Материалы конгрессов и конференций

Американское обществе клинической онкологии (ASCO)

42 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

2-6 июня 2006 года, Атланта, США

ASCO 2006: рак яичников

Тюляндин С.А.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

В лечении рака яичников после включения таксанов в первую линию химиотерапии наступило некоторое затишье. Результаты прошедшего съезда ASCO лишь подтверждают дефицит идей по улучшению наших лечебных подходов.

Хирургическое лечение.

Важным нерешенным вопросом является необходимость выполнения забрюшинной лимфаденэктомии и ее объем у больных ранними стадиями рака яичников. Munro и коллеги из Стэнфордского университета (США) из национальной базы данных онкологических больных (SEER) отобрали 6686 больных с I стадией рака яичников, оперированных в период 1988-2001 гг. [1]. Из них 4092 (61%) больных имели IA стадию, 392 (5,9%) – IB, 1840 (27,5%) – IC и 362 (5,4%) – неуточненную I стадию заболевания. Из общего числа больных лимфаденэктомия не была выполнена у 3823, еще у 1533 больных при выполнении забрюшинной лимфаденэктомии произведено удаление менее 10 лимфоузлов и у 1329 пациенток при выполнении лимфаденэктомии удалено 10 и более лимфоузлов (медиана числа удаленных лимфоузлов при выполнении лимфаденэктомии составила 9). Объем лимфаденэктомии (0,<10 и >10 лимфоузлов) увеличил продолжительность жизни для больных IC стадии, 5-летняя выживаемость составила 72,8%, 86,7% и 90,1% соответственно, но не влиял на продолжительность жизни при IA и IB стадиях. Выполнение расширенной лимфаденэктомии улучшало также показатели 5-летней выживаемости у больных светлоклеточным раком (но не влияло на этот показатель при всех других гистологических вариантах) и при низкодифференцированных опухолях по сравнению с 1 и 2 степенью дифференцировки. Это ретроспективное исследование указывает на необходимость выполнения расширенных лимфаденэктомий у больных с IC стадией.

Нужна ли лимфаденэктомия у больных поздними (IIIB-IV) стадиями рака яичников? Из национальной базы данных онкологических больных (SEER) отобрали 15320 больных IIIB-IV стадиями рак яичников. У части из них была выполнена лимфаденэктомия, при которой среднее число удаленных лимфоузлов составило 6 [2]. Все больные были разделены на 4 группы в зависимости от объема лимфодиссекции и числа удаленных лимфоузлов: 0, <10, 10-20, >20. Для всей группы больных выполнение лимфодиссекции и удаление большего числа лимфоузлов привело к увеличению 5-летней выживаемости. Такая же тенденция отмечена и для каждой стадии в отдельности.

Таблица 1.
5-летняя выживаемость больных IIIB-IV стадиями рака яичников в зависимости от объема лимфодиссекции.

Число удаленных лимфоузлов
0 <10 10-20 >20 p
Все больные 21% 40% 45% 46% <0.0001
IIIB 33% 61% 61% 82% <0.0001
IIIC 28% 44% 48% 51% <0.0001
IV 18% 33% 38% 33% <0.0001

Авторы делают вывод о том, что выполнение расширенных лимфодиссекций улучшает результаты лечения больных эпителиальными опухолями яичника.

Химиотерапия первой линии.

Наиболее ожидаемым исследованием в онкогинекологии является исследование GOG 182, при проведении которого пытались ответить на вопрос, как нам улучшить результаты первой линии химиотерапии [3]. Это можно сделать за счет добавления третьего активного препарата к комбинации карбоплатин и паклитаксел или использовать смену дуплетов различных по механизму действия эффективных при опухолях яичника лекарств. С этой целью в исследовании GOG 182 планировалось 5 групп пациентов. Первая группа - контрольная, получала комбинацию карбоплатина и паклитаксела. Вторая и третья группы получали триплет, в котором к стандартным карбоплатину и паклитакселу добавляли или гемцитабин или липосомальный доксорубицин (доксил). В четвертой группе первоначально назначали карбоплатин и топотекан 4 курса, а затем еще 4 курса паклитаксела и карбоплатина. В пятой группе, в отличие от четвертой, лечение начинали с комбинации карбоплатина и гемцитабина. Все курсы лечения проводили каждые 3 недели, всего больные получили в каждой группе 8 курсов химиотерапии.

Таблица 2.
Исследование GOG 182. Режимы химиотерапии.

Группа 1 (контрольная)
Карбоплатин AUC x 6
Паклитаксел 175 мг/м2 3 часа каждые 3 недели x 8 курсов
Группа 2
Карбоплатин AUCx5 1 день
Паклитаксел 175 мг/м2 3 часа 1 день
Гемцитабин 800 мг/м2 1 и 8 дни каждые 3 недели x 8 курсов
Группа 3
Карбоплатин AUC x 5
Паклитаксел 175 мг/м2 3 часа
Доксил 30 мг/м2 каждые 3 недели x 8 курсов
Группа 4
Карбоплатин AUC x 5 3 день
Топотекан 1,5 мг/м2 1-3 дни каждые 3 недели 4 курса
затем
Карбоплатин AUC x 6
Паклитаксел 175 мг/м2 3 часа каждые 3 недели x 4 курса
Группа 5
Карбоплатин AUC x 6 8 день
Гемцитабин 1000 мг/м2 1 и 8 дни каждые 3 недели x 4 курса
затем
Карбоплатин AUCx6
Паклитаксел 175 мг/м2 3 часа каждые 3 недели x 4 курса

В исследование были включены 4312 больных эпителиальным раком яичников III-IV стадий после выполнения циторедуктивной операции. Основным критерием эффективности лечения была продолжительность жизни. Средний возраст больных составил 57 лет, примерно у 75% была серозная аденокарцинома и у 13% IV стадия болезни. Примерно 80% больных получили запланированный объем химиотерапии.

Таблица 3.
Предварительные результаты исследования GOG 182.

Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4 Группа 5
Время до прогрессирования 16,1 мес. 16,4 мес. 16,4 мес. 15,3 мес. 14,4 мес.
Продолжительность жизни 40,0 мес. 40,4 мес. 40,8 мес. 39,1 мес. 40,2 мес.
Нейтропения 4 ст. 59% 74% 69% 57% 56%
Тромбоцитопения 3-4 ст. 22% 61% 38% 36% 58%

Результаты исследования свидетельствуют о том, что добавление третьего препарата к комбинации карбоплатин и паклитаксел или чередование различных дуплетов не приводит к улучшению результатов лечения по сравнению с контрольной группой. Добавление третьего препарата серьезно усиливает гематологическую токсичность, а чередование дуплетов негативно влияет на частоту глубоких нейтропений.

Таким образом, стандартом проведения первой линии химиотерапии остается комбинация карбоплатина и паклитаксела.

К этому же выводу пришли итальянские исследователи, которые в рамках рандомизированного исследования сравнили эффективность и токсичность комбинации карбоплатина и паклитаксела с комбинацией топотекан, карбоплатин и паклитаксел [4]. Добавление топотекана не привело к удлинению времени до прогрессирования, но увеличило гематологическую токсичность терапии. В исследовании, проведенном в Греции, добавляли доксорубицин к комбинации цисплатина и паклитаксела [5]. Контрольная группа получала паклитаксел и карбоплатин. Медиана продолжительности составила 44 и 37 месяцев соответственно, разница статистически недостоверна. Добавление доксорубицина значительно увеличило гематологическую токсичность лечения. Авторы делают вывод о том, что тройная комбинация не приводит к существенному улучшению результатов терапии больных опухолями яичника по сравнению со стандартной.

Озвученные в этом году результаты исследований послужили еще одним подтверждением бесперспективности использования тройных комбинаций или чередования комбинаций, составленных из наиболее эффективных препаратов. Складывается впечатление, что с помощью имеющихся в распоряжении цитостатиков мы достигли некоего потолка наших возможностей. Карбоплатин, паклитаксел и другие препараты являются классическими цитотоксиками, мишенями для которых служит ДНК опухолевой клетки, ферментные системы, участвующие в поддержании ее стабильности и процессе деления, или клеточные структуры, участвующие в митозе. Необходимы новые мишени для эффективного контроля опухолевого роста.

Одной из таких мишеней являются сосуды опухоли. Нарушая процесс ангиогенеза в опухоли, мы добиваемся нарушения ее кровоснабжения и можем рассчитывать на торможение или даже регрессию опухолевого роста. При раке яичников было показано, что способность опухолевых клеток продуцировать ключевой стимулятор ангиогенеза – фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) является неблагоприятным прогностическим фактором. Именно поэтому в настоящее время проводится большое число исследований, ставящих целью улучшение результатов индукционной химиотерапии карбоплатином и паклитакселом за счет одновременного сочетания с бевацизумабом – антителом к VEGF. Вместе с тем, назначение бевацизумаба у больных диссеминированным раком яичников сопровождается повышением риска развития перфорации кишки на фоне лечения. В исследовании Cannistra et al. [6] бевацизумаб в дозе 15 мг/кг в/в 1 раз в 3 недели назначался больным с прогрессированием после 3 линий химиотерапии. В исследование было включено 44 пациентки, из которых у 7 (16%) отмечен объективный эффект от назначения препарата. У 5 (11%) больных отмечена острая перфорация кишечника, еще у 4 (9%) артериальная тромбоэмболия. Эти необычные и опасные для жизни осложнения без сомнения будут препятствовать совместному использованию бевацизумаба и химиотерапии у ранее не леченных больных.

Поддерживающая терапия.

Проведение индукционной химиотерапии приводит к ремиссии заболевания у подавляющего большинства больных. Однако в среднем через 16-18 месяцев у них отмечается прогрессирование заболевания. Возможно ли предотвратить это назначением поддерживающей терапии? Ответ на этот вопрос попытались получить авторы исследования, в котором больные, достигшие полной регрессии опухоли после окончания 6 курсов химиотерапии производными платины и паклитакселом (отсутствие признаков болезни по данным клиники и КТ брюшной полости, СА-125<35 Е/мл), дополнительно получали либо 3 либо 12 курсов поддерживающей химиотерапии паклитакселом 175 мг/м2 в/в 3 часа каждые 3 недели. После включения в исследование 277 больных оно было досрочно прекращено, так как при промежуточном анализе было показано, что время до прогрессирования составило в группе 3 и 12 курсов лечения паклитакселом 21 и 28 месяцев соответственно (р.=0.023). Был сделан вывод о том, что проведение поддерживающей терапии паклитакселом в течение года существенно улучшает результаты лечения больных раком яичников с полной регрессией после индукционной химиотерапии первой линии [7].

На этом съезде ASCO были представлены результаты окончательного анализа этого исследования, которые существенным образом отличаются от предыдущих [8].

Таблица 4.
Результаты изучения эффективности поддерживающей терапии паклитакселом (SWOG/GOG trial).

Паклитаксел х 3 Паклитаксел х 12 Р
Время до прогрессирования 14 мес. 21 мес. 0.01
Продолжительность жизни 46 мес. 53 мес. 0.23
Продолжительность жизни в зависимости от уровня СА-125 на момент окончания терапии:      
СА-125>10 Е/мл 46 мес. 40 мес. 0.34
СА-125<10 Е/мл 45 мес. 67 мес. 0.03

При более длительном наблюдении время до прогрессирования сократилось с 21 до 14 месяцев в группе 3 дополнительных курсов и с 28 до 21 месяца в группе 12 курсов. Разница статистически достоверна в пользу 12 дополнительных курсов. Однако это увеличение времени до прогрессирования не оказало существенного влияния на общую продолжительность жизни. Несмотря на большую продолжительность жизни в группе 12-месячной поддержки разница не достигла статистической достоверности. Авторы делают вывод о том, что полученные данные не являются убедительным свидетельством в пользу проведения 12 курсов поддерживающей терапии паклитакселом. Интересными представляются данные о влиянии концентрации CA-125 после окончания химиотерапии первой линии на результаты поддерживающей терапии. При концентрации менее 10 Е/мл проведение 12 курсов поддерживающей терапии достоверной увеличивает продолжительность жизни больных, и, наоборот, при концентрации более 10 Е/мл проведение 12 курсов лечения не влияло на продолжительность жизни. Другими словами, проведение дополнительной поддерживающей терапии в течение 12 месяцев может быть полезно у больных с высокой чувствительностью опухоли к химиотерапии, так как концентрация менее 10 Е/мл и является косвенным свидетельством такой высокой чувствительности.

Концентрация CA-125 после окончания индукционной химиотерапии является важным прогностическим фактором (и возможно, предсказывающим фактором эффективности последующих линий химиотерапии). 114 больных опухолями яичника IС-IV стадиями получили 6 курсов химиотерапии первой линии с включением таксанов и производных платины с достижением полной регрессии и нормализацией СА-125 [9]. Эти больные были разделены на 3 группы в зависимости от концентрации CA-125.

Таблица 5. Влияние концентрации CA-125 после окончания первой линии химиотерапии на прогноз больных раком яичников.

CA-125<10 CA-125 11-20 CA-125 21-35
Медиана времени до прогрессирования (мес.) 34 20 14
Медиана продолжительности жизни (годы) Не достигнута 3,8 2,7

Снижение концентрации CA-125 менее 10 Е/мл свидетельствует о высокой чувствительности опухоли к проведенной химиотерапии и обеспечивает увеличение продолжительности медианы времени до прогрессирования и жизни.

Химиотерапия второй линии.

При проведении второй линии химиотерапии большинство специалистов придерживаются следующего алгоритма. При светлом промежутке (интервал между проведением последнего курса химиотерапии и датой регистрации прогрессирования заболевания) более 6 месяцев назначается комбинация производных платины и нового препарата, при интервале менее 6 месяцев проводится монотерапия новым препаратом.

Интерес представляет рандомизированное исследование, в котором больным с прогрессированием после прекращения терапии первой линии назначали топотекан только или комбинацию топотекана с пероральным этопозидом или гемцитабином [10]. Использование комбинаций не улучшило показатели продолжительности жизни в общей группе больных по сравнению с монотерапией топотеканом. У больных со светлым промежутком более 12 мясяцев назначение комбинаций достоверно увеличило продолжительность жизни по сравнению с монотерапией топотеканом.

В исследовании, проведенном в Дании, больным раком яичников с прогрессированием в течение 12 месяцев после ранее проведенной первой линии химиотерапии таксанами и производными платины назначали комбинацию липосомального доксорубицина (Келикс) в дозе 25 мг/м2 1 день и гемцитабина 800 мг/м2 1 и 8 дни каждые 3 недели [11]. Лечение получили 82 больные, частота объективного эффекта составила 32%, медиана времени до прогрессирования 212 дней и медиана продолжительности жизни 234 дня. Комбинация обладала хорошей переносимостью и может быть использована в качестве химиотерапии второй линии у больных с коротким светлым промежутком.

Литература.

1. Munro E. G., Karnik Lee N., Cheung M. K. et al. The role of extensive lymphadenectomy in stage I ovarian cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:272s. Abstract 5069.

2. .Berek S., Karnik Lee N., Cheung M.K. et al. The therapeutic benefit of extensive lymphadenectomy in advanced stage ovarian cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:650s. Abstract 15010.

3. Bookman M. A. GOG0182-ICON5: 5-arm phase III randomized trial of paclitaxel (P) and carboplatin (C) vs combinations with gemcitabine (G), PEG-lipososomal doxorubicin (D), or topotecan (T) in patients (pts) with advanced-stage epithelial ovarian (EOC) or primary peritoneal (PPC) carcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:256s. Abstract 5002.

4. Scarfone G., Scambia G., Raspagliesi F. et al. A multicenter, randomized, phase III study comparing paclitaxel/carboplatin (PC) versus topotecan/paclitaxel/carboplatin (TPC) in patients with stage III (residual tumor > 1 cm after primary surgery) and IV ovarian cancer (OC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:256s. Abstract 5003.

5. Aravantinos G., Fountzilas G., Kalofonos H. P. Carboplatin and paclitaxel versus cisplatin, paclitaxel and doxorubicin for frontline chemotherapy of advanced ovarian carcinoma (AOC): A Hellenic Cooperative Oncology Group Study. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:274s. Abstract 5074.

6. Cannistra S. A., Matulonis U., Penson R. et al. Bevacizumab in patients with advanced platinum-resistant ovarian cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:257s. Abstract 5006.

7. Markman M., Liu P.Y., Wilczynski S. et al. Randomized Trial of 12 Versus 3 Months of Maintenance Paclitaxel in Patients With Advanced Ovarian Cancer After Complete Response to Platinum and Paclitaxel-Based Chemotherapy: A Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group Trial. JCO 2003 21: 2460-2465.

8. Markman M., Liu P., Wilczynski S., et al. Survival (S) of ovarian cancer (OC) patients (pts) treated on SWOG9701/GOG178: 12 versus (v) 3 cycles (C) of monthly single-agent paclitaxel (PAC) following attainment of a clinically-defined complete response (CR) to platinum (PLAT)/PAC. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006; 24:257s. Abstract 5005.

9. Nadal R. M., Ojeda B. M., Artigas V. et al..Stratification of the normal range of CA125 after chemotherapy as a predictive factor in carcinoma of the ovary. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006; 24:270s. Abstract 5059.

10. Sehouli J., Sommer H., Klare P. et al. A randomized multicenter phase III trial of topotecan monotherapy versus topotecan + etoposide versus topotecan + gemcitabine for second-line treatment of recurrent ovarian cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006; 24:263s. Abstract 5030.

11. Mirza M. R., Lund B., Bertelsen K. et al. Pegylated liposomal doxorubicin (PLD) and gemcitabine (GEM) in combination in the salvage treatment of epithelial ovarian cancer (OC)--a Danish Gynaecologic Cancer Group (DGC) study. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006; 24:279s. Abstract 5094.