Материалы конгрессов и конференций

ECCO

ECCO 2003: Результаты клинического изучения Кампто и Таксотера.

Тюляндин С.А.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

В октябре 2003 года в Копенгагене прошел очередной съезд ECCO, на котором были представлены результаты наиболее интересных клинических исследований и обсуждены перспективы и проблемы современной клинической онкологии. Данный обзор посвящен докладам, представляющим новые сведения о клиническом использовании иринотекана (Кампто) и доцетаксела (Таксотера) при лечении различных злокачественных опухолей.

Диссеминированный рак молочной железы.

В последние годы таксаны - новый класс противоопухолевых препаратов, стали играть важнейшую роль в лечении больных раком молочной железы. Первоначально, будучи предложенными для проведения второй линии химиотерапии у больных с прогрессированием на фоне или после назначения антрациклинов, в настоящее время таксаны все чаще используются в первой линии или при проведении предоперационной или адъювантной химиотерапии у больных операбельным раком. В клинике широко используются два представителя таксанов – доцетаксел (Таксотер) и паклитаксел (Таксол). Считалось, что эти препараты обладают примерно равной эффективностью при лечении больных раком молочной железы, хотя данные о прямом сравнении двух препаратов отсутствовали.

В Копенгагене впервые были представлены результаты сравнения двух препаратов при лечении больных метастатическим раком молочной железы [1]. В исследование было включено 449 больных, кто ранее получал антрациклины в качестве первой линии химиотерапии по поводу метастатического процесса или прогрессировал в течение 12 месяцев после прекращения адъювантной терапии антациклинами после выполнения радикальной операции. Таксотер назначали в дозе 100 мг/м2 в/в инфузия в течение 1 часа, Таксол в дозе 175 мг/2 в/в инфузия в течение 3 часов каждые 3 недели до признаков прогрессирования болезни, серьезной токсичности или отказа больной от продолжения лечения.

Основным критерием оценки эффективности была частота объективного эффекта, а также время до прогрессирования, продолжительность жизни и токсичность.

Предварительные результаты проведенного исследования свидетельствуют:

  • При назначении Тасотера достоверно чаще наблюдали объективный противоопухолевый эффект по сравнению с Таксолом – 32% и 25% соответственно;
  • Таксотер достоверно увеличивает время до прогрессирования по сравнению с Таксолом с 3,6 мес. до 5,7 мес. (р.<0.001);
  • Назначение Таксотера приводит к достоверному увеличению медианы продолжительности жизни с 12,7 мес. до 15,4 мес. (р.=0.03);
  • При лечении Таксотером чаще регистрируется токсичность 3-4 степени за счет повышения частоты нейтропении (93% и 55%), инфекционных осложнений (14% и 5 %), астении (24% и 7%), периферических отеков (11% и 5%), стоматита (10% и 1 %).

Таким образом, в результате прямого сравнения были получены убедительные свидетельства о преимуществе назначения Таксотера в дозе 100 мг/2 перед лечением Таксолом в дозе 175 мг/2 в качестве химиотерапии второй линии. Нет сомнения, что это свидетельствует о предпочтительности назначения Таксотера всем больным раком молочной железы, кто по своему общему состоянию способен перенести терапию препаратом с высокой частотой развития нейтропении.

В другом исследовании проведено сравнение эффективности и токсичности комбинации FAC (5-фторурацил, доксорубицин, циклофосфан) и АТ (доксорубицин 50 мг/2 и Таксотер 75 мг/м2) каждые 3 недели 6 курсов в качестве химиотерапии первой линии у 216 больных раком молочной железы с метастатическим процессом [2]. В результате лечения было показано, что при назначении комбинации АТ достоверно чаще наблюдали объективные эффекты (62% и 38%, р.=0.001) при одинаковой продолжительности ремиссии (8,3 мес. для АТ и 8,2 мес. для FAC) и медиане времени до прогрессирования (7,7 мес. и 7 мес. соответственно). Лечение АТ достоверно чаще сопровождалось развитием нейтропении 3-4 степени. В этом исследовании вновь подтверждается способность Таксотер-содержащих комбинаций чаще индуцировать объективный эффект, что может быть использовано при проведении предоперационной химиотерапии у больных с операбельными формами рака молочной железы или индукционной химиотерапии у больных местно-распространенным раком.

Известно, что Таксотер и Герцептин (моноклональные антитела к HER2) в экспериментальных моделях продемонстрировали синергизм противоопухолевого эффекта при лечении HER2-позитивных опухолей. Это послужило причиной изучения данной комбинации у больных метастатическим раком молочной железы с наличием экспрессии HER2 (3+ по данным иммуногистохимии), которые были рандомизированы для получения лечения Таксотером в дозе 100 мг/2 каждые 3 недели 6 курсов или Таксотером в сочетании с Герцептином в начальной дозе 4 мг/кг в/в и 2 мг/кг еженедельно до признаков прогрессирования или токсичности [3]. В исследование было включено 188 больных, из которых 94 получали только Таксотер, а 94 пациентки Таксотер и Герцептин. При назначении комбинации достоверно чаще наблюдали объективные противоопухолевые эффекты (61% и 36%, р.=0.001), увеличение продолжительности ремиссий (8,3 мес. и 4,2 мес.), медианы времени до прогрессирования (10,6 мес. и 6,1 мес., р.=0.0001) и общей продолжительности жизни (27,7 мес. и 18,3 мес., р.=0.0002). Часта побочных эффектов юыла одинаковой в обеих группах, не отмечено увеличение частоты развития сердечной недостаточности при совместном назначении Таксотера и Герцептина. Таким образом, больные раком молочной железы с наличием гиперэкспресии HER2 выигрывают от совместного назначения Таксотера и Герцептина, демонстрируя более чем 50% увеличение медианы продолжительности жизни.

Колоректальный рак.

Известно, что Кампто является одним из самых эффективных препаратов для лечения метастатического колоректального рака. Ранее в нескольких исследованиях было показано, что добавление Кампто к струйному или инфузионному введению 5-фторурацила существенно повышает эффективность терапии. В Копенгагене было представлены результаты рандомизированного исследования EORTC, в котором у больных колоректальным раком назначали инфузионное введение 5-фторурацила (лейковорин 500 мг/2 инфузионно 2 часа и затем 5-фторурацил 2600 мг/2 инфузия в течение 22 часов еженедельно 6 недель с последующим повторением после 2-недельного перерыва) или комбинацию инфузий 5-фторурацила и Кампто (Кампто 80 мг/2, лейковорин 500 мг/м2 инфузионно 2 часа и затем 5-фторурацил 2000 мг/2 инфузия в течение 22 часов еженедельно 6 недель с последующим повторением после 2-недельного перерыва) [4]. В исследование было включено 430 больных метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших химиотерапию. Частота объективного эффекта при использовании инфузий 5-фторурацила составила 32%, при назначении комбинации - 52% (разница статистически достоверна), что привело к увеличению продолжительности жизни с 17 месяцев в группе 5-фторурацила до 20 месяцев в группе 5-фторурацила и Кампто. Токсичность в двух группах была умеренной, добавление Кампто не привело к достоверному увеличению частоты побочных осложнений. Полученные результаты свидетельствуют, что комбинация Кампто и инфузионного введения 5-фторурацила является одним из эффективнейших режимов химиотерапии первой линии у больных колоректальным раком.

В другом исследовании была предпринята попытка ответить на вопрос об оптимальной продолжительности лечения Кампто [5]. Больным метастатическим колоректальным раком, ранее получавших фторпиримидины, назначали Кампто в дозе 350 мг/2 в/в в течение 30 миинут каждые 3 недели 8 курсов. У больных с отсутствием прогрессирования после 8 курсов лечение либо прекращали, либо продолжали до токсичности или прогрессирования. В исследование было включено 333 больных, из которых у 55 отмечен противоопухолевый эффект или стабилизация процесса после окончания 8 курсов и которые были рандомизированы в группу прекращения терапии или в группу продолжения Кампто. У больных, продолжавших получать Кампто, не отмечено усиления противоопухолевого эффекта. Основным проявлением токсичности была диарея. При сроке 6 месяцев после рандомизации прогрессирование заболевания отмечено у 75% больных в группе наблюдения и у 66% больных в группе продолжения Кампто (разница статистически недостоверна), 1-годичная выживаемость составила 55% и 46% соответственно (разница статистически недостоверна). Авторы сделали вывод, что продолжение терапии Кампто у больных с объективным эффектом или стабилизацией после 8 курсов не приводит к улучшению результатов лечения.

Причиной этого является развивающаяся резистентность опухолевых клеток Кампто. Считается, что одним из механизмов резистентности является гиперэкспрессия рецептора эпидермального фактора роста на мембрана опухолевой клетки. Рецептор эпидермального фактора роста ответственен за передачу пролиферативного сигнала, который заставляет опухолевую клетку активно пролиферировать несмотря на проведение химиотерапии Кампто. С появлением в клинике моноклональных антител к рецептору эпидермального фактора роста стал вопрос о возможности преодоления возникшей резистентности к Кампто [6]. С этой целью 474 больных с экспрессией рецептора эпидермального фактора роста, прогрессировавшие на фоне лечения Кампто, были разделены на две группы в соотношении 2:1. Группа А получала моноклональные антитела к рецептору эпидермального фактора роста цетуксимаб в первоначальной дозе 400 мг/2 в/в и 200 мг/м2 еженедельно в комбинации с Кампто в той же дозе и режиме введения, на которой было отмечено прогрессирование заболевания. В группе В назначали только цетуксимаб, при этом в случае прогрессирования заболевания больным группы В добавляли к лечению Кампто. Частота объективных эффектов в группе А составила 23%, медиана времени до прогрессирования 4,1 мес. и общей продолжительности жизни 8.6 мес. В группе В противоопухолевая эффективность цетуксимаба составила 11% при медиане времени до прогрессирования и общей продолжительности жизни 1,5 мес. и 6,9 мес. соответственно. Основными проявлениями токсичности в группе А были диарея, астения и лейкопения. Таким образом, цеткусимаб обладает умеренной эффективностью у больных колоректальным раком с прогрессированием на фоне Кампто. Совместное использование цетуксимаба и Кампто способно индуцировать противоопухолевый эффект у 23% больных с клиническими признаками резистентности к Кампто.

Метастатический рак желудка.

Результаты лекарственного лечения диссеминированного рака желудка остаются крайне неудовлетворительными и за последние 10 лет не отмечено улучшение результатов терапии. Стандартной комбинацией в большинстве странах считается комбинации PF (цисплатин и 5-фторурацил), ELF (этопозид, лейковорин и 5-фторурацил) или ECF (эпидоксорубицин, цисплатин и 5-фторурацил). Не отмечено преимущество какой либо из вышеперечисленных комбинаций. Частота объективного эффекта при их применении составляет 30-40%, а медиана продолжительности жизни 8-9 месяцев. Все это лишний раз подчеркивало актуальность поиска новых препаратов и комбинаций на их основе для лечения больных метастатическим раком желудка.

Одним из перспективных кандидатов является доцетаксел, который в проведенных исследованиях продемонстрировал эффективность при назначении как в монотерапии, так и в комбинациях с цисплатином, иринотеканом, 5-фторурацилом. Предварительные результаты двух рандомизированных исследований были представлены в Крпенгагене.

Исследование V325, в котором приняли активное участие многие исследователи из России, проходило в два этапа. На первом этапе предполагалось сравнить эффективность двух комбинаций с включением доцетаксела: цисплатин-доцетаксел и цисплатин-доцетаксел-5-фторурацил (DCF). На втором этапе в рамках рандомизированного исследования лучшая из отобранных комбинаций должна быть сравнена со стандартной комбинацией при раке желудка PF. По результатам первого этапа для дальнейшего изучения была отобрана комбинация DCF, которая достоверно чаще индуцировала объективные эффекты по сравнению с комбинацией цисплатина и доцетаксела . На втором этапе в исследование было включено 460 больных, которые в качестве первой линии химиотерапии получали комбинацию PF (цисплатин 100 мг/2 1 день и инфузию 5-фторурацила в суточной дозе 1000 мг/2 в течение 5 суток каждые 4 недели) или DCF (доцетаксел 75 мг/2 1 день, цисплатин 75 мг/м2 1 день и инфузия 5-фторурацила в суточной дозе 750 мг/2 в течение 5 суток каждые 3 недели) до признаков прогрессирования заболевания или признаков серьезной токсичности. Были представлены предварительные результаты лечения первых 223 пациентов, которые представлены в таблице 1 [7].

Таблица 1.
Предварительные результаты исследования V325.

DCF PF
Число оцененных больных 111 112
Возраст 52 года 54 года
Среднее число проведенных курсов химиотерапии 6 4
Частота полных регрессий 2,7% 2,7%
Частота частичных регрессии 36,0% 20,5%
Объективный эффект 38,7% 23,2%
Медиана времени до прогрессирования 5,2 мес. 3,7 мес.
Медиана общей выживаемости 10,2 мес. 8,5 мес.
1-годичная выживаемость 44,1% 31,6%

Частота объективных эффектов была достоверно выше при использовании комбинации DCF (p.=0.012), что привело к достоверному удлинению медианы времени до прогрессирования с 3,7 месяцев до 5,2 месяцев (р.=0.0008) и продолжительности жизни с 8,5 месяцев до 10,2 месяцев (р.=0.0064). Основным проявлением токсичности была нейтропения 3-4 степени, которая отмечена при проведении 84% курсов DCF и 60% PF. Смерть от токсичности составила 6,3% в каждой группе. В группе DCF больные получили в среднем 6 курсов химиотерапии по сравнению с 4 в группе PF. Основной причиной досрочного прекращения химиотерапии было прогрессирование заболевания.

Полученные данные свидетельствуют, что, несмотря на большую токсичность, комбинация DCF улучшает результаты лечения больных метастатическим раком желудка по сравнению со стандартной комбинацией PF. Уже сегодня можно рекомендовать данный режим для проведения первой линии химиотерапии. Окончательные результаты V325 ожидаются весной 2004 года.

Другим перспективным препаратом для лечения рака желудка является иринотекан. Этот препарат также продемонстрировал способность индуцировать объективный противоопухолевый эффект при использовании в монотерапии. Интересным представляется создание комбинаций с включением иринотекана.

Французские авторы в рамках II фазы сравнили эффективность 2 комбинаций в качестве химиотерапии первой линии у больных метастатическим раком желудка: комбинация LF (лейковорин 200 мг/2, 5-фторурацил 400 мг/м2 струйно и затем инфузия в течение 2 суток в суточной дозе 600 мг/2), LFP (тот же режим лейковорина и 5-фторурацила + цисплатин 50 мг/2 1 и 2 дни), LFI (то же + иринотекан 180 мг/2 1 день) каждые 2 недели [8].

Таблица 2.
Результаты сравнения

LF LFP LFI
Число больных 45 44 45
Частота объективного эффекта 6/45 (13%) 12/44 (27%) 18/45 (40%)
Медиана времени до прогрессирования 3,2 мес. 4,9 мес. 6,7 мес.
Медиана продолжительности жизни 6,8 мес. 9,5 мес. 11,3 мес.
Частота прекращения терапии вследствие токсичности 0% 14% 4%
Нейтропения 3-4 ст. 11% 61% 40%
Диарея 3-4 2% 2% 22%

Очевидно, что комбинация LF недостаточно эффективна у больных раком желудка и не может быть рекомендована для использования в качестве химиотерапии первой линии. Добавление цисплатина или иринотекана приводит к существенному повышению эффективности терапии при одновременном повышение ее токсичности. Комбинация LFI продемонстрировала высокую частоту объективного эффекта (40%), увеличение медианы времени до прогрессирования (6,7 месяца) и общей продолжительности жизни (11,3 месяца). Серьезной проблемой при ее назначении остается диарея 3-4 степени, частота которой составила 22%. Данная комбинация заслуживает изучения в рамках проведения рандомизированного исследования по III фазе.

Заключение.

Таким образом, приведенные исследования вновь продемонстрировали высокую эффективность Таксотера у больных раком молочной железы и Кампто при лечении колоректального рака. Эти препараты являются сегодня обязательным компонентом арсенала противоопухолевых препаратов при этих заболеваниях. Одновременно, после десятилетия «застоя» в лечении распространенного рака желудка складывается впечатление о поступательном движении вперед, обусловленное использованием Таксотера и Кампто.

Литература.

1. Ravdin P., Erban J.,Overmoyer B. et al. Phase III comparison of docetaxel (D)and paclitaxel (P) in patients with metastatic breast cancer (MBC). Eur. J. Cancer supplements 2003, v. 1, No. 5, p. S201 (abstr. 670)

2. Bontenbal M., Braun J.J., Creemers G.J. et al. Phase III study comparing AT (Adriamycin, Docetaxel) to FAC (Fluorouracil, Adriamycin, Cyclohosphamide) as first-line chemotherapy (CT) in patients with metastatic breast cancer. Eur. J. Cancer supplements 2003, v. 1, No. 5, p. S201 (abstr. 671).

3. Extra J.M., Cognetti F., Chan S. Et al. Randomised phase II trial (M77001) of trastuzumab (Herceptin®) plus docetaxel versus docetaxel alone, as first-line therapy in patients with HER2-positive metastatic breast cancer. Eur. J. Cancer supplements 2003, v. 1, No. 5, p. S202 (abstr. 672).

4. Kohne C.H., Van Cutsem E., Wils J. et al. Irinotecan improves the activity of the AIO regimen in metastatic colorectal cancer: results of EORTC GI group study 40986. Eur. J. Cancer supplements 2003, v. 1, No. 5, p. S325 (abstr. 1088).

5. Dickson L.L.B., Lal K.R., Norman A.R. et al. Continuation of irinotecan (CPT-11) beyond 8 cycles does not improve outcome in patients with advanced colorectal cancer resistant to fluoropyrimidines: results of a phase III multi-centre randomised trial. Eur. J. Cancer supplements 2003, v. 1, No. 5, p. S326 (abstr. 1090).

6. Van Cutsem E., Gascon Vilaplana P., Seitz J.F. et al. Cetuximab in a randomized phase II trial as a single agent or in combination with irinotecan in patients with Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-expressing, irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer (CRC). Eur. J. Cancer supplements 2003, v. 1, No. 5, p. S325 (abstr. 1086).

7. Van Cutsem E, Moiseyenko V, Tjulandin S. et al. Docetaxel (D), cisplatin, 5-fluorouracil compared to cisplatin (C) and 5-fluorouracil (F) for chemotherapy-naive patients with metastatic or locally recurrent, unresectable gastric carcinoma (MGC): Interim results of a randomized phase III trial (V325). Eur. J. Cancer supplements 2003, v. 1, No. 5, p. S20 (abstr. 51A).

8. Raoul J, Bouche O, Giovanini M, et al. Randomized phase II trial of LV5FU2, LV5FU2-cisplatinum or LV5FU2-irinotecan in patients (pts) with metastatic gastric or cardial adenocarcinoma (MGA): final results of study FFCD 9803. Eur. J. Cancer supplements 2003, v. 1, No. 5, p. S18 (abstr. 46).