Материалы конгрессов и конференций

Американское обществе клинической онкологии (ASCO)

41 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

13-17 мая 2005 года, Орландо, США

ASCO 2005: немелкоклеточный рак легкого

Тюляндин С.А.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Адъювантная химиотерапия операбельного НМРЛ.

После многих лет безуспешных попыток разработки адъювантной терапии больных операбельным НМРЛ в последние годы выполнены ряд исследований, доказывающий необходимость проведения системной терапии после оперативного вмешательства. В этом году были доложены результаты исследования ANITA, в которое включались больные после радикального оперативного вмешательства по поводу НМРЛ IВ, II и IIIA стадий. Пациенты рандомизировались либо в группу наблюдения, либо получали химиотерапию цисплатином в дозе 100 мг/м² каждые 4 недели 4 введения и винорельбин 30 мг/м² еженедельно 16 недель. Средний возраст больных составил 59 лет, 89% были мужчины, распределение по стадиям составило: IB-35%, II-30%, IIIA-35%. Средний срок наблюдения составил 70 мес.

Результаты исследования представлены в таблице 1 и убедительно свидетельствуют о преимуществе адъювантной химиотерапии, которая достоверно увеличила показатели безрецидивной выживаемости, уменьшив риск прогрессирования на 26%, и общей выживаемости, уменьшив риск смерти на 21%. Улучшение результатов лечения было достигнуто у больных II и IIIA стадий, в группе больных IB стадией проведение адъювантной химиотерапии не улучшило отдаленные результаты. Авторы делаю вывод, что адъювантная химиотерапия должна быть стандартным лечебных подходом после радикальной операции у больных НМРЛ II и IIIA стадий.

Таблица 1.
Результаты исследования ANITA.

  Наблюдение Цисплатин + винорельбин Р.
Число больных 433 407  
Медиана времени до прогрессирования 20,7 мес. 36,3 мес. 0.002
Медиана продолжительности жизни 43,8 мес. 65,8 мес. 0.013
5-летняя выживаемость:
для всех больных
ст. IB
ст. II
ст. III

42,6%
63%
39%
26%

51,2%
62%
52%
42%
 

Исследование ANITA является пятым исследованием по счету за последние 3 года, которое свидетельствует о пользе адъювантной химиотерапии и целесообразности более широкого применения ее в повседневной деятельности (см. таблицу 2). Вместе с тем, остается много нерешенных вопросов по практическому применению адъювантной химиотерапии. Какая химиотерапия оптимальна с точки зрения токсичности и эффективности? Каким больным показано проведение адъювантной химиотерапии? Без ответа на эти вопросы адъювантная химиотерапия так и останется «падчерицей» хирургического лечения у больных операбельным НМРЛ.

Таблица 2.
Результаты исследований по использованию адъювантной химиотерапии.

Исследование Число больных Стадии Режим аХТ Улучшение 5-летней выживаемости Кому показана аХТ
IALT [2] 1867 I-III DDP+ VP
DDP+vinca
4% III или N2
JLCRG [3] 979 IA, IB UFT 2,5% IA(T>2 см),
IB
GALGB [4] 344 IB Carbo+Pac 12% IB
JBR 10 [5] 482 IB, II DDP+VNB 14% IIA, IIB,
но не IB
ANITA [1] 840 IB-IIIA DDP+VNB 8,6% II, IIIA,
но не IB

DDP-цисплатин; VP-этопозид; Carbo-карбоплатин, Pac-паклитаксел, VNB-винорельбин.

Предоперационная химиотерапия у больных НМРЛ.

Одним из возможных путей улучшения результатов хирургического лечения является использование предоперационной химиотерапии с целью уменьшения размеров первичной опухоли и повышения операбельности, а также воздействия на микрометастазы. В исследование S9900 было включено 354 больных T2N0, T1-2N1 и T3N0-1 НМРЛ, которым выполнялось только оперативное вмешательство или перед операцией проводили 3 курса химиотерапии карбоплатином AUC x 6 и паклитакселом в дозе 225 мг/м² в/в инфузия в течение 3 часов каждые 3 недели [6]. Исследование было завершено преждевременно, в связи с публикацией данных об эффективности адъювантной химиотерапии у больных НМРЛ (планировалось включение 600 больных). Медиана наблюдения составила 31 месяц. Результаты исследования представлены в таблице 3.

Таблица 3.
Результаты исследования S9900.

Предоперационная химиотерапия + операция Операция только
Число больных 168 167
Возраст 65 лет 64 года
Стадия IB/IIA
Стадия IIB/IIIA
70%
69%
30%
31%
Частота ОЭ 40%  
Частота pCR 10%  
Операция выполнена 149 (81%) 162 (97%)
Операция R0 94% 89%
Послеоперационная смертность 7 больных 4 больных
Время до прогрессирования 31 мес. 20 мес.
Продолж. жизни 47 мес. 40 мес.

Возраст больных, включенных в исследование, был около 65 лет, примерно у 70% больных в момент постановки диагноза определялась IB/IIA стадии. В группе химиотерапии частота объективного эффекта составила 40%, при этом у 10% больных отмечена полная регрессия, подтвержденная морфологическим исследованием (pCR). Попытка оперативного лечения была предпринята у 162 (97) больных в группе хирургии только и у 149 (87%), получивших предоперационную химиотерапию, частота выполнения радикальных операций (R0) составила 89% и 94% от числа оперированных соответственно. В течение 30 дней после выполнения операции умерли 7 больных в группе химиотерапии и 4 в группе хирургического лечения только. Медиана времени до прогрессирования составила 31 мес. для больных, получавших предоперационную химиотерапию, и 20 месяцев в группе оперативного лечения только, разница статистически недостоверна (р.=0.14). Медиана продолжительности жизни составила 47 мес. и 40 мес. соответственно (р.=0.32).

Несмотря на преждевременное закрытие, исследование S9900 является одним из самых больших по числу больных, изучающих значение предоперационной химиотерапии. Несмотря на отсутствие достоверности, в группе больных, получивших предоперационную химиотерапию, отмечена тенденция к улучшению времени до прогрессирования и общей выживаемости. В настоящее время проводится рандомизированное исследование, в котором сравнивается эффективность предоперационной и адъювантной химиотерапии у больных операбельным НМРЛ.

В Европейское исследование ChEST включались больные с T2N0, T1-2N1 и T3N0-1 (IB-IIIA) стадиями НМРЛ, которым выполняли оперативное вмешательство сразу или после проведения 3 курсов предоперационной химиотерапии цисплатином 75 мг/м² 1 день и гемцитабином 1250 мг/м² 1 и 8 дни каждые 3 недели [7]. Лечение получало 267 больных (141 – операцию только и 126 – предоперационная химиотерапия+операция), средний возраст которых составил 62 года. Примерно у половины больных на момент включения в протокол была IB/IIА стадии заболевания. Примерно 80% больных получили 2 курса предоперационной ХТ из запланированных 3. Эффективность химиотерапии составила 33%. При среднем сроке наблюдения 10 месяцев прогрессирование и смерть зарегистрированы у 75 больных. 6-месячная безрецидивная выживаемость в группе оперативного лечения только составила 79,6%, в группе предоперационной химиотерапии 89,1%. Очень предварительные данные свидетельствуют о возможности предоперационной химиотерапии улучшить отдаленные показатели лечения оперированных больных НМРЛ.

Комбинированное лечение больных местнораспространенным НМРЛ.

Больные с IIIA стадией и наличием метастазов в лимфоузлах средостения (pN2) имеют плохой прогноз после выполнения оперативного лечения. Стандартным подходом у этой группы больных является проведение химиолучевой терапии. В исследовании Intergroup 0139 изучена целесообразность выполнения оперативного вмешательства у больных с ранее проведенной химиолучевой терапией (сравнение тримодального и двухмодального подхода в течение НМРЛ IIIA (pN2) [8].

Рис. 1. Дизайн исследования Intergroup 0139.

Рис. 2. Дизайн исследования Intergroup 0139.

В исследовавние включались больные IIIA (T1-3N2M0) стадией, которым технически возможно выполнение операции и которые были рандомизированы в группы химиолучевой терапии только (104 больных - двухмодальный метод) и химиолучевой терапии с последующей операцией (202 - трехмодальный метод). На первом этапе всем больным проводили химиолучевую терапию, которая подразумевала назначение цисплатина в дозе 50 мг/м² 1,8, 29 и 36 дни и этопозид в дозе 50 мг/м² 1-5 дни и 29-33 дни одновременно с лучевой терапией разовой дозой 1,8 Гр 5 раз в неделю до суммарной дозы 45 Гр. При отсутствии прогрессирования больным либо выполняли операцию, либо продолжали лучевую терапию до СОД 61 Гр. После этого всем больным проводили еще 2 курса химиотерапии цисплатином и этопозидом.

В исследование включено 396 больных, из которых оперативное лечение было проведено 164/202 (81%) больным, а консолидационная лучевая терапия – 155/194 (80%). Смертность на фоне лечения составила 2,1% в группе химиолучевой терапии и 7,9% в группе оперативного лечения, при этом послеоперационная летальность составила 5%. Частота местного прогрессирования составила 10% при тримодальном подходе и 22% в группе химиолучевой терапии (р.=0.002), частота отдаленных метастазов составила 37% и 42% соответственно. Частота морфологически полных регрессий опухоли после химиолучевой терапии составила 18% от числа оперированных, у 46% не найдено метастазов в регионарных лимфоузлах. Медиана времени до прогрессирования и 5-летняя безрецидивная выживаемость были достоверно лучше в группе тримодальной терапии. Следует отметить, что при тримодальном подходе 5-летняя выживаемость на 7% лучше, чем в группе химиолучевого лечения только.

Таблица 4.
Результаты исследования Intergroup 0139.

ХТ+ЛТ+Операция ХТ+ЛТ Р.
Медиана времени до прогрессирования 12,8 мес. 10,5 мес. 0.017
5-летняя безрецидивная выживаемость 22,4% 11,1%  
Медиана продолжительности жизни 23,6 мес. 22,2 мес. 0.24
5-летняя выживаемость 27,2% 20,3%  

Таблица 5.
Результаты химиолучевого лечения и операции у больных IIIA(pN2) в зависимости от морфологически подтвержденной стадии заболевания в момент выполнения операции (исследование Intergroup 0139).

Стадия на момент выполнения операции Медиана продолжительности жизни 5-летняя выживаемость
T0N0 (pCR) 40 42%
TлюбаяN0 34 41%
TлюбаяN1-3 26 24%

Интерес представляют результаты оперативного лечения больных в зависимости от эффективности предшествующей химиолучевой терапии. 5-летняя выживаемость в группе больных с pCR и N0 (у всех больных на момент включения в протокол были морфологически подтвержденные метастазы в лимфоузлы средостения –N2), то есть у больных с эффектом от проведенной химиолучевой терапии, составила 41-42%. Этот же показатель у больных с наличием метастатического поражения лимфоузлов после окончания химиотерапии был 24%, у больных без оперативного лечения – 8%. Отдаленные результаты также зависят от объема оперативного вмешательства. При выполнении пневмонэктомии медиана продолжительности жизни и 5-летней выживаемости были хуже чем в группе химиолучевой терапиитолько (19 мес. и 22%), в то время как при выполнении лобэктомии значительно лучше (34 мес. и 36%).

Использование тримодального подхода у больных НМРЛ IIIA стадии достоверно улучшает показатели безрецидивной выживаемости и имеет тенденцию к удлинению общей выживаемости. Отсутствие метастазов в лимфоузлах средостения на момент выполнения операции, как результат эффективной проведенной химиолучевой терапии, существенно улучшает отдаленные результаты. Тримодальный подход не имеет преимуществ перед химиолучевой терапией, если планируется оперативное вмешательство в объеме пневмонэктомии.

Лечение метастатического НМРЛ.

Наиболее заметным событием в лечение НМРЛ в стадии диссеминации стало сообщение о результатах исследования ECOG E4599 [9]. В этом исследовании больные НМРЛ получали химиотерапии комбинацией карбоплатина AUC=6 и паклитаксела 200 мг/м² каждые 3 недели 6 курсов только или к химиотерапии добавляли бевацизумаб в дозе 15 мг/кг каждые 3 недели до признаков прогрессирования или токсичности. Бевацизумаб – моноклональное антитело к фактору роста эндотелия сосудов, целью назначения которого является подавление образования сосудов в опухолевой ткани. В исследование не включались больные с плоскоклеточным раком, так как было показано, что при этом гистологическом варианте опухоли назначение бевацизумаба часто сопровождается некрозом первичного очага с развитием угрожающего жизни легочного кровотечения. Результаты исследования представлены в таблице 6.

Таблица 6.
Результаты исследования ECOG E4599

Химиотерапия Химиотерапия +бевацизумаб Р.
Число больных 444 434  
Объективный эффект 10% 27% <0.0001
Медиана времени до прогрессирования 4,5 мес. 6,2 мес. <0.0001
Медиана продолжительности жизни 10,2 мес. 12,5 мес. 0.0075

Предварительные данные свидетельствуют, что добавление бевацизумаба к химиотерапии достоверно увеличивает частоту объективного эффекта, медиану времени до прогрессирования и продолжительности жизни. Включение бевацизумаба несколько усиливает токсичность лечения за счет увеличение частоты нейтропении 3-4 степени (с 16% до 24%), и кровотечений (с 1% до 4,1%). Число погибших больных на фоне лечение составило 2 в группе химиотерапии и 9 в группе химиотерапии и бевацизумаба. Авторы делают вывод, что добавление бевацизумаба достоверно улучшает результаты лечения больных НМРЛ. Комбинация карбоплатина, гемцитабина и бевацизумаба является новым стандартом лечения больных НМРЛ неплоскоклеточного строения.

Заключение.

Самым существенным достижением в лечении НМРЛ стало доказательство целесообразности проведения адъювантной терапии больным в общем удовлетворительном состоянии после выполнения радикального оперативного вмешательства. Проведение 3-4 курсов платино-содержащими комбинациями достоверно улучшает отдаленные результаты лечения. Впервые было показано, что молекулярно-направленная терапия с использованием моноклональных антител к VEGF достоверно улучшает результаты химиотерапии у больных с метастатическим процессом.

Литература.

1. Douillard J-Y, Rosell R, Delena M, et al: ANITA: Phase III adjuvant vinorelbine (N) and cisplatin (P) versus observation (OBS) in completely resected (stage I-III) non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients (pts): Final results after 70-month median follow-up. On behalf of the Adjuvant Navelbine International Trialist Association. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005;23:624s. Abstract 7013.

2. Le Chevalier T. Results of the randomized international adjuvant lung cancer trial (IALT) cisplatin-based chemotherapy versus no chemotherapy in 1867 patients with resected non-small cell lung cancer. Proc. ASCO 2003, 22: 2 (abstract 6).

3. Winton T, Livingston R, Johnson D, et al. A prospective randomized trial of adjuvant vinorelbine (VIN) and cisplatin (CIS) in completely resected stage IB and II non-small cell lung cancer (NSCLC) Intergroup JBR.10. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23(suppl):17. Abstract 7018.

4. Strauss G., Herndon J., Maddaus M. et al. Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin following resection in stage IB non-small cell lung cancer (NSCLC): Report of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) Protocol 9633. Proc ASCO 2004, 23: 17 (abstract 7019).

5. Winton T., Livingston R., Johnson D. et al. A prospective randomized trial of adjuvant vinorelbine (VIN) and cisplatin (CIS) in completely resected stage IB and II non-small cell lung cancer (NSCLC) Intergroup JBR.10. Proc. ASCO 2004, 23: 17 (аbstract 7018).

6. Pisters K, Vallieres E, Bunn P, et al: S9900: A phase III trial of surgery alone or surgery plus preoperative (preop) paclitaxel/carboplatin (PC) chemotherapy in early stage non-small cell lung cancer (NSCLC): Preliminary results. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005;23:624s. Abstract LBA7012.

7. Scagliotti GV on behalf of Ch.E.S.T. investigators. Preliminary results of Ch.E.S.T.: A phase III study of surgery alone or surgery plus preoperative gemcitabine-cisplatin in clinical early stages non-small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005;23:1098s. Abstract LBA7023.

8. Albain KS, Swann RS, Rusch VR, et al: Phase III study of concurrent chemotherapy and radiotherapy (CT/RT) vs CT/RT followed by surgical resection for stage IIIA(pN2) non-small cell lung cancer (NSCLC): Outcomes update of North American Intergroup 0139 (RTOG 9309). Proc Am Soc Clin Oncol. 2005;23:624s. Abstract 7014.

9. Sandler A, Gray R, Brahmer J, et al. Randomized phase II/III trial of paclitaxel (P) plus carboplatin (C) with or without bevacizumab (NSC # 704865) in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): An Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Trial - E4599. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005;23:2s. Abstract LBA4.