2-6 июня 2006 года, Атланта, США
Тюляндин С.А.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Рак легкого остается лидирующей причиной смерти среди всех злокачественных опухолей. На съезде ASCO сообщено результаты нескольких исследований, позволяющих по-новому оценит наши лечебные возможности у больных различными стадиями немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ).
Адъювантная терапия
В течение поледних 5 лет было сообщены результаты нескольких рандомизированных исследований, которые демонстрировали эффективность назначения адъювантной терапии больным с операбельным НМРЛ. Pignon и соавторы провели мета-анализ 5 самых крупных из них (ALPI, ANITA, BLT, IALT, JBR10) [1]. В мета-анализ были включены 4484 больных, примерно половина из которых получала адъювантную терапию комбинациями с включением цисплатина после проведения операции. Проведение адъювантной химиотерапии улучшило показатели 5-летней выживаемости на 4,2% по сравнению с контролем. Этот выигрыш варьировал в зависимости от стадии заболевания. При IA стадии проведение адъювантной химиотерапии ухудшало результаты лечения, при IB стадии отмечено уменьшение риска смерти на 7%, что, однако, не достигло статистической достоверности. В наибольшей степени от проведения химиотерапии выиграли больные II-III стадией, у которых проведение адъювантной химиотерапии уменьшило риск смерти на 17%. Этот мета-анализ дал возможность рекомендовать адъювантную терапию в зависимости от стадии заболевания. Она очевидно показана больным II-III стадиями и не показана больным IA стадии. Остается неясным значение адъювантной химиотерапии у больных IB стадии. Можно предположить, что выигрыш от проведения химиотерапии у данной группы больных незначителен.
Это подтверждает обновленный анализ исследования CALGB 9633, предварительные результаты которого были сообщены 2 года назад [2]. В это исследование было включено 344 больных с T2N0M0 НМРЛ после выполнения операции, половине из которых проведено 4 курса адъювантной химиотерапии карбоплатином и паклитакселом. Набор в исследование был прекращен досрочно (планировалось включить 500 больных) после проведения предварительного анализа, показавшего преимущество адъювантной химиотерапии [3]. На тот момент было показано, что проведение химиотерапии уменьшает риск смерти от прогрессирования НМРЛ на 38% по сравнению с контролем. Это привело к достоверному улучшению 3-летней выживаемости с 71% для контрольной группы до 79% для группы химиотерапии (р.=0.43). Однако при дальнейшем наблюдении кривые выживаемости сблизились и разница в 5-летней выживаемости составила только 2%, что привело к потере статистической достоверности преимущества адъювантной химиотерапии. Медиана продолжительности жизни составила 95 мес. и 78 мес. для группы химиотерапии и контроля соответственно. Это исследование также показывает, что проведение адъювантной химиотерапии больным IB стадией не приводит к достоверному улучшению показателей выживаемости.
Нужно ли больным IB назначать адъювантную химиотерапию? Для большинства из них проведение дополнительного лечения не улучшит прогноз заболевания. Однако дополнительный анализ показал, что при размерах опухоли 4 см и более проведение адъювантной химиотерапии улучшает прогноз. Именно этим больным IB стадией и следует рекомендовать ее назначение.
Лечение больных с нерезектабельной III стадией немелкоклеточного рака легкого
Больным III стадией НМРЛ в случае невозможности выполнения оперативного вмешательства показано проведение химиолучевой терапии. Традиционно курсовая доза лучевой терапии составляет 60 Гр и для ее подведения требуется 6 недель. За это время обычно проводится 2 курса химиотерапии. С учетом того, что оптимальным считается проведение 4 курсов лекарственного лечения, недостающие 2 курса проводятся или до начала химиолучевой терапии (индукционная химиотерапия) или после ее (консолидирующая химиотерапия). Fournel и соавт. решили выяснить оптимальную последовательность проведения лечения больным III стадией [4]. Для этого в рандомизированном исследовании часть больных получала индукционную химиотерапию с последующим проведением химиолучевой терапии, а другая группа получала консолидирующую химиотерапию после окончания химиолучевого этапа. В исследование было включено 133 больных, 98% пациентов закончило 2 курса индукционной химиотерапии, но только 68% больных смогли получить запланированные 2 курса консолидации ввиду токсичности. Медиана продолжительности жизни составила 19 мес. для индкукции и 16,9 мес. для консолидации, 2-летняя выживаемость была 47% и 43% соответственно. В группе консолидации 5% больным погибли от токсичности терапии.
С учетом отсутствия статистически достоверной разницы в результатах индукционной и консолидирующей химиотерапии оптимальная последовательность проведения лечения больным с III стадией НМРЛ остается неизвестной. С учетом худшей переносимости консолидирующей химиотерапии и высокой смертностью на этапе ее проведения сегодня предпочтительнее представляется назначение индукционной химиотерапии с последующей химиолучевой терапией.
Диссеминированный немелкоклеточный рак легкого
Химиотерапия с включением производных платины считается стандартной для проведения первой линии химиотерапии НМРЛ. Обычно используется цисплатин, реже карбоплатин. Есть ли разница в результатах терапии при использовании цисплатина или карбоплатина? На этот вопрос ответ должен был получен при проведении мета-анализа результатов лечения 1489 больных, получавших химиотерапии с включением цисплатина, и 1479 больных, получавших карбоплатин [5]. Частота объективного эффекта была достоверно выше в группе цисплатина 30% и 24% соответственно. Однако лучшая непосредственная эффективность цисплатина не привела к увеличению продолжительности жизни по сравнению с карбоплатином. При назначении цисплатина у больных чаще наблюдали тошноту и рвоту и признаки нефротоксичности, в то время как при назначении карбоплатина чаще отмечали тромбоцитопению. Авторы пришли к выводу, что больным диссеминированным НМРЛ возможно назначение как цисплатина, так и карбоплатина. Назначение последнего не ухудшает отдаленные результаты, но облажает лучшей переносимостью.
Можно ли отказаться от включения производных платины в первую линию? Японские исследователи рандомизировали 393 больных диссеминмрованным НМРЛ в группу безплатиновой химиотерапии (винорельбин 25 мг/м² и гемцитабин 1000 мг/м¹ 1 и 8 дни каждые 3 недели 3 курса, а затем доцетаксел 60 мг/м² каждые 3 недели 3 курса) или в группу, получающую PC (карбоплатин AUC х 6 и паклитаксел 225 мг/м² каждые 3 недели 6 курсов) [6]. Запланированные 6 курсов терапии получили 49% больных в безплатиновой группе и 29% в группе РС. Частота объективного эффекта составила 23% и 36% соответственно. Однако разница в непосредственных результатах не сказалась на отдаленных: время до прогрессирования было 5,9 и 6 мес., медиана продолжительности жизни составила 13,1 и 13,8 мес., 1-годичная выживаемость 55,6% и 55,5% соответственно. При назначении безплатиновой комбинации чаще наблюдали нейтропению, в то время как нейротоксичность была более выраженной в группе РС. Авторы делают вывод, что безплатиновая комбинация обладает сравнимой эффективностью со стандартным режимом РС. Правда авторы не уточняют стоимость безплатинового режима, которая существенно выше по сравнению с РС. Важной особенностью этого рандомизированного исследования является длительная продолжительность жизни (более 13 мес.) в обеих группах. Обычно в рандомизированных исследованиях у больных диссеминирванным НМРЛ она не превышает 10 мес.
Основные надежды с улучшением результатов лечения больных диссеминированным НМРЛ связывают с использованием новых таргетных препаратов. Опыт использования ингибиторов тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) гифитиниба (Иресса) и эрлотиниба (Тарцева), а также ингибиторов ангиогенезе, в частности моноклонального антитела к факторe роста эндотелия сосудов (VEGF) бевацизумаба (Авастин) вселили определенные надежды.
ZD6474 – пероральный препарат, обладающий способностью ингибировать тирозинкиназу сразу нескольких видов рецепторов (рецептор VEGF, EGFR, RET), важных для реализации злокачественных свойств опухолевой клетки. В исследование было включено 127 больных диссеминированным НМРЛ с прогрессированием после химиотерапии с включением производных платины [7]. Все они получали доцетаксел в дозе 75 мг/м² каждые 3 недели только или в комбинации с ZD6474 в ежедневной дозе 100 или 300 мг. Добавление ZD6474 к доцетакселу достоверно увеличило медиану времени до прогрессирования с 12 недель в группе доцетаксела до 17 недель в группе доцетаксел + ZD6474 300 мг и 19 недель в группе доцетаксел + ZD6474 100 мг. Эффективность ZD6474 не зависела от гистологического типа опухоли. Добавление ZD6474 сопровождалось кожной токсичностью, диареей и бессимптомным удлинением интервала QT. У 4 больных с плоскоклеточным раком легкого отмечен некроз опухолевых узлов в легких с развитием кровотечения. Таким образом, ZD6474 повышает эффективность доцетаксела при проведении второй линии химиотерапии. На основании этого исследования начато проведение рандомизированного исследования по III фазе.
Бортезомиб (PS-341) относится к группе протеоcомных ингибиторов, который в эксперименте показал свою активность при НМРЛ. В исследование было включено 114 больных, ранее не получавших лекарственное лечение, которым была назначена химиотерапия с включением гемцитабина 1000 мг/м² 1 и 8 дни и карбоплатин AUC х 5 в 1 день, а также бортезомиб 1 мг/м² 1, 4, 8 и 11 дни [8]. Лечение проводили каждые 3 недели, после 4 курсов химиотерапии больным без признаков прогрессирования продолжали только бортезомиб. Частота объективного эффекта составила 20%, у 65% отмечена стабилизация процесса. Медиана времени до прогрессирования и продолжительности жизни составили 5 мес. и 11 мес. соответственно, 1-годичная выживаемость была 46%. Основными проявлениями токсичности 3-4 степени были нейтропения (52%), тромбоцитопения (63%) и слабость (13%). Достигнутая медиана продолжительности жизни в 11 месяцев является максимальной для всех исследований по II фазе авторитетной кооперированной группы SWOG. На основании этого авторами планируется рандомизированное исследование в рамках III фазы.
Заключение
Результаты лечения НМРЛ на всех стадиях заболевания остаются неудовлетворительными. Это требует продолжения дальнейших исследований по определению оптимальных методов лечения.
Литература
1. Pignon J, Tribodet H, Scagliotti G, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation (LACE): a pooled analysis of five randomized clinical trials including 4,584 patients. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:366s. Abstract 7008.
2. Strauss G, Herndon J, Maddaus M, et al. Adjuvant chemotherapy in stage IB non-small cell lung cancer (NSCLC): update of cancer and leukemia group B (CALGB) protocol 9633. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:365s. Abstract 7007.
3. Strauss G, Herndon M, Maddaus M, et al. Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin following resection in stage IB non-small cell lung cancer (NSCLC): report of cancer and leukemia group B (CALGB) protocol 9633. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;22:621s. Abstract 7019.
4. Fournel P, Vergneegre A, Robinet G, et al. Induction (ICT) or consolidation chemotherapy (CT) with cisplatin (C) and paclitaxel (P) plus concurrent chemo-radiation (CT/TRT) with cisplatin and vinorelbine (V) for unresectable non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts): randomized phase II trial GFPC-GLOT-IFCT 02-01. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:376s. Abstract 7048.
5. Ardizzoni A, Tiseo M, Boni L, et al. CISCA (cisplatin vs. carboplatin) meta-analysis: an individual patient data meta-analysis comparing cisplatin versus carboplatin-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:366s. Abstract 7011.
6. Kawahara M, Ogawara M, Nishiwaki Y et al. Phase II randomized study of vinorelbine, gemcitabine followed by docetaxel versus paclitaxel and carboplatin in patients with advanced non-small cell lung cancer (Japan Multinational Trial Organization LCOO-03). Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:366s. Abstract 7013.
7. Heymach JV, Johnson BE, Prager D, et al. A phase II trial of ZD6474 plus docetaxel in patients with previously treated NSCLC: follow-up results. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:368s. Abstract 7016.
8. Davies AM, McCoy J, Lara Jr PN, Gumerlock PH, Crowlely J, Gandara DR. Bortezomib + gemcitabine/carboplatin results in encouraging survival in advanced non-small cell lung cancer: results of a phase II Southwest Oncology Group trial (SO339). Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:368s. Abstract 7017.
