Материалы конгрессов и конференций

40 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

5-8 июня 2004 года, Новый Орлеан, США

ASCO 2004: рак простаты и почки

Тюляндин С.А.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Рак предстательной железы

Традиционно химиотерапия при лечении метастатического рака предстательной железы используется у больных с прогрессированием на фоне или после назначения гормонотерапии. Гормонорезистентный рак предстательной железы малочувствителен к большинству современных противоопухолевых препаратов. Чаще всего в этих случаях назначают комбинацию митоксантрона и преднизолона или эстрацит - гормоноцитостатик. В последние годы было показано, что таксаны, в частности доцетаксел, обладают противоопухолевой активностью при лечении больных гормонорезистентным раком предстательной железы. В этом году на ASCO представлены результаты двух рандомизированных исследований по сравнению доцетаксела и стандартной химиотерапии.

В исследовании TAX 327 включено 1006 больных с морфологически подтвержденным метастатическим раком предстательной железы, уровнем тестостерона менее 50 нг/мл, признаками клинической или биохимической прогрессии опухолевого процесса, отсутствием приема антиандрогенов в течение 6 недель до начала лечения [1]. Больные получали лечение: группа А -доцетаксел 75 мг/м2 каждые 3 недели 10 курсов и преднизолон 5 мг 2 раза в день постоянно; группа В - доцетаксел 30 мг/м2 еженедельно 5 недель, повторный курс на 7 неделе 5 курсов и преднизолон 5 мг 2 раза в день постоянно; группа С – митоксантрон 12 мг/м2 каждые 3 недели 10 курсов и преднизолон 5 мг 2 раза в день постоянно. Медиана наблюдения составила 20 месяцев и результаты лечения представлены в таблице 1.

Таблица 1.
Эффективность доцетаксела и митоксантрона у больных раком предстательной железы.

Назначение доцетаксела привело к достоверному увеличению продолжительности жизни по сравнению с группой митоксантрона (18,3 мес. для групп А и В и 16,6 мес. для группы С, р.=0.04). Одновременно режимы с включением доцетаксела обладали более выраженным анальгезирующим эффектом и при их назначении чаще наблюдали снижение уровня простатического антигена (ПСА). Трехнедельный режим введения доцетаксела обладает большей эффективностью по сравнению с еженедельным введением. При 3-недельном режиме чаще наблюдали нейтропению 3-4 степени, однако частота инфекционных осложнений примерно одинаковы во всех группах.

В исследование SWOG 99-16 было включено 770 больных гормонорезистентным раком предстательной железы которые получали лечение комбинацией доцетаксел 70 мг/м2 2 день, эстрамустин 280 мг внутрь 2 раза в день 1-5 дни каждые 3 недели (группа А) или комбинацией митоксантрон 14 мг/м2 в/в каждые 3 недели и преднизолон 5 мг внутрь 2 раза в день постоянно [2]. Лечение проводили до признаков прогрессирования или токсичности. Результаты лечения представлены в таблице 2 и свидетельствуют о достоверном улучшении отдаленных результатов при назначении комбинации доцетаксела и эстрамустина. Частота осложнений 3-4 степени токсичности чаще наблюдали в группе доцетаксела (54% и 34%) в основном за счет желудочно-кишечной токсичности.

Таблица 2.
Эффективность доцетаксела и митоксантрона у больных раком предстательной железы.

Таким образом, оба исследования убедительно свидетельствуют о преимуществе доцетаксел-содержащих комбинаций в сравнении с назначением митоксантрона. Доцетаксел в сочетании с преднизолоном или эстрамустином становится стандартом при проведении химиотерапии у больных гормонорезистентным раком предстательной железы.

Рак почки.

Основой лечения метастатического рака почки является иммунотерапия интерфероном и/или интерлейкином, в то время как классические противоопухолевые препараты малоэффективны. В проведенных в последнее время исследований показано, что препараты направленные на подавление ангиогенеза или работу рецепторов эпидермального фактора роста обладают выраженным противоопухолевым эффектом при метастатическом раке почки. Обнаружено, что при светлоклеточном раке почки часто наблюдается мутация гена VHL (ген Hippel-Lindau). Продукт этого гена рVHL в норме инактивирует HIF-альфа (фактор, индуцируемый гипоксией) при отсутствии состоянии гипоксии. HIF-альфа в свою очередь для уменьшения гипоксии активирует работу таких генов как VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), PDGF (фактор роста, продуцируемый тромбоцитами), эритропоэтина. При мутации гена VHL белок VHL не способен ингибировать белок HIF-альфа и последний стимулирует продукцию ангиогенных факторов роста.

Препарат SU 011248 ингибирует фермент тирозинкиназу интрацеллюлярной части многих рецепторов, включая PDGFR, VEGFR, KIT и Flt3. SU 011248 был использован для лечения больных метастатическим раком почки с прогрессированием после 1-2 режимов иммунотерапии [3]. Больные получали препарат в дозе 50 мг ежедневно 4 недели с последующим 2-недельным перерывом. Лечение проводили до признаков прогрессирования или токсичности. Из 63 больных, включенных в исследование, у 21 (33%) отмечен объективный противоопухолевый эффект и еще у 23 (37%) стабилизация процесса более 3 месяцев. Из 21 больного с объективным эффектом у 14 он сохраняется в течение 4+ - 12+ месяцев. Медиана времени до прогрессирования составила 8,3 мес., 1-годичная выживаемость была 65%. Наиболее частым осложнением была слабость (частота 3-4 степени-8%). У 23 больных лечение было прекращено в связи со снижением фракции выброса левого желудочка на 20% и более. Не отмечено признаков кровотечения или тромбоэмболии. Авторы считают, что SU 011248 малотоксичный и эффективный препарат для лечения больных раком почки. В настоящее время проводится рандомизированное исследование, в котором больные метастатическим раком почки в качестве терапии первой линии будут получать интерферон или интерферон и SU 011248.

BAY 43-9006 (сорафениб) был создан для прицельного ингибирования Raf-киназы, которая играет активную роль в стимуляции пролиферации и активации ангиогенеза. Недавно было обнаружено, что сорафениб ингибирует тирозинкиназу рецепторов VEGF и PDGF. Известны предварительные результаты лечения 89 больных сорафенибом, которые получали препарат в рамках большого исследования препарата у больных с резистентными к лекарственной терапии опухолями [4]. После 12 недельного приема препарата у 37/89 (42%) больных метастатическим раком почки отмечено уменьшение размеров опухоли на 25% и более, у 45 (51%) отмечается стабилизация. У 88% больных отсутствуют признаки прогрессирования заболевания при сроке приема препарата 24 недели. Наиболее частыми побочными эффектами были кожная сыпь, слабость и диарея. Наиболее частым осложнением 3-4 степени (менее 10%) был foot-hand синдром. Авторы делают вывод, что сорафениб персперктивный препарат для лечения больных метастатическим раком почки и нуждается в дальнейшем изучении.

Еще одним интересным исследованием у больных метастатическим раком почки является использование комбинации бевацизумаба (моноклональные антитела к VEGF) и эрлотиниба (ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста) [5]. Интересно, что отдельно бевацизумаб и гефитиниб (другой ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста) продемонстрировали низкую эффективность при лечении больных метастатическим раком почки (частота объективного эффекта составила менее 10%) [6-8]. Бевацизумаб ввводили в дозе 10 мг/кг в/в каждые 2 недели и эрлотиниб в дозе 150 мг внутрь ежедневно. Лечение получило 62 больных с прогрессированием после проведения не более чем одного режима иммунотерапии или другого системного лечения. Оценка эффекта проведено у 58 больных, которым закончено 2 курса (8 недель) лечения. Частичный эффект зарегистрирован у 12 (21%) больных, стабилизация у 38 (66%). Без признаков прогрессирования лечатся 50% больных в течение одного года. Основными проявлениями токсичности 3-4 степени является кожная сыпь (13%), диарея (10%), тошнота и рвота (10%), повышение АД (8%) и кровотечения (5%). Авторы считают, что комбинация бевацизумаба и эрлотиниба обладает выраженной противоопухолевой активностью и нуждается в дальнейшем изучении у больных метастатическим раком почки.

Продолжается изучение и других препаратов с биологической направленнойтью при раке почки, в частности ССI-779 (темзиролимус) – ингибитор mTOR-киназы, которая также, как pVLH, регулирует активность HIF-альфа, или инфиксимаба – моноклональные антитела к ТNF-альфа (фактору некроза опухолей альфа) [9, 10]. Талидомид – препарат, обладающий ингибирующим воздействием на ангиогенез, при проведении рандомизированного исследования оказался малоэффективным по сравнению с низкими дозами интерфероном (1 млн. ед.) у больных метастатическим раком почки [11]. Современные противоопухолевые препараты обладают минимальной активностью при лечении больных метастатическим раком почки. Однако, последнее время сообщается об интересных результатах при использовании гемцитабина (Гемзар) отдельно или в комбинации с фторпиримидинами. В этом году представлены результаты исследования, в котором 60 больных получали лечение гемцитабином в дозе 1000 мг/м2 1, 8 и 15 дни и капецитабин (Кселода) в дозе 830 мг/м2 2 раза вдень 1-21 дни каждые 4 недели до признаков прогрессирования или токсичности [12]. Частота объективного эффекта составила 12%, а стабилизации -59%. Медиана продолжительности жизни составила 13,6 месяцев. Основными проявлениями токсичности были нейтропения и foot-hand синдром, следствием чего было прекращение лечения у 36% больных. Следует признать, что пока токсичность химиотерапии перевешивает эффект от ее применения у больных метастатическим раком почки.

Литература.

1. Eisenberger M.A., de Wit R., Berry W. et al. A multicenter phase III comparison of docetaxel (D) + prednisone (P) and mitoxantrone (MTZ) + P in patients with hormone-refractory prostate cancer (HRPC). Procю ASCO 2004, 23: 2 (abstract 4).

2. Petrylak D.P., Tangen C., Hussain M. et al. SWOG 99-16: Randomized phase III trial of docetaxel (D)/estramustine (E) versus mitoxantrone(M)/prednisone(p) in men with androgen-independent prostate cancer (AIPCA). Proc. ASCO 2004, 23: 2 (abstract 3).

3. Motzer R.J., Rini B.I., Michaelson M.D. et al. SU011248, a novel tyrosine kinase inhibitor, shows antitumor activity in second-line therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma: Results of a phase 2 trial. Proc. ASCO 2004, 23: 381 (abstract 4500).

4. Ratain M.J., Flaherty K.T., Stadler W.M. et al. Preliminary antitumor activity of BAY 43-9006 in metastatic renal cell carcinoma and other advanced refractory solid tumors in a phase II randomized discontinuation trial (RDT). Proc. ASCO 2004, 23: 381 (abstract 4501).

5. Hainsworth J.D., Sosman J.A., Spigel D.R. et al. Phase II trial of bevacizumab and erlotinib in patients with metastatic renal cell carcinoma (RCC). Proc. ASCO 2004, 23: 381 (abstract 4502).

6. Drucker B., Bacik J., Ginsberg M. et al. Phase II trial of ZD1839 (IRESSA) in patients with advanced renal cell carcinoma. Invest New Drugs. 2003;21:341-345. Abstract

7. Dawson N., Guo C., Zak R. et al. A phase II trial of ZD1839 in stage IV and recurrent renal cell carcinoma. Proc. ASCO 2003, 22: 404 (abstract 1623).

8. Yang J.C., Haworth L., Sherry R.M. et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N. Engl. J. Med. 2003, 349: 427-434. Abstract

9. Smith J.W., Yo K.-J., Dutcher J. et al. Update of a phase I study of intravenous CCI-779 given in combination with interferon-a to patients with advanced renal cell carcinoma. Proc. ASCO 2004, 23: 384 (abstract 4513).

10. Maisey N.R., Hall K., Lee C. et al. Infliximab: A phase II trial of the tumour necrosis factor (TNFa) monoclonal antibody in patients with advanced renal cell cancer (RCC). Proc. ASCO 2004, 23: 384 (abstract 4514).

11. Gordon M.S., Manola J., Fairclough D. et al. Low dose interferon-alpha2b (IFN) + thalidomide (T) in patients (pts) with previously untreated renal cell cancer (RCC). Improvement in progression-free survival (PFS) but not quality of life (QOL) or overall survival (OS). A phase III study of the Eastern Cooperative Oncology Group (E2898). Proc. ASCO 2004, 23: 384 (abstract 4516).

12. Stadler W., Halabi S., Ernstoff M. et al. A phase II trial of gemcitabine (G) and capecitabine (C) in patients with metastatic renal cell cancer (mRCC): a report of Cancer and Leukemia Group B #90008. Proc. ASCO 2004, 23: 384 (abstract 4515).