12-15 декабря 1998 года, Сан-Антонио
Материалы конференции Breast Cancer Symposium
12-15 декабря 1998 года, Сан-Антонио
Гены BRCA-1 и BRCA-2 обычно функционируют как супрессоры, регулирующие рост и дифференцировку эпителиальных клеток. Люди с наследственными мутациями в этих генах имеют повышенный риск развития рака молочной железы, яичников, простаты, колоректального рака. В среднем 1 человек из 800 в общей популяции имеет видоизмененную форму одного из этих генов, однако, частота мутации может варьировать в различных этнических группах населения. Например, каждый сотый представитель еврейского семейства Ашкенази может иметь мутировавший ген.
Это сообщение посвящено обзору полученных недавно данных о молекулярной функции этих генов, а также результатам популяционных генетических исследований и клиническим наблюдениям за больными раком молочной железы, имеющим мутации генов BRCA 1 и 2 [1].
Недавно были идентифицированы несколько облигатных партнеров для BRCA-1 и BRCA-2. Так, обязательными партнерами BRCA-1 являются BRCA-2, хеликаза А РНК, Rad 51 и р53. Вместе эти белки играют большое значение в регулировании транскрипции (BRCA-2, хеликаза А) и восстановлении поврежденной ДНК (Rad 51 и р53). BRCA-2 также связывается с Rad 5, играя важную роль в регулировании транскрипции.
В опытах на животных продемонстрирована важная роль этих генов в поддержании стабильности генома в целом. Так, мыши с наличием в геноме поломок BRCA-1 не способны дожить до взрослого состояния, что указывает на важность этого гена в процессе роста и развития организма. Животные с поломками гена BRCA-2 более чувствительны к веществам, повреждающим ДНК, и хотя эти особи доживают до взрослого состояния, у них часто развиваются тимусные лимфомы, они не способны продуцировать половые клетки, а спонтанные хромосомные мутации накапливаются в течение всей жизни животного, что является свидетельством снижения способности к репарации поврежденной ДНК.
Появилась также новая информация о факторах, влияющих на риск развития злокачественных новообразований у лиц, имеющих генетические мутации. Так, по данным различных авторов, частота развития рака молочной железы варьировала от 87% в семьях с высоким риском до 36% и 56% в двух исследованиях, проведенных в популяции семейства Ашкенази. Различия полученных результатов обусловлены, очевидно, наличием и других модифицирующих генов. Таким геном может, например, быть HRAS1 VNTR, чье присутствие в этой популяции ассоциировалось с 3-кратным повышением риска развития рака яичников. Некоторые гормональные вещества также могут оказывать модифицирующий эффект и воздействовать параллельно с другими факторами. Например, как и в популяции в целом, факторами, снижающими риск развития рака молочной железы среди семейства Ашкенази, являются низкий уровень деторождения, выполнение профилактической овариоэктомии и курение. Аналогично этому факторами, снижающими риск развития рака яичников в этой популяции, являются прием оральных контрацептивов и низкий уровень деторождения. Такой парадоксально «положительный» эффект курения связан очевидно с разрегуляцией синтеза 16-гидроксиэстрона, являющегося мощным митогенным стимулом для развития рака молочной железы. Мы никоим образом не хотели бы рекламировать курение как фактор, снижающий риск развития рака молочной железы, тем более, что эта вредная привычка существенно повышает риск развития других злокачественных новообразований (рак легкого, рак желудка и др.), а также заболеваниям сердечно-сосудистой системы; кроме того коррекция метаболизма эстрогенов другими, например, лекарственными способами, а не табаком, может быть более эффективной.
Недавно появилась новая важная информация о частоте генных мутаций при спорадическом и наследственном (семейном) раке молочной железы, а также о течении этого заболевания у женщин, имеющих такие мутации. Приводим результаты исследования Carolina Breast Cancer Study, которое сегодня является единственным популяционным контролируемым. В исследовании приняли участие 211 женщин в возрасте от 20 до 70 лет с диагностированным раком молочной железы, у которых проведено изучение генов BRCA-1 и BRCA-2 на наличие в них мутаций. Аналогичные генетические исследования были проведены у 211 здоровых женщин этой же популяции (контрольная группа).
Примерно 3% женщин со спорадически раком молочной железы имели мутации генов BRCA, при этом ни в одном случае генные поломки не были выявлены в контрольной группе. Среди больных раком молочной железы с отягощенным семейным анамнезом (наличие рака молочной железы у близких родственников) генные мутации встречались гораздо чаще и варьировали в различных этнических группах: у 79% российских женщин, у 47% израильских, у 29% итальянских и примерно у 20% американских женщин. Интересно, что практически у всех русских и израильских женщин были основные мутации, у итальянских женщин таких мутаций выявлено не было. Мутации BRCA-1 встречаются примерно в 1,5-2 раза чаще, чем мутации BRCA-2, за исключением Исландии, где преобладают поломки гена BRCA-2. Следует особо подчеркнуть важность невыявляемых мутаций, которые также ассоциированы с повышенным риском развития рака молочной железы, но пока могут быть обнаружены с помощью существующих методов. Частота таких генных поломок может достигать в некоторых популяциях, например в Дании, 30-50%.
Клиническое течение рака молочной железы у женщин с мутациями BRCA 1и 2 отличается от такового в популяции в целом. У таких больных чаще развивается высокодифференцированный рак с отсутствием рецепторов к эстрогенам; у таких пациенток вероятны мутации гена р53. В целом же все эти факторы ассоциируются с большей склонностью к рецидиву и худшим прогнозом заболевания.
Литература.
1.Weber B. Update of BRCA-1 and BRCA-2 basic and clinical research. Plenary Lecture IV. 21st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, 1998.
