Материалы конгрессов и конференций

Американское обществе клинической онкологии (ASCO)

40 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

5-8 июня 2004 года, Новый Орлеан, США

ASCO 2004: доцетаксел (Таксотер)

Тюляндин С.А.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Рак предстательной железы

Традиционно химиотерапия при лечении метастатического рака предстательной железы используется у больных с прогрессированием на фоне или после назначения гормонотерапии. Гормонорезистентный рак предстательной железы малочувствителен к большинству современных противоопухолевых препаратов. Чаще всего в этих случаях назначают комбинацию митоксантрона и преднизолона или эстрацит - гормоноцитостатик. В последние годы было показано, что таксаны, в частности доцетаксел, обладают противоопухолевой активностью при лечении больных гормонорезистентным раком предстательной железы. В этом году на ASCO представлены результаты двух рандомизированных исследований по сравнению доцетаксела и стандартной химиотерапии.

В исследовании TAX 327 включено 1006 больных с морфологически подтвержденным метастатическим раком предстательной железы, уровнем тестостерона менее 50 нг/мл, признаками клинической или биохимической прогрессии опухолевого процесса, отсутствием приема антиандрогенов в течение 6 недель до начала лечения [1]. Больные получали лечение: группа А -доцетаксел 75 мг/м² каждые 3 недели 10 курсов и преднизолон 5 мг 2 раза в день постоянно; группа В - доцетаксел 30 мг/м² еженедельно 5 недель, повторный курс на 7 неделе 5 курсов и преднизолон 5 мг 2 раза в день постоянно; группа С – митоксантрон 12 мг/м² каждые 3 недели 10 курсов и преднизолон 5 мг 2 раза в день постоянно. Медиана наблюдения составила 20 месяцев и результаты лечения представлены в таблице 1.

Таблица 1.
Эффективность доцетаксела и митоксантрона у больных раком предстательной железы.

  Группа А Группа В Группы А + В Группа С
Число больных 335 334 669 337
Продолжительность жизни 18,9 мес. 17,4 мес. 18,3 мес. 16,6 мес.
Уменьшение болевого синдрома 35% 31% 33% 22%
Снижение ПСА > 50% 45% 48% 47% 32%
Нейтропения 3-4 ст. 32,0% 1,5% - 21,7%
Инфекция 5,7% 5,5% - 4,2%
Слабость 3-4 ст. 4,5% 5,5% - 5,1%
Диарея 3-4 ст. 2,1% 4,8% - 1,2%

Назначение доцетаксела привело к достоверному увеличению продолжительности жизни по сравнению с группой митоксантрона (18,3 мес. для групп А и В и 16,6 мес. для группы С, р.=0.04). Одновременно режимы с включением доцетаксела обладали более выраженным анальгезирующим эффектом и при их назначении чаще наблюдали снижение уровня простатического антигена (ПСА) более 50%. Трехнедельный режим введения доцетаксела обладает большей эффективностью по сравнению с еженедельным введением. При 3-недельном режиме чаще наблюдали нейтропению 3-4 степени, однако частота инфекционных осложнений примерно одинаковы во всех группах.

В исследование SWOG 99-16 было включено 770 больных гормонорезистентным раком предстательной железы которые получали лечение комбинацией доцетаксел 70 мг/м² 2 день, эстрамустин 280 мг внутрь 2 раза в день 1-5 дни каждые 3 недели (группа А) или комбинацией митоксантрон 14 мг/м² в/в каждые 3 недели и преднизолон 5 мг внутрь 2 раза в день постоянно [2]. Лечение проводили до появления признаков прогрессирования или токсичности. Результаты лечения представлены в таблице 2 и свидетельствуют о достоверном улучшении отдаленных результатов при назначении комбинации доцетаксела и эстрамустина. Токсичность 3-4 степени чаще наблюдалась в группе доцетаксела (54% и 34%) в основном за счет желудочно-кишечных ослоржнений.

Таблица 2.
Эффективность доцетаксела и митоксантрона у больных раком предстательной железы.

  Группа А Группа В Р.
Число больных 334 332  
Продолжительность жизни 18 мес. 15 мес. 0.008
Время до прогрессирования 6 мес. 3 мес. < 0.0001

Таким образом, оба исследования убедительно свидетельствуют о преимуществе доцетаксел-содержащих комбинаций в сравнении с назначением митоксантрона. Доцетаксел в сочетании с преднизолоном или эстрамустином становится стандартом при проведении химиотерапии у больных гормонорезистентным раком предстательной железы.

Рак молочной железы

Предоперационная химиотерапия широко используется для уменьшения размеров первичной опухоли у больных операбельным раком молочной железы, у которых невозможно выполнение органосохранной операции. До сих пор не установлено, что проведение предоперационной химиотерапии улучшает отдаленные результаты лечения по сравнению с адъювантной. Было показано существенное улучшение прогноза больных, которые достигли морфологически полной регрессии на фоне предоперационной химиотерапии. Можно предположить, что увеличение числа морфологически полных регрессий реализуется в уменьшение числа рецидивов заболевания и увеличение продолжительности жизни. Одним из возможных путей повышения частоты морфологических полных регрессий является увеличение курсов предоперационной химиотерапии. Коллеги из Австрии изучили влияние увеличения числа курсов предоперационной химиотерапии на частоту достижения морфологически полных регрессий опухоли. С этой целью больным раком молочной железы в стадии Т1-4N0-1М0 проводили 3 курса или 6 курсов химиотерапии комбинацией эпирубицина в дозе 75 мг/м² и доцетаксела 75 мг/м² каждые 3 недели с добавлением Г-КСФ с 3 по 10 дни цикла для профилактики нейтропении [3]. Результаты исследования, в которое было включено 292 больных, представлены в таблице 3.

Таблица 3.
Эффективность предоперационной химиотерапии в зависимости от числа курсов лечения.

  3 курса ET 6 курсов ET Р.
Число больных 143 143  
Морфологически полные регрессии первичной опухоли 7,7% 18,6%. 0.0045
Отсутствие метастазов в подмышечных лимфоузлах 42,8% 56,6% 0.02
Выполнение органосохранной операции 66,9%. 75,9% 0.1

*ET – эпирубицин, доцетаксел

Увеличение числа курсов предоперационной химиотерапии в 2,5 раза повысило частоту достижения полной регрессии первичной опухоли по данным морфологического исследования. У больных после проведения 6 курсов достоверно чаще наблюдали отсутствие метастазов в подмышечные лимфоузлы (до начала терапии частота клинически определяемых метастазов в подмышечные лимфоузлы была одинаковой в обеих группах). Большая противоопухолевая эффективность 6 курсов предоперационной химиотерапии лишь несущественно отразилась на частоте выполнения органосохранных операций. Данное исследование еще раз убедительно показывает, что проведение короткого этапа (2-3 курса) предоперационной химиотерапии позволяет большинству больных выполнить органосохранную операцию, но не окажет влияния на улучшение отдаленных результатов ввиду низкой частоты достижения морфологически полных регрессий. Увеличение числа курсов предоперационной химиотерапии способно существенно повысить частоту морфологически полных регрессии, однако неизвестно, приведет ли это к улучшению отдаленных результатов лечения. Планирование длительной предоперационной химиотерапии делает актуальным строгое наблюдение больных в процессе химиотерапии для оценки эффективности терапии и выявления больных с низкой чувствительностью опухоли к проводимому лечению. Этим больным целесообразно скорейшее выполнение оперативного вмешательства, а не продолжение малоэффективной терапии. Не менее актуальным является определение факторов, способных предсказывать эффект планируемой или проводимой предоперационной химиотерапии у каждого конкретного больного. Это позволит назначать такое лечение только больным с высоким шансом регрессии опухоли при проведении подобной терапии.

У больных метастатическим раком молочной железы основу проведения первой линии химиотерапии составляют антрациклины. В экспериментах на клеточных линиях рака молочной железы с экспрессией HER2 был показан выраженный синергизм производных платины с доцетакселом, и их комбинации с трастузумабом (Герцептин). На основании этого были разработаны комбинации цисплатина или карбоплатина с доцетакселом и трастузумабом и изучены в клинике у больных метастатическим раком молочной железы с экспрессией HER2 по данным иммуногистохимии (2+/3+) или FISH [4]. Доцетаксел вводили в дозе 75 мг/м², цисплатин 75 мг/м² или карбоплатин AUCx6 на 2 день каждые 3 недели 6 курсов, трастузумаб в дозе 4 мг/кг в/в 1 день и затем 2 мг/кг еженедельно совместно с химиотерапией и после ее окончания до появления признаков прогрессирования заболевания или токсичности. Результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4.
Эффективность комбинаций с включением доцетаксела, производных платины и трастузумаба.

  TCisH TCarcoH
Число больных 62 59
Объективный эффект 79% 58%
Продолжительность жизни 28,1 мес. > 34,3 мес.

TCisH – доцетаксел, цисплатин, трастузумаб; ТCarboH – доцетаксел, карбоплатин, трастузумаб.

Обе комбинации были эффективны в качестве химиотерапии первой линии у больных метастатическим раком молочной железы (частота объективного эффекта 79% и 58%). Обращает на себя внимание продолжительность жизни больных, получивших TСisH (28.1 мес) или TCarboH (при среднем сроке наблюдения 34,3 мес. медиана продолжительности жизни не достигнута и 34 (54,8%) из 62 больных остаются живы). Следует вспомнить, что медиана продолжительности жизни у больных с метастатическим процессом, включенных в исследования первой линии химиотерапии составляет 20-24 месяца. Известно, что экспрессия HER2 является неблагоприятным прогностическим фактором и сочетается с короткой продолжительностью жизни. Таким образом, достижение медианы продолжительности жизни более 30 месяцев у этой прогностически неблагоприятной группы больных свидетельствует о высокой эффективности предложенных комбинаций. Проводимые в настоящее время рандомизированные исследования должны достоверно оценить значение комбинации доцетаксела, производных платины и трастузумаба в качестве первой линии химиотерапии метастатического процесса или адъювантной терапии рака молочной железы.

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).

Основу комбинаций первой линии химиотерапии НМРЛ составляет цисплатин. Однако, не все больные НМРЛ хорошо переносят лечение этим препаратом ввиду его токсичности. Кроме того, цисплатин противопоказан больным с исходным нарушением функции почек. Поэтому до сих пор является актуальной разработка бесплатиновых режимов химиотерапии первой линии. Page и соавторы использовали комбинацию доцетаксела в дозе 60 мг/м² и винорельбина (Навельбин) в дозе 45 мг/м² каждые 2 недели совместно с филграстимом (Г-КСФ, Неупоген), который назначали в дозе 5 мкг/кг 2-14 дни, в качестве первой линии химиотерапии у 61 больного IIIB/IV стадиями НМРЛ [5]. Частота объективного эффекта составила 42%, медиана времени до прогрессирования 160 дней, медиана продолжительности жизни 14,1 месяц и 1-годичная выживаемость 57%. Фебрильная нейтропения отмечена у 5 (8%) больных. Интенсивный режим доцетаксела и винорельбина с поддержкой Г-КСФ, на фоне лечения которым получена медиана продолжительности жизни более 12 месяцев, заслуживает дальнейшего изучения у больных НМРЛ.

Больным НМРЛ с прогрессированием после ранее проведенной химиотерапии с включением цисплатина показано проведение второй линии химиотерапии. В качестве второй линии химиотерапии наиболее часто используется доцетаксел. Можно ли улучшить результаты второй линии за счет назначения комбинации доцетаксела и гемцитабина (Гемзар)? В исследование было включено 130 больных НМРЛ, ранее получивших химиотерапию с включением цисплатина, которым назначали доцетаксел 60 мг/м² каждые 3 недели или комбинацию доцетаксела в дозе 60 мг/м² 8 день и гемцитабин 800 мг/м² 1 и 8 дни каждые 3 недели [6]. Лечение проводили до появления признаков прогрессирования или токсичности. Медиана времени до прогрессирования имела тенденцию к увеличению в группе комбинированной химиотерапии (3,1 месяца и 2,1 месяцев, р.=0.04). Однако медиана продолжительности жизни (11,3 месяцев для доцетаксела и гемцитабина и 10,1 месяца для доцетаксела) и 1-годичная выживаемость (47% и 38% соответственно) были одинаковыми в обеих группах. Частота нейтропении 3-4 степени, тошноты и рвоты, анорексии , алопеции была одинаковой в обеих группах. В группе, получавшей комбинацию, чаще регистрировали одышку 3-4 степени (23% и 14%) и развитие интерстициального фиброза легких (21% и 2%). Добавление гемцитабина к доцетакселу при проведении второй линии химиотерапии больных НМРЛ не улучшает результаты лечения по сравнению с назначением только доцетаксела, но увеличивает токсичность терапии. Доцетаксел остается стандартом проведения химиотерапии второй линии НМРЛ.

Рак поджелудочной железы.

Гемцитабин является основой лекарственного лечения местнораспространенного и метастического рака поджелудочной железы. Возможно ли улучшить результаты лечения рака поджелудочной железы за счет комбинации гемцитабина с другими противоопухолевыми препаратами. В исследовании Fahlke и соавторов использовали гемцитабин в дозе 1000 мг/м² и доцетаксел 30 мг/м² 1, 8 и 15 дни с повторением курса лечения на 29 день при лечении 55 больных местнораспространенным или метастатическим раком предстательной железы [7] . Частота объективного эффекта составила 20% (1 полный и 10 частичных эффектов), еще у 28 (51%) пациентов зарегистрирована стабилизация процесса. Медиана продолжительности жизни составила 8,1 месяца, 1-годичная выживаемость 29%. Токсичность проводимой терапии была умеренной. Авторы считают, что комбинация гемцитабина и доцетаксела обладает умеренной токсичностью и высокой эффективностью и требует дальнейшего изучения у больных раком поджелудочной железы.

Не менее интересной представляется комбинация иринотекана и доцетаксела при лечении больных раком поджелудочной железы. Доцетаксел в дозе 35 мг/м² и иринотекан в дозе 50 мг/м² 1,8,15 и 21 дни с повторением курса на 35 день использовали при лечении 33 больных раком поджелудочной железы [8]. Частота объективного эффекта составила 24% (1 полный и 7 частичных эффектов), еще у 13 отмечена стабилизация процесса продолжительностью не менее 12 недель. Медиана продолжительности жизни составила 8,7 месяцев, больной достигший полной регрессии опухоли жив в течение 34 месяцев без признаков болезни (без проведения терапии в последние 12 месяцев). Четверо больных умерли на фоне проведения лечения (3 – тромбоэмболии легочной артерии, 1-нарушение мозгового кровообращения). Авторы считают разработанную комбинацию эффективной для лечения больных раком поджелудочной железы.

Рак желудка.

Доцетаксел завоевывает все большую популярность при проведении химиотерапии у больным раком желудка. Предварительные результаты исследования V 325 свидетельствуют о преимуществе комбинации DCF (доцетаксел, цисплатин, 5-ФУ) перед комбинацией PF (цисплатин, инфузии 5-ФУ ) в качестве химиотерапии первой линии у больных раком желудка [9]. Швейцарские коллеги опубликовали результаты сравнения комбинаций с включением доцетаксела с другой стандартной комбинацией при раке желудка – ECF (эпирубицин, цисплатин, инфузии 5-ФУ) [10]:

  • комбинация DC: доцетаксел 75 мг/м² и цисплатин 75 мг/м² каждые 3 недели;
  • комбинация DCF: доцетаксел 75 мг/м² 1 день, цисплатин 75 мг/м² 1 день и инфузия 5-ФУ в суточной дозе 300 мг/м² 1-14 дни каждые 3 недели;
  • комбинация ECF: эпирубицин 50 мг/м² и цисплатин 60 мг/м² каждые 3 недели, инфузия 5-ФУ в суточной дозе 200 мг/м² постоянно.

Результаты лечения и токсичность представлены в таблице 5.

Таблица 5.
Эффективность и токсичность различных комбинаций при раке желудка.

  ECF DC DCF
Число больных 45 38 41
Объективный эффект 46% 42% 56%
Время до прогрессирования 5,0 мес. 4,8 мес. 7,8 мес.
Продолжительность жизни 8,0 мес. 11 мес. 10,4 мес.
Нейтропения 3-4 ст. 58% 73% 76%

Комбинации с включением доцетаксела превосходят комбинацию ECF по показателю продолжительности жизни. Комбинация DCF выглядит более перспективной для дальнейшего изучения.

Комбинация доцетаксела в дозе 36 мг/м² 1 и 8 дни и капецитабина в дозе 1000 мг/м² 2 раза в день 1-14 дни каждые 3 недели была использована при проведении первой линии химиотерапии у 47 больных метастатическим раком желудка [11]. Частота объективного эффектов составила 40,4%, медиана времени до прогрессирования и продолжительности жизни 4,5 и 12 месяцев соответственно. Основными проявлениями токсичности 3-4 степени была нейтропения, стоматит, диарея. Авторы делают вывод, что изученная комбинация обладает умеренной токсичностью и высокой эффективностью у больных раком желудка.

Плоскоклеточный рак головы и шеи.

Ранее было показано, что добавление доцетаксела к комбинации цисплатин + 5-фторурацил приводит к повышению противоопухолевой эффективности химиотерапии первой линии у больных местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи. В рандомизированном исследовании проведено сравнение эффективности комбинации PF (цисплатин 100 мг/м² 1 день и 5-фторурацил в суточной дозе 1000 мг/м² инфузия в течение 1-5 суток каждые 3 недели 4 курса) и комбинации TPF (доцетаксел 75 мг/м² и цисплатин 100 мг/м² 1 день, 5-фторурацил в суточной дозе 1000 мг/м² инфузия в течение 1-5 суток каждые 3 недели 4 курса) при лечении 383 больных местнораспространенным (нерезектабельным) плоскоклеточным раком головы и шеи (за исключением рака носоглотки и полости носа) [12]. После окончания химиотерапии все больные получали лучевую терапию. Частота объективного эффекта была достоверно выше в группе TPF (68% и 54%, р.=0.007). При среднем сроке наблюдения 32 месяца медиана времени до прогрессирования и продолжительности жизни достоверно лучше в группе TPF. При назначении PF чаще наблюдали тошноту и рвоту, стоматит и летальные исходы, обусловленные токсичностью терапии (5,5% и 2,3%). Авторы делают вывод, что комбинация TPF достоверно улучшает результаты лечения больных местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи без увеличения токсичности и ее следует считать стандартной первой линией химиотерапии у этой группы больных.

Заключение.

За последние годы доцетаксел стал основой комбинированной химиотерапии при лечении наиболее распространенных злокачественных опухолей. На этом съезде ASCO доцетаксел расширил показания к назначению. Признанный как наиболее эффективный препарат при лечении больных раком молочной железы, яичников и НМРЛ, доцетаксел продемонстрировал преимущество перед стандартными схемами лечения у больных гормонорезистентным раком простаты, раком желудка и плоскоклеточным раком головы и шеи. Внедрение новых схем лечения на основе доцетаксела существенно улучшит результаты лечения этих заболеваний, при которых в течение длительного времени отсутствовал клинически значимый прогресс.

Литература.

1. Eisenberger M.A., de Wit R., Berry W. et al. A multicenter phase III comparison of docetaxel (D) + prednisone (P) and mitoxantrone (MTZ) + P in patients with hormone-refractory prostate cancer (HRPC). Proc. ASCO 2004, 23:2 (abstract 4).

2. Petrylak D.P., Tangen C., Hussain M. et al. SWOG 99-16: Randomized phase III trial of docetaxel (D)/estramustine (E) versus mitoxantrone(M)/prednisone(p) in men with androgen-independent prostate cancer (AIPCA). Proc. ASCO 2004, 23: 2 (abstract 3).

3. Steger G.G., Kubista E., Hausmaninger H. et al. 6 vs 3 cycles of epirubicin/docetaxel + G-CSF in operable breast cancer: results of ABCSG-14. Proc. ASCO 2004, 23:15 (abstract 553).

4. Slamon D., Yeon C.H., Pienkowski T. et al. Survival analysis from two open-label non randomized phase II trials of trastuzumab combined with docetaxel and platinums (cisplatin or carboplatin) in women with HER2+ advanced breast cancer. Proc. ASCO 2004, 23:37 (abstract 642).

5. Page R. D., Smith F. P., Geils G. F. et al. Prospective multi-center phase II trial of docetaxel and vinorelbine with filgrastim support in subjects with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc. ASCO 2004, 23:647 (abstract 7138).

6. Takeda R., Neforo S., Tamura T. et al al. Docetaxel versus docetaxel plus gemcitabine for second line treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC): results of a JCOG randomized trial. Proc. ASCO 2004, 23:621 (abstract 7034).

7. Fahlke J., Ridwelski K., Schmidt C. et al. Combination chemotherapy with docetaxel and gemcitabine in patients with metastatic or locally advanced pancreatic carcinoma: Results of a multicenter phase ll study. Proc. ASCO 2004, 23:337 (abstract 4101).

8. Burtness B., Sipples R., Mirto G. et al. Phase II trial of irinotecan/docetaxel combination for advanced pancreatic cancer. Proc. ASCO 2004, 23:341 (abstract 4116).

9. Ajani J.A., Van Cutsem E., Moiseyenko V. et al. Docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil compare to cisplatin and 5-fluorouracil for chemotherapy-naive patients with metastatic or locally recurrent, unresectable gastric carcinoma: interim results of a randomized phase III trial (V 325). Proc. ASCO 2003, 22: 272 (abstract 999).

10. Roth A. D., Maibach R., Falk S. et al. Docetaxel-cisplatin-5FU (TCF) versus docetaxel-cisplatin (TC) versus epirubicin-cisplatin-5FU (ECF) as systemic treatment for advanced gastric carcinoma (AGC): A randomized phase II trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK). Proc. ASCO 2004, 23:317 (abstract 4020)

11. Kim H. K., Chun J. H., Lee J. S. et al. A phase II study of weekly docetaxel (T) and capecitabine (X) in patients with metastatic gastric cancer (GC). Proc. ASCO 2004, 23:326 (abstract 4057).

12. Vermorken J.B., Remenar E., Van Herpen C. et al. Standard cisplatin/infusional 5-fluorouracil (PF) vs docetaxel plus PF as neoadjuvant chemotherapy for nonresectable locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a phase III trial of the EORTC Head and Neck Cancer Group (EORTC 24971). Proc. ASCO 2004, 23: abstract 5508.