Стенина М.Б.
Новое в гормонотерапии диссеминированного рака молочной железы.
Современные достижения в гормонотерапии рака молочной железы связаны с появлением новых антиэстрогенов, в том числе "чистых" антиэстрогенов, селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, включая ралоксифен, а также новых ингибиторов ароматазы третьего поколения, включающих нестероидные препараты анастрозол и летрозол и стероидный ингибитор экземестан.
По результатам двух исследований анастрозол продемонстрировал преимущества перед тамоксифеном, о чем будет сказано ниже [1]. Назначение летразола позволило улучшить непосредственные результаты лечения, увеличив частоту объективных эффектов с 20% до 30% по сравнению с тамоксифеном, а также удлинил время до прогрессирования с 6,5 мес. до 10 мес. [2]. Экземестан, согласно предварительным данным, обладает большей эффективностью по сравнению с тамоксифеном, однако, эта информация требует дальнейшего подтверждения.
В двух исследованиях (0030 и 0027) по сравнительному изучению эффективности тамоксифена и анастрозола приняла участие в общей сложности 1021 больная диссеминированным раком молочной железы с положительными или неизвестными рецепторами к эстрогенам (РЭ) и прогестерону (РП) [3]. В исследование 0030 были включены 353 больных, из которых у 89% были положительные РЭ и/или РП, и только 11% больных имели неизвестный рецепторный статус. В этом исследовании продемонстрировано четкое преимущество анастрозола перед тамоксифеном (табл.1).
Таблица 1.
Результаты исследования 0030.
| Анастрозол (n=171) | Тамоксифен (n=182) | Р | |
|---|---|---|---|
| Время до прогрессирования | 11,1 мес. | 5,6 мес. | <0,005 |
| Общая эффективность (ПР+ЧР) | 21% | 17% | |
| ПР+ЧР+Стаб. | 59,1% | 45,6% | <0,0098 |
В противоположность этому, в исследовании 0027 только 45% больных имели РЭ+ и/или РП+, и в этой работе не было выявлено существенных различий между тамоксифеном и анастрозолом для всей группы больных. Однако, при анализе результатов для подгруппы пациенток с положительными РЭ и/или РП эффективность анастрозола оказалась выше, чем тамоксифена (время до прогрессирования 8,9 мес. и 7,8 мес. соответственно), правда разница была не столь выразительной, как в исследовании 0030.
При совместном анализе результатов двух исследований для рецептороположительных больных было получено существенное преимущество в сроках до прогрессирования при назначении анастрозола (10,7 мес. и 6,4 мес., р<0,022). Оба вида гормонотерапии удовлетворительно переносились, хотя частота тромбоэмболических осложнений и вагинальных кровотечений была выше при назначении тамоксифена. На основании полученных данных сделан вывод о том, что у пациенток с гормонозависимой болезнью анастрозол является альтернативой тамоксифену при проведении первой линии гормонотерапии.
Диссеминированный рак молочной железы: улучшение результатов лечения и прогнозирование эффективности терапии.
Сегодня имеется значительный прогресс в лечении раннего рака молочной железы, однако даже самые современные высокоэффективные препараты пока не позволяют существенно влиять на продолжительность жизни диссеминированных больных.
Антрациклины по-прежнему составляют основу химиотерапии диссеминированного рака молочной железы. Вместе с тем следует отметить высокий потенциал таксанов, в частности Таксотера, который продемонстрировал большую эффективность по сравнению с доксорубицином в монотерапии (частота объективных эффектов 48% и 33% соответственно, р=0,008). Эти различия наблюдались даже у больных с плохим прогнозом [4]. Однако, высокие непосредственные результаты лечения Таксотером не повлияли на продолжительность жизни пациенток.
Таксол, наоборот, продемонстрировал меньшую в сравнении с доксорубицином активность [5]. Представляются перспективными еженедельные введения Таксола, демонстрирующие хорошие результаты и приемлемую токсичность [6]. По-прежнему велик интерес к винорельбину, обладающему значительной активностью при раке молочной железы [7].
Несмотря на существующие разногласия между исследователями, комбинированные режимы демонстрируют несколько более высокие результаты лечения, чем монотерапия в больших дозах. Вопреки ожиданиям, комбинации антрациклинов и таксанов в большинстве исследований не привели к существенному улучшению результатов лечения больных диссеминированным раком молочной железы. Так, режим "доцетаксел+доксорубицин" позволил увеличить время до прогрессирования, однако, не привел к увеличению продолжительности жизни [8]. Комбинация паклитаксела с антрациклинами продемонстрировала превосходство по сравнению со стандартной схемой FAC, однако эти результаты не были подтверждены предварительными данными двух других исследований. Что касается новых препаратов, то наибольший интерес представляет трастузумаб (Герцептин), который, согласно имеющимся данным, позволяет улучшить не только частоту объективных эффектов и продолжительность ремиссии, но и выживаемость пациенток с диссеминированным раком молочной железы, особенно в сочетании с антрациклинами или таксан-содержащими режимами [9].
Таким образом, сегодня существует много вариантов лечения больных метастатическим раком молочной железы и много препаратов находятся на стадии изучения. Выбор того или иного метода зависит от многих факторов, в том числе от локализации метастазов, длительности безрецидивного периода после первичного лечения, предшествующей адъювантной терапии, состояния больной и ее отношения к предлагаемому лечению.
Всегда ли достаточно одного препарата?
Dr. Else Heidmann сообщила предварительные данные рандомизированного исследования, целью которого является сравнительная оценка эффективности монотерапии митоксантроном (12 мг/м2 1 раз в 3 недели) и комбинированной химиотерапии FEC (500/50/500 мг/м2 1 раз в 3 недели) или CMF у больных метастатическим раком молочной железы с высоким риском. Сообщаются результаты сравнения FEC и митоксантрона: существенных различий в эффективности (43% и 30% соответственно), продолжительности эффектов, времени до прогрессирования (6,5 мес. и 4,4 мес.) и выживаемости (15,8 мес. и 14,1 мес. соответственно) получено не было [10]. Между тем качество жизни больных было выше в группе митоксантрона, в которой значительно реже наблюдались такие побочные реакции как тошнота и рвота, а также алопеция.
Полученные результаты с одной стороны представляют несомненный интерес, а с другой стороны подвергаются критике в первую очередь в связи с неадекватностью дозы фарморубицина в группе FEC.
Новые лекарственные формы доксорубицина.
Как уже указывалось выше, доксорубицин является важнейшим препаратом в лечении диссеминированного рака молочной железы. К сожалению, многие пациентки, получавшие этот препарат с адъювантной целью, имеют повышенный риск развития кардиотоксичности при назначении докорубицина по поводу метастатической болезни. С целью уменьшения риска развития симптомов кардиотоксичности разработана липосомальная форма доксорубицина, которая может использоваться в пролонгированных режимах лечения. Создатели препарата надеются также на различный спектр активности нового препарата и обычного доксорубицина.
Сегодня мы располагаем результатами 3 рандомизированных исследований по изучению эффективности и токсичности липосомального доксорубицина при лечении больных диссеминированным раком молочной железы [11]. Полученные данные носят предварительный характер и пока не позволяют ответить на все интересующие нас вопросы. Дизайн исследований представлен ниже:
Во всех исследованиях интервал между курсами составлял 3 недели. Полученные результаты представлены в табл. 2.
Таблица 2.
Результаты изучения липосомального доксорубицина.
| 1 иссле- дование |
2 иссле- дование |
3 иссле- дование |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| МС-60 | АС | М | D | МС-75 | ЕС | |
| Объективный эффект | 43 | 43 | 26 | 26 | 46 | 39 |
| Время до прогрессирования | 5,1 | 5,5 | 2,9 | 3,2 | 7,7 | 5,6 |
| р=0,02 | ||||||
| Продолжительность жизни | 19 | 16 | 16 | 21 | 18 | 16 |
| р=0,08 | ||||||
Данные о кардиотоксичности изучавшихся режимов представлены в табл. 3. В двух из трех исследований была зафиксирована меньшая кардиотоксичность липосомального доксорубицина по сравнению с доксорубицином.
Таблица 3.
Кардиотоксичность режимов с включением липосомального доксорубицина.
| 1 иссле- дование |
2 иссле- дование |
3 иссле- дование |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| МС-60 | АС | М | D | МС-75 | ЕС | |
| Снижение ФВ левого желудочка | 6 | 21 | 13 | 29 | 12 | 10 |
| Р=0,001 | ||||||
| Клинические признаки сердечной недостаточности | 0 | 3 | 2 | 8 | 0 | 0 |
| Р=0,001 | Р=0,001 | |||||
Нейтропения IV ст. была наиболее частым осложнением при лечении доксорубицином, причем липосомальный препарат вызывал нейтропению чаще, чем эпирубицин. Аналогичная тенденция прослеживалась для мукозитов, причем липосомальная форма переносилась лучше, чем доксорубицин, но была более токсичной по сравнению с эпирубицином.
Авторы делают вывод о том, что липосомальный доксорубицин способен сократить частоту развития симптомов кардиотоксичности и обладает сравнимой со стандартными антрациклинами (доксорубицином и эпирубицином) эффективностью.
Нужно ли стремиться к интенсификации химиотерапии?
По-прежнему сохраняется интерес к интенсификации лечения как одному из путей повышения эффективности химиотерапии. Dr. Georg Fountzilas сообщил результаты рандомизированного сравнения двух режимов химиотерапии первой линии у больных диссеминированным раком молочной железы [12]. Первая группа (93 больных) получала 4 курса лечения эпирубицином 110 мг/м2 каждые 2 недели, затем - 4 курса паклитаксела 225 мг/м2 3-часовая инфузия каждые 2 недели в сочетании с колониестимулирующими факторами. Вторая группа (90 больных) получала комбинацию эпирубицина 80 мг/м2 в сочетании с паклитакселом 175 мг/м2 (3-часовая инфузия) каждые 3 недели всего 6 курсов. Таким образом, дозовая интенсивность введения препаратов в экспериментальной группе была в 2 раза выше, чем в контрольной. Полученные результаты представлены в табл. 4.
Таблица 4.
Влияние дозовой интенсивности на эффективность лечения.
| Е->Р | ЕР | Р | |
|---|---|---|---|
| Полные регрессии | 21,5% | 9% | 0,02 |
| ОЭ | 55% | 42% | 0,10 |
| Время до прогрессирования | 10 мес. | 8,5 мес. | 0,27 |
| Продолжительность жизни | 21,5 мес. | 20 мес. | 0,17 |
Из представленных данных видно, что хотя частота достижения полных регрессий в экспериментальной группе была выше, существенных различий в отдаленных результатах (время до прогрессирования, продолжительность жизни) получено не было. Токсичность в сравниваемых группах, включая анемию и тромбоцитопению, также была сходной.
Прогнозирование ответа на системную терапию.
Для оценки прогноза была разработана прогностическая шкала для больных метастатическим раком молочной железы, получающих химиотерапию или гормонотерапию. Предлагается разделение больных на три прогностических группы [13]. Оценка прогноза базируется на следующих показателях:
Согласно предложенной шкале больные, набравшие менее 7 баллов, имеют благоприятный прогноз, 8-10 баллов - промежуточный, более 10 баллов - плохой прогноз. Результаты лечения больных из различных прогностических групп представлены в табл. 5.
Таблица 5.
Выживаемость больных раком молочной железы из различных прогностических групп.
| Прогности- ческие группы |
Общая | Среди ответивших на лечение | Среди больных с прогрес- сированием |
Общая эффектив- ность 1-ой линии |
|---|---|---|---|---|
| Благоприятный | 50 мес. | 58 мес. | 27 мес. | 17,5% |
| Умеренный | 42 мес. | 47 мес. | 20 мес. | 26,5% |
| Плохой | 19 мес. | 27 мес. | 12 мес. | 28,5% |
Из представленных данных видно, что использованные критерии прогноза коррелируют с выживаемостью, при этом эффективность терапии первой линии ни в одной группе не влияла на выживаемость.
Адъювантная терапия рака молочной железы.
Использование адъювантной химиотерапии позволяет значительно сократить риск рецидива и смерти у больных операбельным раком молочной железы [14]. Между тем, этот риск остается весьма существенным, особенно у больных с вовлечением в метастатический процесс большого числа подмышечных лимфоузлов. Именно это заставляет исследователей продолжать поиск оптимальных путей проведения профилактической терапии у больных раком молочной железы.
Неоадъювантная гормонотерапия при распространенном раке молочной железы.
Целями предоперационной системной терапии, включавшей как химиотерапию, так и гормонотерапию, были:
Неоадъювантная химиотерапия проводилась также с целью уменьшения размеров первичной опухоли и вовлеченных в процесс подмышечных лимфоузлов, что позволило бы увеличить долю органосохраняющих операций. Полученные в исследовании В-18 (NSABP) (более 1500 больных) результаты не выявили преимуществ неоадъювантной химиотерапии (4 курса АС) перед адъювантной с использованием этого же режима ни в 5-летней безрецидивной (66,7% и 67,3% соответственно, р=0,99), ни в общей выживаемости [15]. Однако, уменьшение размеров опухолевого узла зафиксировано у 80% больных, причем у 36% из них клинически отмечена полная регрессия опухоли, что позволило у 60% пациенток выполнить органосохраняющие операции в сравнении с 42% в группе, где оперативное лечение выполнялось на первом этапе.
Очень немногие исследования посвящены роли неоадъювантной гормонотерапии. Dixon с соавт. [16] сообщают о 24 пациентках с местно-распространенным РЭ+ раком молочной железы, получавших в качестве неоадъювантного лечения ингибитор ароматазы анастрозол в течение 3 месяцев. Эффективность лечения оценивалась с помощью пальпации, ультразвукового и маммографического исследования. Анастрозол в дозе 1 мг обеспечивал сокращение объема опухолевого узла на 70-90%, а при использовании дозы 10 мг/сут. - на 70-100%. Из 17 больных, которым исходно требовалась мастэктомия, после неоадъювантной гормонотерапии 15 были выполнены органосохраняющие операции и только 2 - мастэктомии. Таким образом, анастрозол продемонстрировал высокую эффективность при проведении неоадъювантной гормонотерапии, и этот метод представляется многообещающим, в том числе из-за сравнительно небольшой токсичности.
Эффективность летрозола (2,5 мг/сут.) и тамоксифена (20 мг/сут.) при проведении неоадъювантной терапии изучалась в рамках рандомизированного исследования, в котором приняли участие 324 больных в менопаузе с РЭ+ опухолями (Т2-4N0-2М0), исходно не подлежащими органосохраняющему хирургическому лечению [17]. Больные получали гормонотерапию в течение 4 мес. с ежемесячной клинической и инструментальной оценкой опухоли. Полученные результаты приведены в табл. 6 и свидетельствуют о большей непосредственной эффективности летрозола.
Таблица 6.
Эффективность летрозола и тамоксифена при проведении неоадъювантной гормонотерапии.
| Метод оценки | Летрозол | Тамоксифен | Р |
|---|---|---|---|
| Пальпация | 55% | 36% | 0,001 |
| УЗИ | 35% | 25% | 0,042 |
| Маммография | 34% | 17% | 0,001 |
| Органосохраняющие операции | 45% | 35% | 0,022 |
Гозерелин в сравнении с CMF при проведении адъювантной терапии у больных с метастазами в подмышечные лимфоузлы.
Dr. Moise Namer [18] сообщил результаты III фазы изучения адъювантной терапии у пре- и перименопаузальных больных с позитивными подмышечными лимфоузлами. С 1990 по 1996 гг. в исследование были включены 1640 больных, которые рандомизированно получали либо гозерелин 3,6 мг ежемесячно в течение 2 лет (оценены 797 больных) либо CMF 6 курсов 1 раз в 4 недели (оценены 817 больных). Прогностические параметры в обеих группах были сбалансированы. Наиболее значимой была корреляция между эффективностью лечения и рецепторным статусом опухоли. При среднем сроке наблюдения 6 лет, для 1189 больных с РЭ+ гозерелин оказался эквивалентным CMF, обеспечив примерно равную безрецидивную выживаемость. Как и ожидалось, CMF обеспечивал более длительную безрецидивную выживаемость по сравнению с гозерелином в группе больных (304 человека) с РЭ-. Общая выживаемость имела сходную тенденцию. Между тем, результаты носят пока предварительный характер в связи с недостаточным сроком наблюдения. В целом же, среди больных, получавших, CMF, длительность безрецидивного периода была выше у больных с развившейся аменореей. Естественно химиотерапия сопровождалась большим числом побочных реакций (тошнота, рвота, алопеция, инфекция). Побочные эффекты при применении гозерелина соответствовали кастрационному синдрому (ощущения приливов, сухость влагалища) и уменьшались после прекращения терапии. Аменорея, индуцированная гозерелином, у большинства больных была обратимой. Таким образом, гозерелин обладает примерно равной эффективностью с CMF при использовании с адъювантной целью у больных с РЭ+, при этом терапия гозерелином не сопровождается побочными реакциями, свойственными химиотерапии.
Средние и высокие дозы эпирубицина и циклофосфамида в сравнении с CMF у больных с позитивными лимфоузлами.
Dr. Martine Piccart представила результаты рандомизированного исследования, в котором оценивалась роль антрациклинов и дозовой интенсивности лечения у больных раком молочной железы с наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы [19]. В исследовании приняли участие 804 больных, которые были рандомизированы на 3 группы: 1) CMF (с пероральным циклофосфамидом) 6 циклов каждые 28 дней; 2) ЕС (60/500 мг/м2) 8 циклов с интервалом 21 день; 3) ЕС (100/830 мг/м2) 8 циклов с интервалом 21 день. Таким образом, продолжительность лечения во всех группах была одинаковой и составляла 24 недели.
Оценка лечения проведена у 777 больных. При среднем сроке наблюдения 74 мес. длительность безрецидивного периода и продолжительность жизни существенно не различались для CMF и "высокодозного" ЕС (р=0,8 и 0,87 соответственно). При сравнении двух вариантов ЕС оказалось, что и безрецидивный период и общая выживаемость имеют тенденцию к улучшению при проведении "высокодозного" ЕС (р=0,04 и 0,05 соответственно). У больных, получавших антрациклиновые режимы, зафиксированы 5 случаев развития сердечной недостаточности, а также 3 случая миелолейкоза. Авторы считают, что полученные различия недостаточны для того, чтобы сделать выбор в пользу какого-либо из трех вариантов профилактической химиотерапии.
Прогностическое значение обнаружения микрометастазов в костном мозге.
Dr. Ingo Diel [20] сообщил результаты оценки прогностических возможностей обнаружения опухолевых клеток в костном мозг первичных больных раком молочной железы. С этой целью 1338 больным интраоперационно выполнялась двухсторонняя трепанобиопсия подвздошных костей. Полученные клетки костного мозга изучались с помощью моноклональных антител на предмет обнаружения гена MUC-1 и опухолево-ассоциированного гликопротеина TAG-12. При среднем сроке наблюдения 56 мес. у 368 (28%) больных констатировано прогрессирование болезни, при этом 61% из них имели микрометастазы в костном мозге. Из 238 умерших больных, микрометастазы в костном мозге определялись у 76%. Авторы считают, что выявление опухолевых клеток в костном мозге у первичных больных раком молочной может иметь важное прогностическое значение и требует дальнейшего изучения.
Литература.
1. Buzdar A, Bonneterre J, Nabholtz JM, et al. Anastrozole (AN) versus tamoxifen (TAM) as first-line therapy for advanced breast cancer (ABC) in post-menopausal (PM) women: findings highlight the importance of receptor status assessment prior to treatment initiation. Ann Oncol. 2000;11(Suppl 4):Abstract 99.
2. Mouridsen H, Gershanovich M, Monnier A, et al. Letrozole is superior to tamoxifen as first-line hormonal treatment of post-menopausal women with locally advanced or metastatic breast cancer (bc). European Breast Cancer Conference 2000. Ann Oncol. 2000;11(Suppl 4):Abstract 489.
3. Buzdar A, Nabholtz JM, Robertson JF, et al. Anastrozole (Arimidex) versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer (ABC) in postmenopausal (Pm) Women? Combined analysis from two identically designed multicenter trials. Proceedings of American Society of Clinical Oncology annual meeting, May 2000. Ann Oncol. 2000;11(Suppl 4):Abstract 609D.
4. Chan S, Friedrichs K, Noel D, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. The 303 Study Group. J Clin Oncol. 1999;17:2341-2354.
5. Paridaens R, Biganzoli L, Bruning P, et al. Paclitaxel versus doxorubicin as first-line single-agent chemotherapy for metastatic breast cancer: a European Organization for Research and Treatment of Cancer randomized study with cross-over. J Clin Oncol. 2000;18:724-733.
6. Seidman AD. Single-agent paclitaxel in the treatment of breast cancer: phase I and II development. Semin Oncol. 1999;26(Suppl 8):14-20.
7. Fumoleau P, Delgado FM, Delozier T, et al. Phase II trial of weekly intravenous vinorelbine in first-line advanced breast cancer chemotherapy. J Clin Oncol. 1993;11:1245-1252.
8. Nabholtz JM, Falkson G, Campos D, et al. A Phase III trial comparing doxorubicin and docetaxel to doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy for MBC. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology; May 15-18, 1999; Atlanta, Georgia. Abstract 485.
9. Shak S. Overview of the trastuzumab (Herceptin) anti-HER2 monoclonal antibody clinical program in HER2-overexpressing metastatic breast cancer. Herceptin Multinational Investigator Study Group. Semin Oncol. 1999;26(Suppl 12):71-77.
10. Heidemann E, Stoegar H, Souchon R, et al. First line single agent mitoxantrone in the treatment of high risk metastatic breast cancer patients is as effective as combination chemotherapy but less toxic: no difference in survival but higher quality of life shown in a multicenter randomized trial. Program and abstracts of the 25th Annual Congress of the European Society for Medical Oncology; October 13-17, 2000; Hamburg, Germany. Abstract 102.
11. Batist G, Winer E, Chan S, et al. Randomized phase III trials of Myocet (liposome-encapsulated doxorubicin) vs doxorubicin or epirubicin in first-line treatment of metastatic breast cancer. Program and abstracts of the 25th Annual Congress of the European Society for Medical Oncology; October 13-17, 2000; Hamburg, Germany. Abstract 103.
12. Fountzilas G, Papadimitriou C, Bafaloukos D, et al. Dose-dense sequential chemotherapy with epirubicin and paclitaxel versus the combination, as first-line chemotherapy, in advanced breast cancer. Program and abstracts of the 25th Annual Congress of the European Society for Medical Oncology; October 13-17, 2000; Hamburg, Germany. Abstract 104.
13. Schmid P, Wischnewsky M, Sezer O, et al. Prognostic factors are more important for overall survival than treatment outcome in patients with metastatic breast cancer (MBC). Program and abstracts of the 25th Annual Congress of the European Society for Medical Oncology; October 13-17, 2000; Hamburg, Germany. Abstract 107.
14. Bonadonna G, Valagussa P, Rossi A, et al. Ten-year experience with CMF-based adjuvant chemotherapy in resectable breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 1985;5:95-115
15. Fisher B, Brown A, Mamounas E, et al. Effect of pre-operative chemotherapy on local-regional disease in women with operable breast cancer: findings from NSABP B-18. J Clin Oncol. 1997;15:2483-2493.
16. Dixon JM, Renshaw L, Bellamy C, et al. The effects of neoadjuvant anastrozole (Arimidex) on tumor volume in postmenopausal women with breast cancer: a randomized, double blind, single-center study. Clin Cancer Res. 2000;6:2229-2235.
17. Eiermann W, Mauriac L, Semiglazov V, et al. Neo-adjuvant treatment of postmenopausal breast cancer patients and impact on breast conserving surgery: a double blind randomized study comparing letrozole to tamoxifen. Ann Oncol. 2000;11:Abstract 61.
18. Namer M. Goserelin (Zoladex) vs. CMF as adjuvant therapy in pre-/perimenopausal node-positive breast cancer. Preliminary efficacy results from the Zebra Study. Ann Oncol. 2000;11:Abstract 60.
19. Piccart MJ, Di Leo A, Beauduin M, et al. A phase III trial comparing full doses of epirubicin-cyclophosphamide (HEC) with intermediate doses (EC) and with CMF in the adjuvant therapy of node-positive breast cancer patients. Ann Oncol. 2000;11:Abstract 62.
20. Diel IJ, Solomayer EF, Hahn M, et al. Prognostic impact of tumor cells in the bone marrow of 1338 patients with primary breast cancer. Ann Oncol. 2000;11:Abstract 63.
