12-15 декабря 1998 года, Сан-Антонио
Материалы конференции Breast Cancer Symposium
12-15 декабря 1998 года, Сан-Антонио
Продолжающийся анализ результатов исследования NSABP P-1 показывает, что тамоксифен уменьшает заболеваемость раком молочной железы у женщин, имеющих повышенный риск развития этого заболевания[1,2]. В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании NSABP P-1 приняли участие 13388 здоровых женщин из группы повышенного риска, критериями которого служили семейный анамнез, возраст, появления месячных, наличие родов и возраст первых родов, результаты биопсий молочной железы, если таковые проводились, и случаи диагностированной лобулярной карциномы in situ.
Алгоритм включения различных факторов в клиническую оценку повышенного риска развития рака молочной железы был основан на результатах многофакторного анализа, проведенного Gail [3]. Включение в исследование было завершено в апреле 1998 г. Все участницы были рандомизированы на две группы: в первой группе 6681 женщина получала тамоксифен, во второй 6707 женщин получали плацебо.
К настоящему времени срок наблюдения за участницами исследования составляет в среднем 3,6 лет. Из 13175 женщин, судьба которых прослежена, рак молочной железы развился у 244 женщин, получавших плацебо, и у 123, получавших тамоксифен, т.е. проведение гормонопрофилактики позволило снизить частоту развития рака молочной железы на 49%. В 264 случаях из 367 выявлены инвазивные опухоли: у 175 женщин, получавших плацебо, и у 89 пациенток, получавших тамоксифен (р<0.00001). Положительное влияние тамоксифена было отмечено во всех возрастных группах и для всех прогностических категорий, включая женщин с лобулярной карциномой in situ и атипичной гиперплазией. Возникшие опухоли были чаще рецептороотрицательными по эстрогенам, при этом не было выявлено сколько-нибудь значимых различий в размерах возникших опухолей и последующем течении болезни в зависимости от того, проводилась или нет гормонопрофилактика.
Прием тамоксифена хорошо переносился больными и не вызывал серьезных побочных эффектов, за исключением того, что в группе женщин, принимавших тамоксифен, значительно чаще по сравнению с группой плацебо имело место развитие рака эндометрия (36 и 16 случаев соответственно) и тромбоэмболических осложнений (35 и 22 случая тромбоза глубоких вен и 18 и 6 эпизодов легочных тромбоэмболий соответственно). Увеличение частоты рака эндометрия и сосудистых осложнений было отмечено только в группе женщин постменопаузального возраста. Переломы костей (бедра, запястья, позвоночника) наоборот реже регистрировались среди женщин, получавших тамоксифен. Прием тамоксифена улучшал холестериновый профиль, однако, статистически значимого снижения риска развития инфаркта миокарда выявлено не было.
Действительно ли тамоксифен предотвращал развитие рака молочной железы или он оказывал лечебное воздействие на рецептороположительные по эстрогенам опухоли, которые к моменту включения в исследование уже существовали, но не были выявлены в силу ограниченных воможностей любого метода диагностики? Другой важный вопрос, является ли раннее назначение тамоксифена для этой категории женщин лечебным мероприятием или препарат лишь откладывает манифестацию болезни, которая в дальнейшем может плохо поддаваться специфической терапии. Изучению роли тамоксифена в профилактике развития рака молочной железы было посвящено еще одно двойное слепое плацебо контролируемое исследование, проведенное в Royal Marsden Hospital (Great Britain) [4,5] в котором приняли участие 2494 здоровые женщины в возрасте от 30 до 70 лет (средний возраст 47 лет, 66% женщин были в пременопаузальном возрасте), у 74% участниц среди близких родственников имелись случаи заболевания раком молочной железы. В исследование были включены также женщины постменопаузального возраста, получающие гормонозаместительную терапию эстрогенами; эта группа составила 42%:15% пациенток получали эстрогены уже на момент включения, 27% начали прием эстрогенов после включения в исследование. Регистрация участниц проводилась с октября 1986 г. по апрель 1996 г. К настоящему времени прослежена судьба 2471 женщины (1238 из них получали тамоксифен, 1233 – плацебо), средний срок наблюдения составляет 6 лет.
Анализ полученных результатов показал, что частота возникновения рака молочной железы была одинаковой в обеих группах: 34 случая в группе тамоксифена и 36 – в группе плацебо, разница недостоверна. Среди женщин, получавших гормонозаместительную терапию на момент включения в исследование, количество случаев развития рака молочной железы было больше. Таким образом, результаты этого исследования не подтвердили целесообразность использования тамоксифена с профилактической целью, что было так доказательно продемонстрировано работой NSABP P-1.
Противоположные результаты этих исследований приостановили внедрение в широкую практику профилактику рака молочной железы тамоксифеном. Исследования в этой области продолжаются, однако, практическим врачам следует принять во внимание тот факт, что в исследованиях принимали участие женщины из группы повышенного риска, которые составляют лишь небольшую часть представительниц прекрасного пола, следовательно было бы неправильным утверждать, что убедительные результаты, полученные, например в исследовании NSABP, могут быть перенесены на все женское население планеты.
Сравнительные данные относительно смертности от рака молочной железы еще не проанализированы в этих исследованиях. Кроме того, дальнейшее наблюдение за пациентками, а также завершение других аналогичных работ, которые проводятся в настоящее время в Европе, позволят сделать окончательные выводы о соотношении пользы и риска применения тамоксифена при профилактике развития рака молочной железы. Именно это соотношение должно оцениваться при решении вопроса о выборе того или иного препарата, и этот показатель остается пока благоприятным для тамоксифена.
Следует обратить внимание также на то, что благодаря развитию сети Internet модель Gail становится доступной для многих практических онкологов, которые смогут проанализировать характеристики своих пациенток и определить степень риска для каждой из них, сделав более взвешенный выбор между пользой и риском гормонопрофилактики.
Пока не ясно, будут ли новые селективные модуляторы эстрогенов, такие как ралоксифен, иметь сравнимое или более выгодное соотношение между пользой и риском. В настоящее время проводится исследование NSABP Р-2, сравнивающее эффективность тамоксифена и ралоксифена как профилактических средств. Исследование уже длится 5 лет и включает 22000 женщин постменопаузального возраста, однако, результаты его еще не получены. Безусловно, необходимо убедительное доказательство большей эффективности нового препарата по сравнению с тамоксифеном (или плацебо), чтобы новый препарат мог быть рекомендован к широкому применению.
Литература.
1.Fisher B. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: An overview of the NSABP P-1 findings [Special Presentation]. 21st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio, TX, 1998.
2.Fisher B, Constantino JP, Wickerman DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst 1998; 90:1371-88.
3.Gail MH, Brinton LA, Byar DP, et al. Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst 1989; 81:1879-86.
4.Powles T. Results and implications of the Royal Marsden Tamoxifen Chemoprevention Trial [Special Presentation]. 21st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio, TX, 1998.
5.Powles T, Eeles R, Ashley S, et al. Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomised chemoprevention trial. Lancet 1998; 352:98-101.
