Материалы конгрессов и конференций

Ежегодный симпозиум Рак молочной железы

21-й ежегодный симпозиум "Рак молочной железы"

12-15 декабря 1998 года, Сан-Антонио

Предоперационная системная терапия: где мы находимся сейчас?

Материалы конференции Breast Cancer Symposium
12-15 декабря 1998 года, Сан-Антонио

Предоперационная (неоадъювантная) терапия постепенно становится стандартным методом лечения «раннего» рака молочной железы (РМЖ), подобно тому, как это произошло с опухолями головы и шеи, остеогенной саркомой и др.

Показаниями к проведению неоадъювантной химиотерапии при РМЖ являются воспаление, выраженный симптом «лимонной корочки», наличие узелков-сателлитов или изъязвление кожи, отек руки, наличие информации о метастатическом поражении интрамаммарных лимфоузлов, опухолевые массы или лимфоузлы, фиксированные к грудной стенке или располагающиеся в подмышечной области.

Рациональность проведения неоадъювантной химиотерапии при РМЖ объясняется следующими факторами:

  • возможностью оценить in vivo противоопухолевый эффект проведенного лечения;
  • созданием менее благоприятных условий роста для микрометастазов (в опытах на животных установлено, что резекция опухоли повышает уровень ростовых факторов непосредственно во время операции, стимулируя таким образом рост опухоли);
  • повышением шансов выполнения органосохраняющей операции.

Наряду с несомненной пользой проведения неоадъювантной химиотерапии, она имеет и свои отрицательные стороны:

  • существует определенный риск «гиперназначения» неоадъювантной химиотерапии, например, пациенткам, имеющим рак in situ;
  • в случае нечувствительной к химиотерапии опухоли болезнь может прогрессировать на фоне лечения до неоперабельного состояния;
  • предоперационное лечение может привести к потере важной информации о прогностических факторах болезни, что затруднит планирование дальнейшего лечения.

Ниже представлены результаты шести ключевых исследований в этой области, которые, возможно, прольют свет на некоторые спорные вопросы, касающиеся неоадъювантной химиотерапии.

В исследовании British Columbia Cancer Agency [1] 204 пациентки пременопаузального возраста с морфологически доказанным раком молочной железы были рандомизированы на две группы: в первой проводилась мастэктомия с последующей химиотерапией по схеме CMF (1 курс), во второй больные сначала получали 1 курс CMF, затем - оперативное лечение, после которого проводились еще 8 курсов CMF. При наблюдении за пациентками в течение 10 лет общая выживаемость в группе с предоперационной химиотерапией составила 74%, в группе с послеоперационной химиотерапией – 73%.

В исследовании, проведенном проф. Семиглазовым В.Ф. (Санкт-Петербург), 271 больная была рандомизирована на две группы: в первой группе больные получали неоадъювантно химиотерапию препаратами ТиоТэф, метотрексат и 5-фторурацил (TMF) параллельно с лучевой терапией, затем проводилось оперативное лечение и адъювантная химиотерапия (еще 4-5 курсов TNF). Во второй группе сначала проводилась лучевая терапия, затем оперативное лечение и 6 курсов TNF адъювантно[2]. Отмечена тенденция к улучшению 5-летней безрецидивной (81% и 72% соответственно) и общей выживаемости (86% и 78% соответственно) в группе больных, получавших предоперационную химиотерапию.

В исследовании Dr. Mauriac (Bordeaux Trial) 272 пациентки, имевших опухоль более 3 см в диаметре, были рандомизированы на две группы: в первой проводилась мастэктомия с последующей химиотерапией двумя режимами (EVM – эпирубицин, виндезин, митомицин С; MTV – митомицин С, ТиоТэф, виндезин). Во второй группе хирургическое лечение проводилось после неоадъювантной химиотерапии (три цикла EVM и три цикла MTV) и лучевой терапии[3]. 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 84% в группе с предоперационной химиотерапией и 88% в группе с послеоперационной химиотерапией, общая выживаемость была выше в группе больных, получавших предоперационное лечение (95% и 85% соответственно).

Dr.Powles (Royal Marsden Hospital) опубликовал предварительные результаты исследования [4], в котором 212 пациенток в возрасте до 70 лет с цитологически верифицированным раком молочной железы были рандомизированы на две группы: в первой в качестве неоадъювантного лечения проводилась химиотерапия по схеме МММ (митоксантрон, метотрексат и митомицин С), затем выполнялась мастэктомия; в послеоперационном периоде больным проводилась химиотерапия по схеме МММ и назначался тамоксифен. Во второй группе сначала выполнялась мастэктомия, а в качестве адъювантной терапии больные получали режим МММ и тамоксифен. Время наблюдения за пациентками составляет 28 месяцев, и пока никаких окончательных выводов не сделано.

В исследовании Dr. Scholls (Institute Curie) приняли участие 414 женщин пременопаузального возраста, имевших опухоль от 3 до 7 см. Больные были рандомизированы на две группы: в первой проводилась неоадъювантная химиотерапия по схеме FAC (5-фторурацил, доксорубицин и циклофосфан) в сочетании или без лучевой терапии (лучевая терапия назначалась при наличии пальпируемых опухолевых масс) с последующим оперативным вмешательством. Во второй группе больным проводилась только предоперационная лучевая терапия, а в послеоперационном периоде больные получали 4 курса химиотерапии по схеме FAC [5]. Существенных различий в 5-летней и общей выживаемости в двух группах больных не получено.

Наконец, Dr. Fisher опубликовал результаты исследования NSABP B-18, в котором приняли участие 1523 женщины, страдавших морфологически верифицированным раком молочной железы. План лечения предусматривал проведение 4 курсов АС неоадъювантно с последующим хирургическим вмешательством (1 группа), либо оперативное лечение на первом этапе и 4 курса АС адъювантно (2 группа) [6]. 5-летняя и общая выживаемость существенно не различались в двух группах больных и составили 67% и 80% соответственно.

При анализе имеющихся сегодня данных были поставлены 5 основных вопросов:

  • у скольких пациенток отмечен объективный эффект при проведении неоадъювантной химиотерапии и у скольких отмечалось прогрессирование болезни?
  • какое количество больных, имевших карциному in situ, получили неоадъвантную химиотерапию необоснованно?
  • расширяет ли неоадъювантная химиотерапия возможности выполнения органосохраняющих операций?
  • улучшает предоперационная химиотерапия ответ опухоли на лечение?
  • коррелирует ли непосредственный эффект неоадъювантной химиотерапии с результатами безрецидивной и общей выживаемости?

Что касается первого вопроса, то в исследованиях Royal Marsden Hospital и NSABP полные регрессии были достигнуты у 19% и 36% пациентов, частичные – у 66% и 43% больных, а общая эффективность составила 85% и 79% соответственно.

Относительно частоты необоснованного назначения неоадъювантной химиотерапии следует сказать, что исследователи Royal Marsden Hospital диагностировали карциному in situ в 4% случаев, а в работе NSABP рак in situ был установлен в 1,6% случаев. Предложено шире использовать трепанобиопсию, что позволит снизить частоту необоснованного назначения неоадъювантной химиотерапии при протоковой карциноме in situ. Между тем, уровень «гиперназначения» предоперационной химиотерапии менее 5% считается допустимым.

Ответить на третий вопрос в некоторой степени помогают результаты исследований NSABP, Royal Marsden Hospital и Institute Curie, показавшие небольшое, но полезное увеличение числа органосохраняющих операций, выполнение которых стало возможным после проведения неоадъювантной химиотерапии.

Частота рецидивирования прослежена в исследовании NSABP, в котором сравнительный анализ проводился не только с позиции наличия или отсутствия предоперационного лечения, но и в группах больных, различных по возрасту и исходным размерам опухоли. Показано, что как у больных, получавших, так и не получавших предоперационную химиотерапию, местные рецидивы чаще развивались у пациенток молодого (до50 лет) возраста по сравнению со старшей (более 50 лет) возрастной группой (13% и 3% соответственно в группе неоадъювантной химиотерапии и 8% и 3% в группе без предоперационной химиотерапии), что скорее всего обусловлено назначением тамоксифена всем больным старше 50 лет. Что касается исходного размера опухоли, то в группе неоадъювантной химиотерапии этот показатель не влиял на частоту рецидивирования. Во второй группе, где предоперационная системная терапия не проводилась, частота рецидивирования была выше у больных с размером первичной опухоли 3 см и более (4% и 8% соответственно). Таким образом, можно отметить некую тенденцию к увеличению частоты местного рецидивирования у больных, получавших неоадъювантную химиотерапию, особенно в младшей возрастной группе, однако, имеющиеся сегодня данные не позволяют говорить о какой-либо статистически достоверной закономерности.

Относительно влияния непосредственного эффекта неоадъювантной химиотерапии на отдаленные результаты лечения, то здесь данные приведенных выше исследований менее всего согласуются между собой: так, работы Scholl и Mauriac демонстрируют увеличение выживаемости у больных, получивших неоадъювантную терапию, в то время как Ragaz, Семиглазов В.Ф. и Fisher не подтверждают этого, а исследование Royal Marsden Hospital не позволяет сделать сколько-нибудь однозначных выводов.

Возможно, дальнейший анализ 5-летних результатов, полученных Fisher, позволит разрешить эти противоречия. Так, из 248 больных с клинически полной регрессией (36%) морфологически полный ответ был подтвержден у 89 (13%) пациенток, в остальных 159 случаях (23%) при морфологическом исследовании была выявлена опухолевая инвазия. Было показано, что реальное улучшение отдаленных результатов может быть получено лишь у пациентов с «истинной», т.е. морфологически доказанной полной регрессией опухоли.

Результаты NSABP исследования позволяют сделать также следующие выводы:

  • молодые пациентки имеют повышенный риск рецидивирования;
  • исходный размер опухоли по-прежнему остается важнейшим прогностическим фактором;
  • морфологическое состояние лимфоузлов после неоадъювантной химиотерапии – важнейший прогностический фактор;
  • ответ опухоли на предоперационное лечение коррелирует с уровнем рецидивирования.

Основной вопрос заключается в том, как планировать лечение данной пациентки, в частности, каким больным показано проведение предоперационной химиотерапии. В настоящее время проводится исследование NSABP B-27, в котором сравниваются результаты лечения трех групп больных: в первой группе проводится 4 курса химиотерапии по схеме АС; во второй 4 курса АС дополняются проведением 4 курсов лечения доцетакселом, после чего выполняется операция; в третьей группе на после 4 курсов АС выполняется операция, а в качестве адъювантной терапии больные получают 4 курса химиотерапии доцетакселом. Возможно, в результате этого исследования будет получена также информация о биологических маркерах опухоли, что поможет определять потребность в дополнительной терапии в каждом конкретном случае.

Анализ информативности биологических маркеров уже частично был проведен Dr. Ellis в 1997 г. в журнале Lancet: У 27 больных изучались уровень апоптоза, пролиферативного маркера Ki-67и экспрессия bcl-2 до и после химиотерапии [7]. В то время как показатели bcl-2 и Ki-67 существенно не изменились не фоне лечения, индекс апоптоза после химиотерапии увеличился. Кроме того, отмечено снижении экспрессии Ki-67 в случае эффективной гормонотерапии тамоксифеном и увеличение экспрессии при достижении частичного эффекта.

Macris изучил целый комплекс опухолевых маркеров (рецепторы к эстрогену и прогестерону, p53, bcl-2, HER-2/neu) после проведения химиотерапии по схеме МММ [8]. Полученные результаты показали, что только гиперэкспрессия HER-2/neu ассоциировалась со слабым лечебным эффектом. Оценка же пролиферативных биомаркеров давала менее четкую корреляцию с результативностью лечения.

Несмотря на то, что большинство вопросов еще ждут ответа, и впереди большой фронт исследовательской работы, имеющиеся данные уже сегодня позволяют сделать некоторые выводы относительно целесообразности проведения неоадъювантной химиотерапии:

  1. выживаемость больных РМЖ пока существенно не улучшена;
  2. органосохраняющие операции стали возможными у большего количества больных;
  3. улучшение противоопухолевого эффекта in vivo пока не достигнуто;

В заключение следует сказать, что неоадъювантная химиотерапия пока еще не признана как стандартная часть лечения РМЖ, между тем она является безопасной альтернативой и уже сегодня используется многими онкологами в повседневной практике.

Литература.

1.Laing K, Ragaz J, Le N, et al. Correlation of modified radical mastectomy (MRM) with outcome of stage III breast cancer patients (SIIIBrCa) treated with preoperative therapy (neo): Is there a need for randomized trials? Analysis of the British Columbia (BC) study [Abstract 647]. 34th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Los Angeles, CA, 1998.

2.Semiglazov VF, Topuzov EE, Bavli JL, et al. Primary (neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage IIb-IIIa breast cancer. Ann Oncol 1994; 5:591-595.

3.Mauriac L, Durand M, Avril A, Dilhuydy JM. Effects of primary chemotherapy in conservative treatment of breast cancer patients with operable tumors larger than 3 cm. Results of a randomized trial in a single centre. Ann Oncol 1991; 2:347-354.

4.Powles TJ, Hickish TF, Makris A, et al. Randomized trial of chemoendocrine therapy started before or after surgery for treatment of primary breast cancer. J Clin Oncol 1995; 13:547-552.

5.Scholl SM, Fourquet A, Asselain B, et. al. Neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in premenopausal patients with tumours considered too large for breast conserving surgery: preliminary results of a randomised trial: S6. Eur J Cancer 1994;30A(5):645-52.

6.Fisher B, Bryant J, Wolmark N, et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol 1998; 16:2672-2685.

7.Ellis PA, Smith IE, McCarthy K, et al. Preoperative chemotherapy induces apoptosis in early breast cancer. Lancet 1997; 349:849.

8.Makris A, Powles TJ, Dowsett M, et al. Prediction of response to neoadjuvant chemoendocrine therapy in primary breast carcinomas. Clin Cancer Res 1997; 3:593-600.