistant, paclitaxel pretreated disease. European Breast Cancer Conference 2000. Ann Oncol. 2000;11(Suppl 4):Abstract 383.
9. Biakhov M., Betka J., Shah P. et al. Results of a randomized phase II trial of docetaxel (TXT) with cisplatin or TXT with 5-fluorouracil in patients with unresectable locally advanceed squamous carcinoma of the head and neck. European Breast Cancer Conference 2000. Ann Oncol. 2000;11(Suppl 4):Abstract 411.
10. Mel Lorenzo J.R., Rodriguez M.-R., Constenia M. et al. Multicentre phase II study of docetaxel as induction chemotherapy in locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. European Breast Cancer Conference 2000. Ann Oncol. 2000;11(Suppl 4):Abstract 412.
11. Yamamoto N., Fukuoka M., Nakagawa K. et al. Randomized phase II study of docetaxel (DOC) plus cisplatin versus DOC plus irinotecan in advanced non-small cell lung cancer: a West Japan Thoracic Oncology Group study. European Breast Cancer Conference 2000. Ann Oncol. 2000;11(Suppl 4):Abstract 484.
12. Crown J., Fennely D., Collins C. et al. Mature results of a phase I/II evaluation of docetaxel, ifosfamide, cisplatin supported by lenograstim in patients with advanced non-small cell lung cancer: an Irish Clinical Oncology Research Group study. European Breast Cancer Conference 2000. Ann Oncol. 2000;11(Suppl 4):Abstract 540.
13. Chen Y.-M., Perng R.-P., Whang-Peng J. et al. Phase II study of docetaxel plus gemcitabine in patients with non-small cell lung cancer that failed previous chemotherapy. European Breast Cancer Conference 2000. Ann Oncol. 2000;11(Suppl 4):Abstract 522.
