Материалы конгрессов и конференций

Ежегодный симпозиум Рак молочной железы

22-й ежегодный симпозиум "Рак молочной железы"

Сан Антонио, США, 1999 год

Тюляндин С.А.

Протоковая карцинома in situ.

Инвазивный рак молочной железы представляет собой последнюю стадию клеточных изменений, начинающихся гиперплазией, атипией и протоковой карциномой in situ (DCIS). Изучение этого процесса дает важное представление о ранних стадиях развития молочной железы.

В развитых станах частота обнаружения DCIS возросла в несколько раз благодаря широкому распространению маммографического скрининга. Первоначально, как и при всех опухолях молочной железы, обнаружение DCIS являлось показанием к выполнению радикальной мастэктомии. В последние годы большинство хирургов стали выполнять в этом случае резекцию молочной железы. При выполнении органосохраняющих операций достоверно чаще, чем при мастэктомии, наблюдается развитие рецидива. Важно понять, это является ли это истинным рецидивом, произошедшим вследствие нерадикальности операции, или представляет собой появление в оставшейся части молочной железы новой опухоли. Waldman et al. сопоставили генетические особенности первичной DCIS и рецидива, который развился у 18 больных в сроки от 1,2 до 9,2 лет после первоначальной резекции [1]. Показано, что у 17 из 18 рецидивных опухолей имелись генетически особенности, аналогичные первичной опухоли. Это указывает на истинное рецидивное происхождение вторичной опухоли. В большинстве случаев рецидив DCIS определяется в том же квадранте, что и первичная опухоль. Эта работа вновь подчеркивает важность выполнения резекции по здоровой ткани, отступая от границы опухоли как минимум 1 см.

Несмотря на свой неинвазивный характер, DCIS, тем не менее, может приводить к смертельным исходам. Половина всех рецидивов уже представляет собой инвазивный рак. Waisman et al. сообщили результаты лечения 819 больных DCIS, которым выполняли мастэктомию, резекцию молочной железы или резекцию в сочетании с последующей лучевой терапией [2]. При среднем сроке наблюдения 10 лет у 49 больных обнаружен инвазивный местный рецидив. Из них у 8 больных развились отдаленные метастазы, 5 погибли от диссеминированного рака молочной железы. 10-летний риск смерти после резекции молочной железы(в сочетании или без лучевой терапии) составил 1,8%. Таким образом, даже первоначально доброкачественный характер заболевания не позволяет добиться 100% выживаемости, и отдельные больные с DCIS в дальнейшем погибнут от опухолевой прогрессии.

Новый взгляд на опухолевую дифференцировку и прогрессию.

На протяжении многих лет существует представление о том, что прогрессирование рака молочной железы сопровождается переходом от хорошо дифференцированной к плохо дифференцированной клетке, становящейся более агрессивной и накапливающей большее число генетических поломок. Однако, работы представленные на симпозиуме, заставляют сомневаться в правильности этого положения.

Burger et al. исследовали генетические изменения в протоковой карциноме in situ (DCIS) и инвазивном раке молочной железы с помощью сравнительной гибридизации генома [3]. Эти изменения они соотносили с гистологическим строением опухоли и ее дифференцировкой. Оказалось, что хорошо и умеренно дифференцированные опухоли как инвазивные, так и неинвазивные, часто демонстрируют потерю генетического материала на короткой ветви 16 хромосомы (16q). Это указывает не то, что данное изменение играет центральную роль в патогенезе опухоли и при этом происходит на ранних этапах ее развития. С другой стороны, плохо дифференцированные инвазивные и неинвазивные опухоли редко демонстрируют изменения в 16q. Хорошо и плохо дифференцированные опухоли отличаются также по числу генетических изменений на опухолевую клетку. Это все наводит на мысль о том, что хорошо дифференцированные и плохо дифференцированные опухоли изначально генетически отличаются друг от друга, и это вероятно определяет различный характер течения заболевания.

  Хорошо дифференц. DCIS Хорошо дифференц. рак Плохо дифференц. DCIS Плохо дифференц. рак
Число генетических поломок на опухолевую клетку 2.6 2.6 8.5 9.1
Потеря материала на 16q (%) 60 71 15 26
Амплификации (%) 10 0 48 51

Прогностические факторы.

В чем разница между инвазивным дольковым и протоковым раком?

В работе Silberman et al. определены прогностические характеристики двух морфологически различных форм инвазивного рака молочной железы - лобулярного (долькового) и протокового у 2242 больных [4]. Исследователи обнаружили, что лобулярный рак, частота которого составила 12%, в момент постановки диагноза имел большие размеры, чем протоковый (31 мм и 25 мм).Однако другие прогностические параметры, такие как рецепторы к гормонам, плоидность опухоли, пролиферативный индекс и экспрессия HER2 были более благоприятны при лобулярном раке. Это обусловило лучшие показатели 10-летней выживаемости без отдаленных метастазов и общей выживаемости при лобулярном раке (выигрыш в 3% и 6% соответственно). Частота рецидива при выполнении органосохраняющих операций, также как развитие рака в другой молочной железе, не зависели от гистологического варианта опухоли.

  Протоковый рак Дольковый рак Значение P
Число больных 1969 (88%) 273 (12%)  
Возраст 53 56 .007
Размер опухоли 25 мм 31 мм .0001
Наличие рецепторов к эстрогенам 71% 82% .001
Наличие рецепторов к прогестерону 60% 70% .01
Степень дифференцировки 2.3 1.79 .0001
% диплоидных опухолей 45% 63% .01
% S-фазы > 6.0 49% 33% .004
% метастазов в подмышечные лимфоузлы 37% 32% NS
% экспрессии HER2/neu 32% 10% .001
10-летняя выживаемость без отдаленных метастазов 73% 76% .04
10-летняя общая выживаемость 78% 84% .03
10-летняя частота рецидивов при выполнении органосохраняющих операций 13% 6% .12
Рак контралатеральной молочной железы 7.1% 9.3% NS

Значение микрометастазов при раке молочной железы.

Известно, что уже на ранних стадиях рака молочной железы определяются микрометастазы в крови, костном мозге, подмышечных лимфоузлах и других органах. По мере развития методологии (с появлением моноклональных антител) частота выявления микрометастазирования увеличивается. Как влияет обнаружение микрометастазов на прогноз и результаты лечения больных ранним раком молочной железы? К сожалению, об этом мало известно.

Анализ опубликованных в литературе работ показывает, что частота обнаружения микрометастазов в костном мозге варьирует от 1% до 48%(в среднем 38%) в зависимости от стадии заболевания и методики определения. Попытки выявить связь обнаружения микрометастазов в костном мозге с последующим прогнозом больных наталкиваются на существенные методологические трудности, обусловленные разнородностью исследований. Однако, мета-анализ доступных в литературе исследований показывает, что риск прогрессирования у больных операбельными формами рака молочной железы при наличии микрометастазов в костном мозге повышается в 1,34 раза [5]. Эта цифра заставляет продолжить исследования в этом направлении для более точного определения риска у различных субпопуляций больных с операбельным раком молочной железы и влияния адъювантного лечения.

Доктор Braun et al. оценили значение обнаружения микрометастазов в костном мозге у 552 больных раком молочной железы I-III стадий и 191 здорового донора [6]. У всех пациентов осуществляли забор 3 мл костного мозга с последующим центрифугированием и выделением мононуклеаров. Для выявления опухолевых клеток использовали моноклональные антитела к цитокератину А45-В/В3. Опухолевые клетки в костном мозге были обнаружены у 36% больных раком молочной железы и 1% здоровых доноров. Больные с микрометастазами в костном мозге имели одинаковый риск развития местного рецидива по сравнению с больными без микрометастазов. Однако в группе больных с микрометастазами были повышены риск развития отдаленных метастазов (в 6 раз) и смерти (4,3 раза). Риск прогрессирования при обнаружении микрометастазов в костном мозге был повышен в 13,3 раза в у больных с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы и в 3,3 раза при их наличии. При проведении многофакторного анализа обнаружение микрометастазов в костном мозге являлось независимо значимым прогностическим фактором наряду с размером первичной опухоли, степенью ее дифференцировки и состоянием подмышечных лимфоузлов. Интересно, что ни у одного из 38 больных с отсутствием микрометастазов в костном мозге и метастазов в подмышечных лимфоузлах не отмечено прогрессирования болезни при сроке наблюдения 38 месяцев.

Это исследование имеет важное значение для выбора тактики лечения больных раком молочной железы с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы. Обнаружение опухолевых клеток в костном мозге является очевидным показанием к проведению системной адъювантной терапии.

До сих пор не определено значение обнаружения опухолевых клеток в периферической крови.

Существует недостаточно информации о значении микрометастазов в подмышечные лимфоузлы. Одно такое исследование попыталось ответить на вопрос, можно ли с помощью иммуногистохимических методов определить микрометастазы в подмышечные лимфоузлы, не определяемые при стандартном окрашивании (гематоксилин и эозин) и микроскопии [7]. Авторы изучили препараты 736 больных со сроком наблюдения 12 и более лет. Для определения микрометастазов использовали моноклональные антитела к кератинам ARE-1 и СAM 5.2. По данным стандартной окраски и микроскопирования метастазы в подмышечные лимфоузлы определялись у 7% больных, по данным иммуногистохимического исследования - у 20%. Выживаемость больных без отдаленных метастазов и общая выживаемость были значительно хуже у больных в постменопаузе (но не в пременопаузе) с наличием метастазов в подмышечных лимфоузлах, независимо от метода определения. Для иммуногистохимического метода обнаружения метастазов в подмышечных лимфоузлах требовалось приготовление и просмотр в среднем 144 препаратов на одного больного, что делает невозможным практическое использование данного метода рутинно.

Новый прогностический фактор для планирования системной терапии у больных с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы.

Интересным представляется исследование, посвященное определению активности активаторов плазминогенов урокиназного типа (uPA) у больных операбельным раком молочной железы [8]. Эти активаторы являются частью ферментной системы, отвечающей за опухолевую инвазию и ангиогенез. Повышение активности uPA или его ингибитора PAI-1 сочетается с высокой частотой прогрессирования рака молочной железы. Исследователи из Германии проводят в настоящее время исследование, в которое включаются больные раком молочной железы с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы. При отсутствии активности uPA и PAI-1 системная адъювантная терапия не проводится, при наличии их активности больные либо наблюдаются без лечения, либо получают химиотерапию CMF. При среднем сроке наблюдения 32 месяца безрецидивная выживаемость у больных с отсутствием активности uPA и PAI-1 составляет 93,3%, при их повышенной активности - 85%. Таким образом, определение uPA и PAI-1 позволяет выявить среди больных с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы группу (это примерно 50%) с хорошим прогнозом, не нуждающуюся в проведении системной терапии.

Экспрессия активированного erbB-2/HER2/neu при раке молочной железы.

Амплификация гена и избыточная экспрессия онкогена erbB-2 в опухолевых клетках рака молочной железы является неблагоприятным прогностическим фактором. Накапливаются свидетельства того, что erbB-2 определяет различный ответ на проведение адъювантной терапии, повышая чувствительность к доксорубицин-содержащим комбинациям и обуславливая резистентность к CMF и, возможно (хотя это требует доказательства), к гормональной терапии. Остается дискутабельным оптимальный метод определения экспрессии erbB-2: иммуногистохимический или визуализация генов с помощью флуоресцентных ДНК-меток. С появлением моноклональных антител к erbB-2 (герцептин) определение экспрессии erbB-2 приобрело важное практическое значение. Было показано, что эффект герцептина можно ожидать только у больных с выраженной (3+) экспрессией erbB-2. Тем не менее, большинство больных даже с выраженной экспрессией erbB-2 не ответят на введение герцептина. Остается неясным, почему это происходит. Не является ли более прогностически значимым функциональное состоянии erbB-2, который представляет собой рецептор семейства эпидермального фактора роста (EGF)? Активируясь путем связывания с лигандом (герегулин?), erbB-2 приводит к фосфорилированию цитоплазматической части рецептора и активации последующего каскада передачи сигнала.

Ранее было показано, что антитела PN2A специфически связываются с активированным (фосфорилированным) erbB-2. Доктор Ann Thor представил результаты анализа экспрессии erbB-2, EGFR и PN2A у 809 больных раком молочной железы.

Маркер Число больных с наличием маркера Прогностическая значимость по отношению к общей выживаемости, значение P
ErbB-2 37% .0008
EGFR 15.6% .004
PN2A 4.7% .0008

Наличие PN2A ассоциировалось с наличием erbB2 и EGFR, ни у одного больного с отрицательным erbB-2 не определялась экспрессия PN2A. При многофакторном анализе экспрессия erbB-2 оказалась важнейшим прогностическим фактором. Интересно также другое. Больные erbB-2+, но при этом EGFR- и PN2A- имеют такой же прогноз, как и больные с отсутствием экспрессии erbB-2 (erbB-2- ). Больные EGFR+, но при этом erbB-2- и PN2A- имеют такой же прогноз как и erbB-2-. Однако, если опухолевая клетка экспрессирует все три маркера, то больная имеет наихудший прогноз. При этом подобная экспрессия сочетается с молодым возрастом больной, отсутствием рецепторов к эстрогенам, низкой степенью дифференцировки опухоли, большими размерами первичной опухоли, наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы, высокой пролиферативной активностью.

ErbB-2 EGFR PN2A Прогноз
-     одинаковый
+ - -
- + -
+ + + крайне неблагоприятный

Таким образом, определение экспрессии EGFR и PN2A в большей степени могут уточнить значение erbB-2. Не известно, можно ли на основании экспрессии PN2A предсказывать эффективность терапии герцептином.

Значение биопсии "сторожевых" лимфоузлов.

Наличие метастазов в подмышечные лимфоузлы и их количество являются важнейшим прогностическим фактором у больных операбельным раком молочной железы. Поражение подмышечных лимфоузлов свидетельствует о высокой вероятности опухолевой диссеминации, а также может являться и самим источником последующей генерализации процесса. Даже у больных с размерами первичной опухоли менее 0,5 см в 10% случаев определяются метастазы в подмышечные лимфоузлы.

До недавнего времени состояние подмышечных лимфоузлов изучалось после выполнения подмышечной лимфаденэктомии. В настоящее время все большую популярность завоевывает методика биопсии "сторожевого" узла, которая с высокой вероятностью может диагностировать наличие или отсутствие поражения подмышечных лимфоузлов и избежать осложнений, обусловленных выполнением подмышечной лимфаденэктомии. Доктор William Wood посвятил свою лекцию перспективам этой методики [9].

"Сторожевыми" называются ближайшие к опухоли лимфатические узлы, осуществляющие лимфоотток из зоны роста опухоли. Для их определения используются две методики. Обе из них подразумевают введение на первом этапе в периферию опухолевого узла метиленового синего или коллоидной серы, меченной радиоактивным технецием. Через 5-7 минут в случае введения метиленового синего (при этом производится легкий массаж железы) происходит окрашивание путей лимфооттока и лимфоузлов, при этом появляется возможность определить ближайшие к опухоли лимфоузлы, через которые происходит лимфодренаж, и удалить их для последующего исследования. При введении радиоактивной серы специальным датчиком определяется место наибольшей радиоактивности, что соответствует локализации "сторожевого" узла. Узел может исследоваться после предварительного стандартного окрашивания под световым микроскопом. Практикуется также проведение иммуногистохимического анализа с использованием моноклональных антител к эпительальным маркерам опухолевой клетки, таким как цитокератины, что повышает точность исследования. Проведение подобных методик позволяет хирургу правильно локализовать "сторожевые" узлы более чем в 90% случаев. Как правило, выявляется 1-3 "сторожевых" лимфоузла. Подчеркивается, что правильность выполнения биопсии сторожевого узла зависит от опыта хирурга. Необходимо как минимум сопоставление 30 биопсий сторожевого узла с результатами подмышечной лимфаденэктомией, чтобы приобрести необходимый опыт. Только с случае высокого процента совпадения результатов хирург может использовать результаты биопсии сторожевого узла для решения вопроса о выполнении подмышечной лимфаденэктомии.

На большом числе проведенных биопсий с последующим выполнением подмышечных лимфаденэктомий показано, что состояние "сторожевых" узлов правильно предсказывает состояние подмышечных лимфоузлов. Процент ошибок (наличие метастазов в подмышечных лимфоузлах при отсутствии метастазов в "сторожевых лимфоузлах) не превышает 3%.

Биопсия сторожевого узла не проводится у больных с клинически определяемыми подмышечными лимфоузлами, а также мультицентричном росте опухоли. Не рекомендуется также выполнение подобной процедуры у больных после неоадъювантной терапии.

Два важных исследования, проводящихся в настоящее время, позволят нам с большей достоверностью оценить методику биопсии "сторожевых" лимфоузлов при лечении больных операбельным раком молочной железы с отсутствием клинических признаков поражения подмышечных лимфоузлов:

исследование NSABP-32

    биопсия "сторожевого" узла;
    при N(+) - выполнение подмышечной лимфаденэктомии;
    при N(-) - рандомизация: наблюдение или подмышечная лимфаденэктомия;

исследование ACS 20010

    биопсия "сторожевого" узла;
    при N(-) - наблюдение;
    при N(+) - рандомизация: наблюдение или подмышечная лимфаденэктомия.

Адъювантная терапия.

Польза от адъювантного приема тамоксифена определяется наличием рецепторов эстрогенов.

Доктор L.Hutchins et al. [10] представил результаты адъювантного лечения 2691 больной раком молочной железы с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы и высоким риском рецидивирования, который определялся как присутствие хотя бы одного из следующих признаков: размер первичной опухоли более 2 см, отсутствие рецепторов эстрогенов, фаза роста (S фаза) более 7% для диплоидных опухолей и более 4,4% для анеуплоидных. Все больные с высоким риском получали адъювантную химиотерапию (CMF или CAF) * тамоксифен в течение 5 лет. Общая безрецидивная выживаемость была 88% в группе химиотерапия+тамоксифен и 82% в группе химиотерапии (р.=0.007). Общая выживаемость также была улучшена при добавлении тамоксифена (94% и 92%, р.=0.02).

Анализ эффективности тамоксифена в зависимости от рецепторного статуса показал, что от добавления тамоксифена выигрывают только больные в постменопаузе с положительными рецепторами. Не отмечено улучшения результатов у больных в пременопаузе с положительными рецепторами и в постменопаузе с отрицательными рецепторами. Добавление тамоксифена к химиотерапии достоверно ухудшает результаты лечения по сравнению с химиотерапией у больных в пременопаузе с отрицательными рецепторами.

Это исследование вновь подчеркивает важность определения рецепторного статуса опухоли перед назначением тамоксифена. Этот препарат не может назначаться вслепую. Тамоксифен, кроме того, что сам по себе обладает побочными эффектами при длительном применении, может ухудшать прогноз больных с отрицательными рецепторами эстрогенов и прогестерона, особенно в пременопаузе. Кроме того, не следует назначать адъювантную химиотерапию и одновременный прием тамоксифена, который уменьшает фракцию роста в опухоли и таким образом уменьшает число мишеней для химиопрепаратов с фазозависимым противоопухолевым эффектом. Все это может негативно сказаться на результатах лечения. Тамоксифен с адъювантной целью следует назначать после завершения адъювантной химиотерапии.

Еще одно свидетельство пользы выключения функции яичников при проведении адъювантной терапии.

Известно, что удаление яичников уменьшает риск смерти от рака молочной железы на 25% у больных в пременопаузе. Можно предположить, что этот положительный эффект достигается у женщин с наличием рецепторов эстрогенов/прогестерона в опухоли. Анализ результатов адъювантной химиотерапии у больных молодого возраста показывает, что лучшие отдаленные результаты наблюдаются у больных, достигших менопаузы на фоне лечения. Все это указывает на важность выключения функции яичников у молодых женщин с положительными рецепторами. Сегодня для выключения функции яичников чаще используется химическая кастрация, получаемая п/к введением агонистов LHRH-рилизинг гормона. Одним из таких препаратов является гозерелин (Золадекс).

Доктор M. Baum et al.[11] представили предварительные результаты исследования ZIPP, в котором больные операбельным раком молочной железы в пременопаузе были поделены на две группы: одна группа получала гозерелин ежемесячно в течение 2 лет, вторая не получала. При этом одновременно проводилось стандартное адъювантное лечение, включающее как химиотерапию, так и тамоксифен. Были представлены результаты, касающиеся только эффекта гозерелина без учета другого проводимого лечения. Гозерелин был назначен 1333 больным, контрольную группу (не принимавших гозерелин) составили 1315 больных. Их краткая характеристика представлена в таблице.

Общее число больных 2648
Метастазы в подмышечные лимфоузлы 42%
Получали адъювантную химиотерапию 43%
Известный рецепторный статус опухоли 75%
Наличие рецепторов эстрогенов 56%

5-летняя общая выживаемость составила 75,9% в группе гозерелина и 69,9% в контроле (р.=0.08). Число рецидивов в группе гозерелина составило 117 случаев, в контроле - 163, число случаев контралатерального рака молочной железы - 28 и 42 соответственно (р.=0.065). Был сделан вывод о том, что добавление гозерелина (т.е. химическая кастрация) может уменьшить число рецидивов и прогрессирования у больных в пременопаузе, хотя выигрыш в увеличении общей продолжительности жизни при 5-летнем наблюдении не достиг статистической достоверности. Этот эффект наблюдается в основном у молодых женщин (моложе 35 лет).

Поскольку в этом исследовании многие женщины получали как химиотерапию, так и тамоксифен, сложно оценить истинное значение выключения функции яичников. Как и следовало ожидать, эффект от выключения яичников был гораздо слабее при одновременном получении химиотерапии и/или тамоксифена. Вместе с тем, это исследование, как и другие, опубликованные в этом году, свидетельствуют о том, что химическая кастрация улучшает результаты адъювантного химиогормонального лечения у больных в пременопаузе [12].

Наряду с этим, данное исследование, как и другие, свидетельствует о том, что химическая кастрация является альтернативой адъювантной химиотерапии у больных в пременопаузе, желающих сохранить детородную функцию. Обращает на себя внимание способность гозерелина предотвращать развитие инвазивного рака в контралатеральной молочной железе. Это открывает перспективы изучения гозерелина для профилактики рака молочной железы у женщин с высоким риском его развития.

Тезис о возможности замены химиотерапии на гозерелин подтверждают данные Boccardo и соавт.[13], которые у больных раком молочной железы моложе 45 лет с метастазами в подмышечные лимфоузлы и наличием рецепторов эстрогенов лет проводили либо химиотерапию СMF + тамоксифен либо гозерелин 2 года + тамоксифен 5 лет. При сроке наблюдения 76 месяцев безрецидивная выживаемость и общая выживаемость в обеих группах была одинаковой.

Местно-распространенный и метастатический рак.

Таксаны вперед!
В конце 60-х - начале 70-х годов в клиническую практику вошли антрациклины, комбинации с которыми стали основой химиотерапии метастатического рака молочной железы. С тех пор ни один препарат, ни одна комбинация не смогли доказать преимущество перед простыми, удобными и привычными режимами, такими как FAC и CAF (5-фторурацил, доксорубицин, циклофосфан) и АС (доксорубицин, циклофосфан). Появление таксанов (паклитаксела и доцетаксела) привнесло надежду на улучшение результатов лечения метастатического рака молочной железы. Предварительные данные двух рандомизированных исследований свидетельствуют о том, что комбинация таксанов и доксорубицина эффективнее стандартных доксорубицин-содержащих комбинаций.

Доктор Nabholtz et al. [14] сообщили результаты рандомизированного исследования, в котором сравнили эффективность и токсичность комбинации AT (доксорубицин 50 мг/м2 и доцетаксел 100 мг/м2 в/в каждые 3 недели 6 курсов) и АС (доксорубицин 60 мг/м2 и циклофосфан 600 мг/м2 в/в каждые 3 недели 6 курсов). В исследование было включено 429 больных метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших химиотерапии по поводу метастатического процесса. Комбинация АТ продемонстрировала лучшие результаты: частота объективного эффекта составила 60% и 47%, (р.=0.012), а медиана времени до прогрессирования 37 и 32 недели (р.=0.0153) при назначении АТ и АС соответственно. Основными проявлениями токсичности при использовании обеих комбинаций была нейтропения 3-4 степени, однако частота лихорадки на фоне нейтропении чаще встречалась при использовании АТ (33% и 10% р=0.001). Негематологическая токсичность, включая кардиотоксичность, встречалась редко. Сведения о продолжительности жизни в данном исследовании не сообщаются.

В другом рандомизированном исследовании у больных метастатическим раком молочной железы было проведено сравнение стандартной комбинации FАС (500/50/500 мг/м2) и комбинации доксорубицин 50 мг/м2 и паклитаксел 220 мг/м2 3 часа каждые 3 недели 8 курсов [15]. Лечение было проведено 267 больным и оказалось, что комбинация с включением паклитаксела достоверно увеличила частоту объективных эффектов (с 55% до 68%), медиану времени до прогрессирования (с 6,2 до 8,3 мес.) и медиану продолжительности жизни (с 18,3 до 22,7 мес.) по сравнению с FАС. Включение паклитаксела привело к увеличению частоты нейтропении, частота кардиотоксичности была одинаковой в обеих группах и не превысила 2%. Авторы считают, что комбинация доксорубицина и паклитаксела превосходит стандартную комбинацию FАС у больных метастатическим раком молочной железы.

Комбинация Объективный эффект Время до прогрес-
сирования
Продолж. жизни
Nabholtz et al.
Доцетаксел+ доксорубицин 60% 8,6 мес. -
AC 47% 7,4 мес -
Pluzanska et al.
Паклитаксел+ доксорубицин 68% 8,3 мес. 22,7 мес.
FАС 55% 6,2 мес. 18,3 мес.

Данные исследования демонстрируют преимущество комбинаций с включением антрациклинов и таксанов перед стандартными антрациклин-содержащими комбинациями при проведении первой линии химиотерапии у больных метастатическим раком молочной железы. Означает ли это, что таксаны будут обязательным компонентом первой линии химиотерапии рака молочной железы? Это будет зависеть от окончательных результатов этих двух исследований, которые должны предоставить информацию о том, какую же прибавку продолжительности жизни обеспечивает включение таксанов, поскольку это важнейший показатель для определения экономической эффективности терапии.

Сейчас использование таксанов активно изучается в качестве адъювантной и неоадъювантной терапии больных операбельным раком молочной железы. Если таксаны докажут целесообразность их назначения на ранних стадиях болезни, это будет означать, что только больные с первичным метастатическим раком молочной железы могут быть кандидатами для лечения таксанами. Для больных, у которых диссеминация наступила после ранее проведенной адъювантной или неоадъювантной терапии с включением таксанов, необходимо продолжить поиск эффективных препаратов или комбинаций.

Винорельбин+Трастузумаб (Герцептин) - новая эффективная комбинация при раке молочной железы.


Возможно, что комбинация винорельбина и Герцептина будет использоваться у больных с прогрессированием процесса после ранее проведенного лечения антрациклинами и таксанами. Необходимость таких комбинаций очевидна.

Ранее было показано, что Герцептин (моноклональные антитела к erbB-2/HER2) усиливает противоопухолевый эффект доксорубицина и паклитаксела у больных раком молочной железы с экспрессией HER2. В эксперименте было показано, что эти препараты демонстрируют синергизм противоопухолевого эффекта. Каждый из них обладает противоопухолевой активностью при раке молочной железы, в том числе и при резистентности к антрациклинам.

Все это послужило основанием для клинического изучения. Предварительные результаты одного из таких исследований были доложены доктором E.Winer et al.[16]. В исследование включались больные метастатическим раком молочной железы с экспрессией HER2, которые ранее не получали винорельбин. Таким образом, данная комбинация могла назначаться в качестве первой, второй или третьей линии химиотерапии. Герцептин вводили в первоначальной дозе 4 мг/кг в/в, далее - дозе 2 мг/кг в/в еженедельно. Винорельбин назначали в дозе 25 мг/м2 в/в еженедельно. В настоящее время известны результаты лечения 34 больных, характеристика которых дана в таблице.

Возраст 51 год
HER2 экспрессия 3+ 71%
Ранее не получавшие химиотерапии 12%
Ранее адъювантная химиотерапия 56%
Ранее химиотерапия по поводу метастатического процесса 62%
Ранее химиотерапия с включением антрациклинов 62%
Ранее химиотерапия с включением таксанов 62%

Большинство больных, включенных в исследование, ранее получали многократные курсы лечения, в том числе 2/3 из них - химиотерапию с использованием антрациклинов и таксанов. Объективный эффект отмечен у 24 (71%) больных, медиана времени до прогрессирования для всей группы составила 31 нед. Эффективность лечения в качестве терапии первой, второй или третьей линий составила 77%, 60% и 83% соответственно. Терапия обладала хорошей переносимостью, среднее число введений составило 21. Основным проявлением токсичности была нейтропения, ни у одной больной не отмечено развития симптомов сердечной недостаточности, хотя снижение фракции выброса левого желудочка зафиксировано у 3 больных.

Результаты этого исследования свидетельствуют о синергизме противоопухолевого эффекта винорельбина и Герцептина у больных раком молочной железы с экспрессией HER2. Важно подчеркнуть, что этот синергизм наблюдается у больных, ранее получавших многократные курсы химиотерапии. Эта комбинация заслуживает дальнейшего изучения для последующего внедрения в первую линию химиотерапии.

Ингибиторы ароматазы - новый выбор при проведении гормонотерапии первой линии.


У больных местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы в постменопаузе с положительными рецепторами эстрогенов терапией выбора является тамоксифен. У больных в пременопаузе с положительными рецепторами добавление тамоксифена к проведенной химиотерапии увеличивает продолжительность времени до прогрессирования и жизни. Таким образом, тамоксифен является важнейшим компонентом терапии больных метастатическим раком молочной железы с положительными рецепторами.

Доктор J.M. Nabholtz [17] представил результаты двух рандомизированных исследований, в которых у больных раком молочной железы в постменопаузе сравнивали эффективность гормонотерапии первой линии тамоксифеном в дозе 20 мг или ингибитором ароматазы анастрозолом (Аримидекс) в дозе 1 мг. В исследование, проведенное в Северной Америке, было включено 353 больных, у 90% из которых были положительные рецепторы к эстрогенам. Исследование показало равную эффективность обоих препаратов, однако в группе анастрозола зафиксировано достоверно большее время до прогрессирования (11,1 мес. и 5,6 мес., р.=0.005). Оба препарата хорошо переносились.

В исследование, проведенное в Европе, было включено 668 больных метастатическим раком молочной железы в постменопаузе, которые в качестве гормонотерапии первой линии получали либо анастрозол (Аримидекс) 1 мг, либо тамоксифен 20 мг. Частота объективного эффекта составила 32% и время до прогрессирования 8 месяцев для обеих групп. Лечение хорошо переносилось, и токсичность была идентичной в обеих группах.

Доктор Nabholtz et al. объединил материалы обоих исследований. При анализе лечения 1021 больной показано. что проведение гормонотерапии первой линии анастрозолом достоверно увеличивает время до прогрессирования по сравнению с тамоксифеном у больных с положительными рецепторами эстрогенов.

Авторы делают вывод о том, что анастрозол может быть альтернативой тамоксифену при проведении гормонотерапии первой линии у постменопаузальных больных метастатическим раком молочной железы с положительными рецепторами.

Список литературы.

1. Waldman FM, Devries S, Chew K, Ljung BM, Kerlikowske K, Moore D. Related genetics aberrations in primary DCIS and their DCIS recurrences. Program and abstracts of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 35.

2. Waisman JR, Russell C, Skinner K, et al. Breast cancer mortality after local invasive recurrence in patients with ductal carcinoma in situ (DCIS) of the breast. Program and abstracts of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 36.

3. Burger H, Simon R, Poremba C, et al. CGH-investigations in invasive and preinvasive breast lesions - proposal of a morphologically based, cytogenetic progression model. Program and abstracts of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 559.

4. Silberman H, Skinner K, Russell C, et al. Infiltrating lobular versus infiltrating ductal carcinoma of the breast. Program and abstracts of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 224.

5. Funke I, Schraut W. Meta-analysis of studies on bone marrow micrometastases: an independent prognostic impact remains to be substantiated. J Clin Oncol. 1998;16:557-566.

6. Braun S, Pantel K, Janni W, et al. Cytokeratin-positive bone marrow micrometastases in stage I-III breast cancer patients indicate poor prognosis independently of lymph node metastasis. Program and abstracts of the 22nd SABC Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 11.

7. Cote RJ, Peterson HF, Chaiwun B, et al. Role of immunohistochemical detection of lymph-node metastases in management of breast cancer. International Breast Cancer Study Group. Lancet. 1999 Sep 11;354(9182):896-900.

8. Thomssen C, Prechtl A, Polcher M, et al. Interim analysis of a randomized trial on risk-adapted adjuvant chemotherapy in node-negative breast cancer patients guided by the prognostic factors uPA and PAI-1. Program and abstracts of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 4.

9. Wood W. Sentinel node biopsy: end of the beginning, or beginning of the end? Program and abstracts of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas.

10. Hutchins L, Green S, Radvin P, et al. CMF versus CAF +/- tamoxifen in high-risk node-negative breast cancer patients and a natural history follow-up study in low-risk node-negative patients. Program and abstracts of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 1.

11. Baum M. Adjuvant treatment of premenopausal breast cancer with Zoladex and tamoxifen: results from the ZIPP trial. Program and abstracts of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8 - 11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 24.

12. Davidson N, O'Neill A, Vukov A, et al. Effect of chemohormonal therapy in premenopausal, node (+), receptor (+) breast cancer: an eastern cooperative oncology group phase III intergroup trial (E5188, INT-0101). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology's 35th Annual Meeting; May 15-18, 1999; Atlanta, Georgia. Abstract 249.

13. Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D, et al. CMF vs tamoxifen (TAM) plus ovarian suppression (OS) as adjuvant treatment of ER positive (ER+) pre-perimenopausal breast cancer (BC) patients (PTS). Program and abstracts of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 150.

14. Nabholtz JM, Falkson C, Campos D, et al. Doxorubicin and docetaxel is superior to standard doxorubicin and cyclophosphamide as 1st line CT for MBC: A randomized phase III trial. Program and abstracts of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 330.

15. Pluzanska A, Pienkowski T, Jelic S, et al. Phase III multicenter trial comparing Taxol® Doxorubicin (AT vs. 5-fluorouracil/doxorubicin and cyclophosphamide (FAC) as a first line treatment for patients with metastatic breast cancer. Program and abstracts of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 21.

16. Burstein HJ, Kuter I, Richardson PG, et al. Herceptin (H) and vinorelbine (V) as second-line therapy for her2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (MBC): a phase II study. Program and abstracts of the 22nd San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 18.

17. Nabholtz JM, Bonneterre J, Buzdar AU, et al. Preliminary results of two multi-center trials comparing the efficacy and tolerability of Arimidex® (anastrozole) and tamoxifen (TAM) in postmenopausal (PM) women with advanced breast cancer (ABC). Program and abstracts of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 27.