12-15 декабря 1998 года, Сан-Антонио
Материалы конференции Breast Cancer Symposium
12-15 декабря 1998 года, Сан-Антонио
Женщина, у которой диагностирован рак молочной железы, оказывается перед необходимостью решения двух основных вопросов: что делать? можно ли сделать это лучше? Для ответа на эти вопросы необходима помощь врача, способного на основании информации о стадии опухолевого процесса и биологических характеристиках опухоли оценить прогноз заболевания и выработать оптимальный план лечения данной пациентки. В последние годы усилия ученых концентрируются на изучении прогностических факторов, т.е. таких особенностей опухолевой ткани, которые позволяют оценить течение заболевания и продолжительность жизни больной. Не менее интересными и важными являются предсказывающие факторы, отражающие взаимодействие опухоли с различными методами терапии, что позволяет выработать оптимальный в каждом конкретном случае план лечения.
Количество прогностических и предсказывающих маркеров для раннего рака молочной железы существенно выросло за последние годы. Были проанализированы, главным образом ретроспективно, множество факторов. Однако, этот анализ требует включения большого количества пациентов и ограничивается несовершенством статистических методов. Кроме того, отдаленные результаты не всегда подтверждаются исходными данными и предварительными отчетами. В других случаях окончательные результаты свидетельствуют о том, что новые маркеры не всегда являются независимыми предсказывающими факторами прогноза в отличие от основных хорошо известных и достоверных характеристик, таких как состояние подмышечных лимфоузлов, размер опухоли, рецепторный статус, с которыми часто ассоциируются другие прогностические факторы. На 21-ом симпозиуме по раку молочной железы в Сан Антонио большое внимание было уделено новым прогностическим маркерам, позволяющим глубже проникнуть в понимание биологии опухоли, таким как апоптоз, а также новым технологиям – доплеровскому ультразвуковому исследованию и изучению микропоследовательностей ДНК. Несмотря на то, что окончательные выводы пока не сделаны, полученные результаты обрисовывают перспективы предстоящих исследований и наглядно демонстрируют значение новых маркеров и технологий в лечении рака молочной железы.
Совершенствование прогностических маркеров.
Dr. Ann Thor (Northwestern) представил результаты большого ретроспективного анализа различных стандартных опухолевых маркеров (1). Опухоли молочной железы были изучены с учетом возраста, размеров, состояния подмышечных лимфоузлов, степени дифференцировки, рецепторного статуса, индекса апоптоза, экспрессии р53, HER-2/neu (c-erbB2), опухолевой пролиферации, оцениваемой по MIB-1 (Ki 67). Большое количество больных в этом исследовании (n=802) и длительный период наблюдения за ними (в среднем > 14 лет) позволили получить более значимые, чем обычно, статистически достоверные данные.
Многофакторный анализ показал, что размеры опухоли, состояние подмышечных лимфоузлов, степень дифференцировки, рецепторный статус (РЭ) и c-erbB2 были важными факторами прогноза. Эти данные были ожидаемы исходя из результатов предшествующих работ. Среди больных с отрицательными лимфоузлами большие размеры опухоли и более высокий пролиферативный индекс были прогностически значимыми. Для пациенток с наименьшими опухолями (< 1 см, т.е. Т1а или Т1b) только пролиферативный индекс и возраст были прогностически значимыми. Эти данные представляют большой интерес, так как подтверждают широко распространенное, но пока еще окончательно не доказанное положение о том, что молодые женщины с быстро пролиферирующими опухолями имеют достаточно высокий риск системности болезни и рецидивирования и поэтому нуждаются в адъювантной терапии, несмотря не небольшие размеры опухолевого узла.
Интересным «отрицательным» результатом было сообщение о том, что индекс апоптоза не является независимым прогностическим фактором. Всесторонний анализ подтвердил, что более высокий показатель индекса апоптоза ассоциируется с менее благоприятным исходом заболевания. Тем не менее, в результате многофакторного анализа не было подтверждено, что индекс апоптоза является независимым фактором. Причиной этому могут быть методические сложности, а также, как это часто случается при изучении прогностических факторов, снижение в результате многофакторного анализа реальной значимости более новых маркеров.
Доплеровское ультразвуковое исследование в изучении прогноза при раке молочной железы.
Новаторская идея в изучении прогноза при раке молочной железы была представлена Dr. C. Peters-Engl из университета г. Вены (2). Исследователи использовали цветную доплеровскую ультрасонографию для оценки первичной опухоли молочной железы перед хирургическим вмешательством. Основной задачей была оценка частоты систолических пиков кровотока в опухоли, что возможно отражает наличие тонкостенных сосудов и образование артериовенозных шунтов. Были обследованы 74 пациентки одной клиники; подходящими для анализа были опухоли размером 0,5 см. Все больные получали стандартное оперативное и адъювантное лечение после оценки с помощью доплеровской сонографии. Средняя величина скорости кровотока была 0,18 м/сек. Среди выживших больных раком молочной железы эта величина составила 0,16 м/сек., а у тех пациенток, которые впоследствие погибли от прогрессирования заболевания, пик кровотока был выше и составил 0,27 м/сек. Статистическая достоверность этих данных подтверждена с помощью многофакторного анализа.
Эти данные интригуют, однако, содержат и некоторые оговорки. Исследование является относительно небольшим , и имеются определенные технические сложности его воспроизведения. Кроме того, имеется целый ряд вопросов, касающихся биологического обоснования данного наблюдения. Например, остается неясным, каким образом увеличенный кровоток в опухоли может ухудшать прогноз заболевания, если только он не коррелирует с ангиогенезом в опухоли, уровнем опухолевого метаболизма или гипоксией. Наряду с этим, доплеровская ультрасонография предлагает новую и относительно простую методику, порождающую дальнейшие исследования. К сожалению пока не представлены более свежие данные, которые помогли бы решить дилемму о том, кто должен, а кто не должен получать адъювантную терапию. Сегодня наиболее надежными доказательствами, позволяющими решить эту проблему, являются проспективные рандомизированные исследования.
Анализ уровня экспрессии генов при раке молочной железы с помощью микроматриц.
Dr. Stefanie Jeffrey (Stanford) сообщила результаты некоторых ранних исследований, в которых для изучения биологических свойств опухолей молочной железы была использована технология микрочиповых матриц (3). Методика предполагала выделение м-РНК из быстрозамороженной ткани первичной опухоли и метастатических лимфоузлов с последующим приготовлением посредством обратной транскрипции флюоресцентно-меченных ДНК чипов. Благодаря этой технологии исследователи могут сравнивать степень выраженности экспрессии генов в различных тканях, используя измерения на микрочиповой матрице. В качестве контроля уровни экспрессии таких известных биологических маркеров как HER-2/neu и РЭ определены иммуногистохимически, и эти показатели коррелируют с таковыми, полученными с помощью микрочиповой матрицы.
Важной находкой оказался тот факт, что каждая опухоль по-видимому имеет свой собственный уникальный профиль экспрессии генов. Это отличает опухолевые клетки от окружающих стромальных элементов и лимфоидной инфильтрации. Генный профиль неодинаков также в клетках различных опухолей несмотря на то, что отдельные части генетического кода могут быть идентичными. Уникальной является также экспрессия генов и в клетках метастатических опухолей, например регионарных лимфоузлов. По разнице в уровне экспрессии между различными клеточными линиями можно судить, например, об изменениях, индуцированных интерферонами. Пока мы можем только предполагать, каким образом профиль генной экспрессии может быть использован как прогностический маркер или как индикатор эволюции генной экспрессии в зависимости от прогрессирования болезни или положительного влияния проводимого лечения.
Литература
1. Liu S, Thor A, Edgerton S. Retrospective analysis of prognostic factors in invasive ductal carcinomas: apoptosis, proliferation, and oncogene expression [Abstract 6]. 21st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, 1998.
2. Peters-Engl C, Frank W, Medl M. Tumor flow in malignant breast tumors measured by Doppler ultrasound: an independent predictor of survival [Abstract 7]. 21st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, 1998.
3. Hacia JG, Brody LC, Chee MS. Detection of heterozygous mutations in BRCA1 using high density oligonucleotide arrays and two-colour fluorescence analysis. Nat Genet 1996; 14:441-447.
